Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
C10BA13 Питавастатин и эзетимиб.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Pitavastatin.
Повышенная чувствительность к питавастатину и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам). Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью. Заболевания печени в активной фазе. Включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). Миопатия. Одновременный прием циклоспорина. Беременность. Период грудного вскармливания. Отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).RxList.com (обновление 2021 г.
Известная гиперчувствительность к питавастатину. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, сыпь, зуд и крапивницу при приеме питавастатина ( см «Побочные действия»).
Одновременное применение циклоспорина ( см «Взаимодействие»).
Активное заболевание печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз ( см «Меры предосторожности»).
Беременность и кормление грудью. Неизвестно, присутствует ли питавастатин в материнском молоке; однако другое ЛС этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы потенциально могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев. Находящихся на грудном вскармливании. Женщины. Которым требуется лечение питавастатином. Должны отказаться от грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Противопоказания Ezetimibe.
Эзетимиб противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эзетимибу. Сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу ( см «Побочные действия»).Применение эзетимиба в составе комбинированной терапии со статинами. Фенофибратом или другими видами терапии. Направленными на снижение уровня Хс ЛПНП. Противопоказано у пациентов. Имеющих противопоказания к применению статинов. Фенофибрата или других видов терапии. Направленных на снижение уровня Хс ЛПНП. Следует ознакомиться с информацией о назначении этих ЛС для получения списка их противопоказаний ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Pitavastatin при кормлении грудью.
Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении питавастатином следует использовать надежные методы контрацепции. Так как Хс и другие продукты биосинтеза Хс необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения питавастатином во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за 1 мес до зачатия. При наступлении беременности во время применения питавастатина лечение следует немедленно прекратить.Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком лактирующих женщин отсутствуют. При необходимости применения питавастатина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
RxList.com (2015 г.
Категория действия на плод по FDA - X.
Адекватных и строго контролируемых исследований применения питавастатина у беременных женщин не проведено, хотя имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . При проспективном наблюдении около 100 случаев беременности у женщин, лечившихся другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , случаи врожденных аномалий, спонтанных выкидышей и смерти плода/мертворождений не превышали частоту, ожидаемую в общей популяции. Однако это исследование могло исключить только в 3-4 раза повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев медикаментозное лечение было начато до беременности и прекращено во время I триместра, когда была установлена беременность.
Исследования репродуктивной токсичности у крыс показали, что питавастатин проникает через плаценту и находится в фетальных тканях в концентрации ≤36% от концентрации в плазме матери после однократной дозы 1 мг/кг/сут во время беременности.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Питавастатин противопоказан для применения у беременных женщин, поскольку безопасность для беременных не установлена, и нет очевидной пользы от терапии питавастатином во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КoA редуктазы снижают синтез Хс и, возможно, синтез других биологически активных субстанций, производных Хс, питавастатин может нанести вред плоду при применении беременными женщинами. Следует прекратить прием питавастатина, как только будет установлена беременность ( см «Противопоказания»). Ограниченных опубликованных данных об использовании питавастатина недостаточно, чтобы определить ассоциированный с ним риск серьезных врожденных пороков развития или выкидыша. В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось токсичности для эмбриона и плода или врожденных пороков развития, когда беременным крысам и кроликам перорально вводили питавастатин во время органогенеза при экспозициях, соответствующих 22 и 4 МРДЧ соответственно ( см Данные у животных).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для беременных женщин неизвестен. Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери и приема лекарств. В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные y животных.
Исследования развития эмбриона и плода проводились на беременных крысах, получавших питавастатин в дозах 3, 10, 30 мг/кг/сут через желудочный зонд в период органогенеза. Никаких побочных эффектов не наблюдалось при дозе 3 мг/кг/сут, системная экпозиция в 22 раза выше системной экпозиции у человека при дозе 4 мг/сут на основе AUC.
Исследования развития эмбриона и плода проводились на беременных кроликах, получавших питавастатин в дозах 0,1; 0,3; 1 мг/кг/сут через желудочный зонд в период органогенеза плода. Токсичность для матери, состоящая в снижении массы тела и выкидыше, наблюдалась при всех тестируемых дозах (4-кратная системная экспозиция у человека при дозе 4 мг/сут на основе AUC).
В перинатальных/постнатальных исследованиях на беременных крысах, получавших перорально через желудочный зонд питавастатин в дозах 0,1; 0,3; 1, 3, 10, 30 мг/кг/сут от начала органогенеза до отлучения от груди, материнская токсичность включала смертность при дозах ≥0,3 мг/кг/сут и нарушение лактации при всех дозах, что вызывало снижение выживаемости новорожденных во всех группах доз (0,1 мг/кг/сут представляет собой примерно однократное системное воздействие у человека при дозе 4 мг/сут на основе AUC).
Кормление грудью.
Резюме рисков. Питавастатин противопоказан во время кормления грудью ( см «Противопоказания»). Нет доступной информации о влиянии препарата на грудного ребенка или на выработку молока. Однако было показано, что другой препарат этого класса проникает в грудное молоко женщин. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенца, находящегося на грудном вскармливании, необходимо сообщить пациенткам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения питавастатином.
Контрацепция.
Женщины. Питавастатин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Необходимо посоветовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения питавастатином.
Использование препарата Ezetimibe при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. Имеющихся данных по применению эзетимиба у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс и кроликов, которым эзетимиб вводили перорально в период органогенеза в дозах, в 10 и 150 раз соответственно превышавших экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC ( см Данные, полученные на животных), не наблюдалось какого-либо негативного влияния на развитие эмбриона и плода.
Эзетимиб следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Если эзетимиб назначается в комбинации со статинами, следует ознакомиться с информацией о назначении статинов.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода при пероральном введении (через зонд) эзетимиба крысам (с 6-го по 15-й дни беременности) и кроликам (с 7-го по 19-й дни беременности), не было выявлено каких-либо признаков наличия токсичности для самок или эмбриолетальных эффектов при испытанных дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). У крыс при дозе 1000 мг/кг/сут (в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0-24 для общего эзетимиба) наблюдалось увеличение частоты возникновения общих нарушений развития скелета плода (дополнительная пара грудных ребер, отсутствие окостенения тел позвонков шейного отдела позвоночника, укороченные ребра). У кроликов, получавших эзетимиб, при дозе 1000 мг/кг/сут (в 150 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0-24 для общего эзетимиба) наблюдалось увеличение частоты развития дополнительных грудных ребер. Кратность экспозиции для общего эзетимиба у животных по сравнению с человеком при отсутствии наблюдаемого эффекта составляла 6 раз для крыс и 134 раза для кроликов. Воздействие эзетимиба (конъюгированного и неконъюгированного) на плод было подтверждено в последующих исследованиях плацентарного переноса, проведенных с использованием дозы для самок 1000 мг/кг/сут. Соотношение экспозиции эзетимиба в плазме крови плода и самки (для общего эзетимиба) составляло 1,5 для крыс на 20-й день беременности и 0,03 для кроликов на 22-й день беременности.
Влияние эзетимиба на пренатальное и постнатальное развитие плода и проявления материнского инстинкта (заботы со стороны самок) оценивали у беременных крыс при дозах 100, 300 или 1000 мг/кг/сут, вводимого с 6-го дня беременности по 21-й день лактации. Каких-либо признаков наличия токсичности для самок и неблагоприятных исходов развития не наблюдалось вплоть до самой высокой испытанной дозы (в 17 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0-24 для общего эзетимиба).
В ходе исследования введения многократных доз эзетимиба в комбинации со статинами у крыс и кроликов в период органогенеза наблюдались более высокие показатели экспозиции эзетимиба и статинов. Эффекты влияния на репродуктивную функцию проявлялись при более низких дозах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии эзетимиба в грудном молоке у человека отсутствует. Эзетимиб обнаруживается в молоке лактирующих крыс ( см Данные, полученные на животных). Если ДВ присутствует в молоке лактирующих животных, вероятнее всего, что оно будет присутствовать и в грудном молоке у женщин. Информация о влиянии эзетимиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует.
Не следует применять эзетимиб у женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Данные, полученные на животных. Эзетимиб присутствовал в молоке лактирующих крыс. На 12-й день лактации соотношение содержания общего эзетимиба в плазме крови детеныша и самки составляло 0,5.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Pitavastatin.
В контролируемых клинических исследованиях при приеме рекомендованных доз менее 4% пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Наиболее распространенной была миалгия.В зависимости от частоты возникновения. Выделяют следующие нежелательные реакции в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто - ≥10. Часто - от ≥1/100 до <1/10. Нечасто - от ≥1/1000 до <1/100. Редко - от ≥1/10000 до <1/1000. Очень редко - <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).
Со стороны органов кроветворения. Нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - анорексия.
Нарушение психики. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.
Со стороны органов чувств. Нечасто - звон в ушах; редко - снижение остроты зрения.
Со стороны кожных покровов. Нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто - поллакиурия.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - запор. Диарея. Диспепсия. Тошнота. Нечасто - боли в животе. Сухость слизистой оболочки полости рта. Рвота. Редко - глоссодиния. Острый панкреатит. Холестатическая желтуха.
Лабораторные показатели. Нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз - ACT, АЛТ, повышение активности КФК.
В клинических исследованиях после приема питавастатина наблюдалось повышение активности КФК в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у 1 пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0,04%) в программе клинических исследований.
Прочие. Нечасто - астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отеки.
Опыт постмаркетингового применения.
Двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения было проведено приблизительно у 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, а не 4 мг. У 10,4% пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных реакций были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных реакций была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).
Нежелательные реакции и частота их возникновения. Наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрациониого наблюдения. Но не в международных контролируемых клинических исследованиях при применении питавастатина в рекомендуемых дозах. Приведены ниже.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - нарушение функции печени, заболевание печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.
В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись 2 сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).
Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию, у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в тч рабдомиолизе с летальным исходом.
Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных реакциях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).
Со стороны нервной системы. Нечасто - гипестезия.
Со стороны пищеварительной системы. Редко - абдоминальный дискомфорт.
Нежелательные явления при применении других статинов:
- нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
- амнезия;
- сексуальная дисфункция;
- депрессия;
- интерстициальное заболевание легких;
- сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л. ИМТ ≥30 кг/м2. Повышенная концентрация ТГ. Артериальная гипертензия в анамнезе);
- повышение HbA1c.
RxList.com (2015 г.
Из 4798 пациентов, включенных в 10 контролируемых клинических исследований и 4 последующих открытых расширенных исследования, 3291 пациент ежедневно получал питавастатин от 1 до 4 мг. Средняя непрерывная экспозиция питавастатина (от 1 до 4 мг) составила 36,7 нед (медиана 51,1 нед). Средний возраст пациентов был 60,9 года (диапазон: 18-89 лет) и распределение по полу было следующим: 48% мужчин и 52% женщин. Примерно 93% пациентов были европеоидами, 7% были из Азии, в тч Индии, 0,2% - афроамериканцы и 0,3% - латиноамериканцы.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования питавастатина проводились в различных популяциях и при разном дизайне исследований. Частота побочных реакций. Наблюдаемых в клинических исследованиях питавастатина. Не может непосредственно сравниваться с таковой в клинических исследованиях других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и может не отражать частоту побочных реакций. Наблюдаемых в клинической практике.
Побочные реакции1, отмеченные в контролируемых клинических краткосрочных (до 12 нед) исследованиях у ≥2% пациентов, принимавших питавастатин с частотой, превышающей плацебо.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта в группе плацебо (n=208); при дозе питавастатина 1 мг (n=309); 2 мг (n=951); 4 мг (n=1540).
Боль в спине - 2,9%; 3,9%; 1,8%; 1,4%.
Запор - 1,9%; 3,6%; 1,5%; 2,2%.
Диарея - 1,9%; 2,6%; 1,5%; 1,9%.
Миалгия - 1,4%; 1,9%; 2,8%; 3,1%.
Боль в конечности - 1,9%; 2,3%; 0,6%; 0,9%.
1 Предпочтительные термины побочных реакций в соответствии с MedDRA.
Другими побочными реакциями. Отмеченными в клинических исследованиях. Были артралгия. Головная боль. Грипп. Назофарингит.
Сообщалось также о следующих нарушениях лабораторных показателей: повышение КФК, трансаминаз, ЩФ, билирубина и глюкозы.
В контролируемых клинических исследованиях и открытых расширенных исследованиях 3,9% (1 мг), 3,3% (2 мг) и 3,7% (4 мг) питавастатинлеченых больных прекратили прием ЛС из-за неблагоприятных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые вели к прекращению лечения, были повышение КФК (0,6% при 4 мг) и миалгия (0,5% при 4 мг).
При применении питавастатина сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, зуд и крапивницу.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного использования питавастатина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Побочные реакции. Связанные с терапией питавастатином. О которых сообщалось с момента начала применения питавастатина. Независимо от оценки причинно-следственных связей. Включают в себя следующие: дискомфорт в животе. Боль в животе. Диспепсия. Тошнота. Астения. Повышенная утомляемость. Недомогание. Гепатит. Желтуха. Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность. Головокружение. Гипестезия. Инсомния. Депрессия. Интерстициальное заболевание легких. Эректильная дисфункция и мышечные спазмы.
Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например потеря памяти. Забывчивость. Амнезия. Нарушение памяти. Спутанность сознания). Связанных с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Сообщения об отказе лечения статинами. Как правило. Не носили существенный характер. Симптомы были обратимы после прекращения приема статинов. С вариабельным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (медиана 3 нед).
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности».
Миопатия и рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»);
- иммуноопосредованная некротическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная дисфункция ( см «Меры предосторожности»);
- повышение уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке натощак ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции у взрослых с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией ( см выше - Опыт клинических исследований).
Побочные реакции у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом 52-недельном исследовании 252 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией получали либо питавастатин в дозе 4 мг 1 раз в день (n=126), либо другой статин (n=126). Все пациенты получали антиретровирусную терапию (за исключением дарунавира) и имели РНК ВИЧ-1 менее 200 копий/мл и количество сD4 более 200 клеток/мкл в течение как минимум 3 мес до рандомизации. Профиль безопасности питавастатина в целом соответствовал профилю, наблюдавшемуся в клинических испытаниях, описанных выше. У одного пациента (0,8%), получавшего питавастатин, пиковое значение КФК в 10 раз превышало ВГН, что разрешилось спонтанно. У четырех пациентов (3%), получавших питавастатин, по крайней мере одно значение АЛТ превышало в 3 раза, но менее чем в 5 раз ВГН, ни в одном случае это не привело к отмене ЛС. Сообщалось о вирусологической неудаче у четырех пациентов (3%). Получавших питавастатин. Что определялось как подтвержденное измерение РНК ВИЧ-1. Превышающее 200 копий/мл. Что также было более чем в 2 раза выше исходного уровня.
Побочные реакции у педиатрических пациентов в возрасте 8 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании питавастатина в дозах 1, 2 и 4 мг 1 раз в сутки у 82 педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и 52-недельном открытом исследовании у 85 педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности был аналогичен таковому у взрослой популяции.
Постмаркетинговый опыт.
Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, боль в животе, диспепсия, тошнота.
Общие расстройства: астения, повышенная утомляемость, недомогание, головокружение.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность с фатальным и нефатальным исходом.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, иммуноопосредованная некротическая миопатия, связанная с применением статинов.
Со стороны обмена веществ и питания: повышение HbA1c, уровня глюкозы в сыворотке крови натощак.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, миопатия, рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы: гипестезия, периферическая нейропатия.
Психиатрические расстройства: инсомния, депрессия. Редкие сообщения о когнитивных нарушениях (например. Потеря памяти. Забывчивость. Амнезия. Ухудшение памяти. Спутанность сознания). Связанных с применением статинов. Когнитивные нарушения, как правило, были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статинов с разным временем до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и разрешением симптомов (в среднем 3 нед).
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: эректильная дисфункция.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.
Побочные эффекты Ezetimibe.
Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- отклонение от нормы уровня печеночных ферментов;
- рабдомиолиз и миопатия.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Монотерапия. В ходе 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 9 до 86 лет; 50% пациентов женского пола; 90% - европеоидов, 5% - негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 2% - монголоидов, 3% - представителей других этнических групп, 3% - пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнем Хс-ЛПНП получали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут с медианой продолжительности лечения 12 нед (диапазон: от 0 до 39 нед).
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб, и частота которых превышала таковую при приеме плацебо в ходе плацебо-контролируемых исследований эзетимиба, перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо, у пациентов, получавших терапию эзетимибом.
| Побочный эффект | Плацебо, %, n=1159 | Эзетимиб, 10 мг, %, n=2396 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 2,5 | 4,3 |
| Диарея | 3,7 | 4,1 |
| Артралгия | 2,2 | 3,0 |
| Синусит | 2,2 | 2,8 |
| Боль в конечностях | 2,5 | 2,7 |
| Повышенная утомляемость | 1,5 | 2,4 |
| Грипп | 1,5 | 2,0 |
Комбинированная терапия со статинами. В ходе 28 двойных слепых контролируемых (плацебо или по препарату с действующим веществом сравнения) клинических исследованиях 11308 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 10 до 93 лет, 48% пациентов женского пола; 85% - европеоидов, 7% - негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 3% - монголоидов, 5% - представителей других этнических групп, 4% - пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнем Хс-ЛПНП получали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут одновременно со статинами или в дополнение к продолжающейся терапии статинами с медианой продолжительности лечения 8 нед (диапазон: от 0 до 112 нед).
Показатель частоты последующего повышения уровня трансаминаз (≥3×ВГН) был выше у пациентов. Получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами (1,3%). По сравнению с таковым у пациентов. Получавших монотерапию статинами (0,4%).
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб + статины, и частота которых превышала таковую при монотерапии статинами, перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥2% пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами, и с частотой, превышающей таковую при монотерапии статинами.
| Побочный эффект | Все статины*, %, n=9361 | Эзетимиб + все статины*, %, n=11308 |
| Назофарингит | 3,3 | 3,7 |
| Миалгия | 2,7 | 3,2 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 2,8 | 2,9 |
| Артралгия | 2,4 | 2,6 |
| Диарея | 2,2 | 2,5 |
| Боль в спине | 2,3 | 2,4 |
| Грипп | 2,1 | 2,2 |
| Боль в конечностях | 1,9 | 2,1 |
| Повышенная утомляемость | 1,6 | 2,0 |
* Все статины = все дозы всех статинов.
Комбинированная терапия с фенофибратом. В ходе клинического исследования с участием 625 пациентов со смешанной дислипидемией (возрастной диапазон: от 20 до 76 лет; 44% пациентов женского пола; 79% - европеоидов, 1% - негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 20% - представителей других рас, 11% - пациентов испанского и латиноамериканского происхождения). Получавших лечение в течение 12 нед. И 576 пациентов. Получавших лечение в течение дополнительных еще 48 нед. Оценивали эффективность одновременного применения эзетимиба и фенофибрата. Показатель частоты клинически значимого последующего повышения (≥3×ВГН) уровня печеночных трансаминаз составлял соответственно 4,5% и 2,7% для монотерапии фенофибратом (n=188) и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом (n=183). С поправкой на экспозицию лечения. Соответствующие показатели частоты случаев холецистэктомии составляли соответственно 0,6% и 1,7% для монотерапии фенофибратом и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом ( см «Взаимодействие»).
Данные пострегистрационного периода.
Поскольку данные о перечисленных ниже побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эзетимиба.
Следующие дополнительные побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эзетимиба.
Со стороны системы кроветворения. Тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Абдоминальная боль, панкреатит, тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных трансаминаз, включая повышение более 5×ВГН, гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Повышение уровня КФК, миопатия/рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Головокружение, парестезия, депрессия, головная боль.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Многоформная эритема.