Другие названия и синонимы
Genfatinib.Действующие вещества
- Иматиниб (119.5 мг:100 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 4233-6100₽ ≈100% Филахромин ФС
- 4870₽ ≈100% Филахромин
- 11440-12765₽ ≈100% Гливек
- 27100₽ ≈100% Неопакс
- 32449₽ ≈100% Иглиб
ATX код
L01EA01 Иматиниб.
Используется в лечении
- D72.1 Эозинофилия
- D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь
- D46 Миелодиспластические синдромы
- C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль
- C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
- C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
- C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]
- C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи
- C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
- C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненной области
- C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки 100 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки 400 мг. Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 100 мг:
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Ал.
По 3, 6, 12 или 18 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 400 мг:
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки 100 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки 400 мг. Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 100 мг:
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Ал.
По 3, 6, 12 или 18 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 400 мг:
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Состав
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
Действующее вещество:
Иматиниба мезилат 119,5 мг или 478,0 мг, в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг соответственно.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II белый (гипролоза, лактозы моногидрат, макрогол-4000, титана диоксид (Е171)), краситель красный очаровательный.
Действующее вещество:
Иматиниба мезилат 119,5 мг или 478,0 мг, в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг соответственно.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II белый (гипролоза, лактозы моногидрат, макрогол-4000, титана диоксид (Е171)), краситель красный очаровательный.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.
Абсорбция.
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%.
В диапазоне доз от 25 до 964,7 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmax на 11%, AUC -.
На 7,4%) и замедление скорости всасывания по сравнению с приемом натощак.
Распределение.
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После перорального приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения составляет около 18 При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения иматиниба на 12%.
У пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно.
При сравнении значений AUC0-24 на первый и восьмой дни после повторного приема препарата 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.
(клиренс креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом).
Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.
Абсорбция.
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%.
В диапазоне доз от 25 до 964,7 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmax на 11%, AUC -.
На 7,4%) и замедление скорости всасывания по сравнению с приемом натощак.
Распределение.
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После перорального приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения составляет около 18 При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения иматиниба на 12%.
У пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно.
При сравнении значений AUC0-24 на первый и восьмой дни после повторного приема препарата 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.
(клиренс креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом).
Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Фармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент вcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих вcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует вcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl‑фрагмента тирозинкиназы.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl‑фрагмента тирозинкиназы.
Показания к применению
·.
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;
·.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
·.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
·.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
·.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
·.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
·.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
·.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;
·.
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
·.
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
·.
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
·.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
·.
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
·.
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
·.
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, период кормления грудью, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять Генфатиниб пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. Тяжелыми нарушениями функции почек. Сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. А также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами. Ингибирующими изофермент сYP3A4. Сильными индукторами изофермента сYP3A4. С препаратами. Являющимися субстратами изофермента сYP3A4. Парацетамолом. Варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять Генфатиниб пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. Тяжелыми нарушениями функции почек. Сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. А также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами. Ингибирующими изофермент сYP3A4. Сильными индукторами изофермента сYP3A4. С препаратами. Являющимися субстратами изофермента сYP3A4. Парацетамолом. Варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
При беременности и кормлении грудью
Иматиниб противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.
Способ применения и дозы
Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком.
Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ).
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме.
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 800 мг в сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленным аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки.
Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата.
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой (начальная доза препарата Генфатиниб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1х109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л;
2. Возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых -.
400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1х109/л и/или числа тромбоцитов <50х109/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1х109/л и/или числа тромбоцитов <50х109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
У взрослых пациентов, (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <0,5x109/л и/или числа тромбоцитов <10х109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Генфатиниб до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1x109/л и тромбоцитов >20x109/л;
Затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме.
(начальная доза препарата Генфатиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1x109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥ 75x109/л;
2. Возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1x109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 400 мг.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком.
Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ).
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме.
Рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 800 мг в сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленным аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки.
Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата.
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой (начальная доза препарата Генфатиниб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1х109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л;
2. Возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых -.
400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1х109/л и/или числа тромбоцитов <50х109/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1х109/л и/или числа тромбоцитов <50х109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
У взрослых пациентов, (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <0,5x109/л и/или числа тромбоцитов <10х109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Генфатиниб до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1x109/л и тромбоцитов >20x109/л;
Затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме.
(начальная доза препарата Генфатиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1x109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л рекомендуется:
1. Отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥ 75x109/л;
2. Возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1x109/л и/или числа тромбоцитов <50x109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 400 мг.
Побочные эффекты
На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь иматиниб в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени.
Побочные эффекты сходны почти у всех больных, получавших иматиниб по различным показаниям.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являются преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купируются.
Общая частота нежелательных явлений различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных нежелательных явлений сходны у пациентов, получающих терапию препаратом в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут.
Отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, утомляемость; часто -.
Бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто -.
Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, депрессия, тревога, снижение либидо, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, спутанность сознания, субдуральные гематомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, отрыжка, эзофагит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, илеус, воспаление кишечника.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия; нечасто -.
Гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия;
Гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность1, некроз печени1.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто - отек век, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, синдром «сухого» глаза, «затуманивание» зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - сердцебиение, застойная2.
Сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, «приливы», кровоизлияния3;
Редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот4, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто -.
Пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, везикулярная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто -.
Мышечные спазмы и судороги, миалгия, мышечно-скелетные боли, артралгии, боль в костях5; часто - отечность суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - сепсис, пневмония6, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - микозы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
Нечасто - боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови;
Редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
2 Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
3 Кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.
4 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
5 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях часто отмечались у пациентов с ХМЛ.
6 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.
При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 -.
<1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. Взаимосвязь между применением иматиниба и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
Нарушения со стороны нервной системы. Нечасто - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения. Редко - кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца и сосудов. Нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит;
Тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто -.
Острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация2;
Редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна -.
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко -.
Аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
2 Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
Угнетение кроветворения.
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев.
Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение костномозгового кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ, чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ. У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.
Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Отеки и задержка жидкости.
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции.
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.
Гепатотоксичность.
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялась и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.
У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.
Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы.
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметши любые другие побочные эффекты, не описанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь иматиниб в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени.
Побочные эффекты сходны почти у всех больных, получавших иматиниб по различным показаниям.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являются преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купируются.
Общая частота нежелательных явлений различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных нежелательных явлений сходны у пациентов, получающих терапию препаратом в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут.
Отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, утомляемость; часто -.
Бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто -.
Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, депрессия, тревога, снижение либидо, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, спутанность сознания, субдуральные гематомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, отрыжка, эзофагит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, илеус, воспаление кишечника.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия; нечасто -.
Гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия;
Гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность1, некроз печени1.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто - отек век, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, синдром «сухого» глаза, «затуманивание» зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - сердцебиение, застойная2.
Сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, «приливы», кровоизлияния3;
Редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот4, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто -.
Пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, везикулярная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто -.
Мышечные спазмы и судороги, миалгия, мышечно-скелетные боли, артралгии, боль в костях5; часто - отечность суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - сепсис, пневмония6, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - микозы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
Нечасто - боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови;
Редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
2 Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
3 Кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.
4 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
5 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях часто отмечались у пациентов с ХМЛ.
6 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.
При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 -.
<1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. Взаимосвязь между применением иматиниба и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
Нарушения со стороны нервной системы. Нечасто - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения. Редко - кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца и сосудов. Нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит;
Тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто -.
Острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация2;
Редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна -.
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко -.
Аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
2 Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
Угнетение кроветворения.
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев.
Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение костномозгового кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ, чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ. У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.
Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Отеки и задержка жидкости.
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции.
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.
Гепатотоксичность.
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялась и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника.
У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.
Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы.
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметши любые другие побочные эффекты, не описанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Взаимодействие
Увеличение концентрации иматиниба н плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент сYP3A4 цитохрома Р450 - ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин вследствие замедления метаболизма иматиниба.
Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами -.
Ингибиторами изоферментов сYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами сYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, примидона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmax и AUC.
Симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования сYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами сYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом сYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе статины).
Иматиниб также ингибирует сYP2C9 и сYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования препарата. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации препарата Генфатиниб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах, возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения концентрации печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации препарата и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент сYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует сYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента сYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола). Описан случай легального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола. У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия.
Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.
Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами -.
Ингибиторами изоферментов сYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами сYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, примидона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmax и AUC.
Симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования сYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами сYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом сYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе статины).
Иматиниб также ингибирует сYP2C9 и сYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования препарата. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации препарата Генфатиниб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах, возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения концентрации печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации препарата и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент сYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует сYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента сYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола). Описан случай легального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола. У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия.
Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.
Передозировка
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата. В случае передозировки рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Имеется сообщение о повышении концентрации креатинина в сыворотке. Асците. Повышении печеночных трансаминаз. Увеличении показателя билирубина у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза. Принимавшего препарат в дозе 1200 мг в течение 6 дней.
Терапия иматинибом была временно приостановлена; в течение 1 недели показатели нормализовались.
Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг в сутки в течение 6 дней. Антидот к иматинибу не известен.
Терапия иматинибом была временно приостановлена; в течение 1 недели показатели нормализовались.
Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг в сутки в течение 6 дней. Антидот к иматинибу не известен.
Особые указания
Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.
При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярно клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать вес пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию и/или применять диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.
При применении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов).
Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ - исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
Выраженное повышение концентрации трансаминаз или билирубина отмечалось у менее, чем 3%.
Пациентов с ХМЛ и обычно корректировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).
В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.
Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор ) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом. Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба, следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.
При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярно клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать вес пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию и/или применять диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.
При применении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов).
Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ - исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
Выраженное повышение концентрации трансаминаз или билирубина отмечалось у менее, чем 3%.
Пациентов с ХМЛ и обычно корректировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).
В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.
Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор ) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом. Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба, следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Imatinib.
Гиперчувствительность.Противопоказания Glycyrrhizae radix.
Гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, лактация, детcкий и подростковый возраст (до 18 лет).Противопоказания Levomenthol.
Повышенная чувствительность к диклофенаку. метилсалицилату или другим компонентам. входящим в состав препарата; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы. рецидивирующего полипоза слизистой оболочки носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в тч в анамнезе); беременность (III триместр); период лактации (грудное вскармливание); детский возраст (до 6 лет); нарушение целостности кожных покровов.С осторожностью. Следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функции печени и почек, бронхиальной астме, в I и II триместрах беременности, пациентам пожилого возраста.Противопоказания Racementhol.
Гиперчувствительность. нарушение целостности кожных покровов. воспалительные заболевания кожи в месте предполагаемого нанесения. ранний детский возраст (для смазывания носоглотки) - возможно рефлекторное угнетение дыхания. вплоть до остановки. и коллапс.
Противопоказания Imechin.
Гиперчувствительность. артериальная гипотензия. шок. инфаркт миокарда (острая стадия). тромбоз. печеночная и/или почечная недостаточность. дегенеративные изменения ЦНС. закрытоугольная глаукома.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Imatinib.
У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов. связанных с приемом ЛС. была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания. у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.Наиболее частыми побочными эффектами. связанными с терапией иматинибом. были отеки. тошнота и рвота. миалгия и мышечный спазм. диарея. сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9-6%. Побочные эффекты. связанные с задержкой жидкости. включая плевральный выпот. асцит. отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них. были дозозависимыми. более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут). и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ?10% пациентов.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом.
| Побочные эффекты | Миелоидный бластный криз (n=260) | Фаза обострения (n=235) | Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532) | |||
| Любая степень тяжести (%) | 3/4 степень тяжести (%) | Любая степень тяжести (%) | 3/4 степень тяжести (%) | Любая степень тяжести (%) | 3/4 степень тяжести (%) | |
| Задержка жидкости | 72 | 11 | 76 | 6 | 69 | 4 |
| - периферические отеки | 66 | 6 | 74 | 3 | 67 | 2 |
| - другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* | 22 | 6 | 15 | 4 | 7 | 2 |
| Тошнота | 71 | 5 | 73 | 5 | 63 | 3 |
| Мышечный спазм | 28 | 1 | 47 | 0,4 | 62 | 2 |
| Рвота | 54 | 4 | 58 | 3 | 36 | 2 |
| Диарея | 43 | 4 | 57 | 5 | 48 | 3 |
| Геморрагия | 53 | 19 | 49 | 11 | 30 | 2 |
| - ЦНС геморрагия | 9 | 7 | 3 | 3 | 2 | 1 |
| - ЖКТ геморрагия | 8 | 4 | 6 | 5 | 2 | 0,4 |
| Костно-мышечная боль | 42 | 9 | 49 | 9 | 38 | 2 |
| Усталость | 30 | 4 | 46 | 4 | 48 | 1 |
| Кожная сыпь | 36 | 5 | 47 | 5 | 47 | 3 |
| Повышенная температура тела | 41 | 7 | 41 | 8 | 21 | 2 |
| Артралгия | 25 | 5 | 34 | 6 | 40 | 1 |
| Головная боль | 27 | 5 | 32 | 2 | 36 | 0,6 |
| Абдоминальная боль | 30 | 6 | 33 | 4 | 32 | 1 |
| Повышение массы тела | 5 | 1 | 17 | 5 | 32 | 7 |
| Кашель | 14 | 0,8 | 27 | 0,9 | 20 | 0 |
| Диспепсия | 12 | 0 | 22 | 0 | 27 | 0 |
| Миалгия | 9 | 0 | 24 | 2 | 27 | 0,2 |
| Назофарингит | 10 | 0 | 17 | 0 | 22 | 0,2 |
| Астения | 18 | 5 | 21 | 5 | 15 | 0,2 |
| Диспноэ | 15 | 4 | 21 | 7 | 12 | 0,9 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 3 | 0 | 12 | 0,4 | 19 | 0 |
| Анорексия | 14 | 2 | 17 | 2 | 7 | 0 |
| Ночные поты | 13 | 0,8 | 17 | 1 | 14 | 0,2 |
| Запор | 16 | 2 | 16 | 0,9 | 9 | 0,4 |
| Головокружение | 12 | 0,4 | 13 | 0 | 16 | 0,2 |
| Фарингит | 10 | 0 | 12 | 0 | 15 | 0 |
| Инсомния | 10 | 0 | 14 | 0 | 14 | 0,2 |
| Зуд | 8 | 1 | 14 | 0,9 | 14 | 0,8 |
| Гипокалиемия | 13 | 4 | 9 | 2 | 6 | 0,8 |
| Пневмония | 13 | 7 | 10 | 7 | 4 | 1 |
| Тревога | 8 | 0,8 | 12 | 0 | 8 | 0,4 |
| Гепатотоксичность | 10 | 5 | 12 | 6 | 6 | 3 |
| Озноб | 10 | 0 | 12 | 0,4 | 10 | 0 |
| Боль в груди | 7 | 2 | 10 | 0,4 | 11 | 0,8 |
| Грипп | 0,8 | 0,4 | 6 | 0 | 11 | 0,2 |
| Синусит | 4 | 0,4 | 11 | 0,4 | 9 | 0,4 |
* Другие эффекты. связанные с задержкой жидкости. включают плевральный выпот. асцит. отек легких. перикардиальный выпот. распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка). отягощенные отеки. неспецифическую задержку жидкости.
Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой - при назначении в высоких (?750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3-4 степени (3 степень: число нейтрофилов ?0,5-1,0·109/л. 4 степень: число нейтрофилов <0,5·109/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ?10-50·109/л. 4 степень: число тромбоцитов <10·109/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.
Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3-6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода - один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.
Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты. наблюдавшиеся у 39 детей. получавших иматиниба мезилат. были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов. за исключением костно-мышечных болей. наблюдавшихся реже (20,5%). также не было отмечено периферических отеков.
Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ?65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения. а также периферические отеки. головная боль. тошнота. озноб. рвота. сыпь. усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.
Побочные эффекты Glycyrrhizae radix.
Возможны аллергические реакции.Побочные эффекты Levomenthol.
Местные реакции. Экзема, фотосенсибилизация, контактный дерматит (зуд, покраснение, отечность обрабатываемого участка кожи, папулы, везикулы, шелушение).Системные реакции. Генерализованная кожная сыпь, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспастические реакции).Побочные эффекты Racementhol.
Аллергические реакции, контактный дерматит (при наружном применении).
Побочные эффекты Imechin.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Слабость, головокружение; мидриаз, нарушение аккомодации глаза.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, тахикардия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту, атония кишечника.
Со стороны мочеполовой системы. Атония мочевого пузыря.
Год актуализации информации
Особые отметки: