|
|
Другие названия и синонимы
Lortenza.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
C09DB06 Лозартан и амлодипин.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 50 мг | 1 табл. |
| ядро | |
| активные вещества: | |
| амлодипина безилат (амлодипина бесилат) | 6,94 мг |
| эквивалентно амлодипину - 5 мг | |
| лозартан А субстанция (гранулы) | 163,55 мг |
| содержит лозартан калия - 50 мг | |
| вспомогательные вещества: целлактоза 80 (лактозы моногидрат, целлюлоза); МКЦ; крахмал прежелатинизированный; карбоксиметилкрахмал натрия; краситель железа оксид желтый (Е172); кремния диоксид коллоидный; магния стеарат | |
| оболочка пленочная: Opadry II белый (поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк); краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172) |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 50 мг | |
| ядро | |
| 13,88 мг | |
| эквивалентно амлодипину - 10 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry II белый (поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк); краситель железа оксид красный (Е172) |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 100 мг | |
| ядро | |
| 6,94 мг | |
| 327,1 мг | |
| содержит лозартан калия - 100 мг | |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 100 мг | |
| ядро | |
| 13,88 мг | |
| 327,1 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry II белый (поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол, тальк); краситель железа оксид желтый (Е172) |
Описание лекарственной формы
Таблетки 5 мг + 50 мг. Овальные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого с оранжевым оттенком цвета.
Таблетки 10 мг + 50 мг. Овальные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.
Таблетки 5 мг + 100 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Таблетки 10 мг + 100 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледного коричневато-желтого цвета.
Вид таблеток на изломе для всех дозировок. Шероховатая масса, состоящая из двух слоев - белого или почти белого и светло-желтого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 50 мг, 10 мг + 50 мг, 5 мг +100 мг, 10 + 100 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой. 3 контурных ячейковых упаковки (по 10 табл.) помещают в пачку из картона.
Таблетки 10 мг + 50 мг. Овальные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.
Таблетки 5 мг + 100 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Таблетки 10 мг + 100 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледного коричневато-желтого цвета.
Вид таблеток на изломе для всех дозировок. Шероховатая масса, состоящая из двух слоев - белого или почти белого и светло-желтого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 50 мг, 10 мг + 50 мг, 5 мг +100 мг, 10 + 100 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой. 3 контурных ячейковых упаковки (по 10 табл.) помещают в пачку из картона.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гипотензивное.
Гипотензивное.
Фармакодинамика
|
|
Активные компоненты препарата обладают разным механизмом антигипертензивного действия: амлодипин вызывает расширение сосудов, снижая ОПСС, лозартан воздействует на РААС (ингибирует эффекты ангиотензина II), что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Амлодипин.
Производное дигидропиридина, блокирует кальциевые каналы и снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина связано с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы артериальных сосудов. В доклинических исследованиях амлодипин оказывал более выраженное действие на гладкомышечные клетки сосудов по сравнению с кардиомиоцитами. Амлодипин не оказывает негативное влияние ни на AV проводимость, ни на сократимость миокарда.
Уменьшает сопротивляемость сосудов почек и увеличивает почечный кровоток.
Исследования амлодипина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) показали, что амлодипин не оказывает негативное влияние на толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса или концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. После однократного приема амлодипина внутрь действие начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 Максимальный антигипертензивный эффект достигается не ранее чем через 4 нед после начала терапии. Амлодипин снижает АД у пациентов, находящихся в положении лежа и сидя, а также при физической нагрузке. Благодаря постепенному развитию фармакодинамического эффекта, амлодипин не вызывает резкое снижение АД или рефлекторную тахикардию. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Гемодинамические эффекты сохраняются неизменными при долгосрочном применении амлодипина.
Лозартан.
Cинтетический АРА II (тип АТ1) для приема внутрь. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, основным активным гормоном РААС и важным определяющим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, имеющимися во многих тканях (гладкомышечная ткань сосудов, надпочечники, почки и сердце), и выполняет важные биологические функции, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.
Лозартан селективно блокирует АТ1-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174), как в условиях in vitro >in vitro, так и в условиях in vivo >in vivo, блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.
Лозартан не обладает свойствами агониста и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Лозартан не ингибирует АПФ, разрушающий брадикинин. Соответственно, не вызывает увеличение частоты нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.
Подавление регуляции секреции ренина под действием ангиотензина II по механизму отрицательной обратной связи при лечении лозартаном вызывает увеличение активности ренина плазмы (АРП) крови, которое приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду АТ1-рецепторов. После прекращения приема лозартана АРП крови и концентрация ангиотензина II в плазме крови снижаются в течение 3 сут до исходных значений.
Фармакокинетика
Амлодипин.
Всасывание. При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается. maxCmax в плазме крови достигается через 6-12 Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.
Распределение. dVd составляет около 21 л/кг. ssCss в плазме крови достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Связывание с белками плазмы крови - 98%.
Метаболизм. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение. Конечный 1/2T1/2 из плазмы крови составляет 30-40 Плазменный клиренс составляет 7 мл/мин/кг. Примерно 60% метаболитов и 10% амлодипина в неизмененном виде выводится почками, 20-25% - через кишечник.
Фармакокинетика особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Опыт применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничен. У пациентов с нарушением функции печени отмечается удлинение 1/2T1/2.
Лозартан.
Всасывание. После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33%. maxCmax лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 и 3-4 ч соответственно.
Распределение. Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином). dVd лозартана составляет 34 л.
Метаболизм. Лозартан подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов. Примерно 14% дозы лозартана, введенной в/в или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (14С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.
Выведение. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита - 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг.
При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным 1/2T1/2 около 2 и 6-9 ч соответственно. В дозе 100 мг, принимаемой 1 раз в сутки, ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и в/в введении 14С лозартана у человека около 35 и 43% радиоактивности соответственно лозартана и его активного метаболита выводилось почками, 58 и 50% соответственно - через кишечник.
Фармакокинетика особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с АГ существенно не отличаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ.
Пол. Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1,7 раза соответственно в сравнении с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Пациенты с нарушением функции почек. Концентрация лозартана в плазме крови не изменяется у пациентов с сl креатинина более 10 мл/мин. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Всасывание. При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается. maxCmax в плазме крови достигается через 6-12 Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.
Распределение. dVd составляет около 21 л/кг. ssCss в плазме крови достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Связывание с белками плазмы крови - 98%.
Метаболизм. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение. Конечный 1/2T1/2 из плазмы крови составляет 30-40 Плазменный клиренс составляет 7 мл/мин/кг. Примерно 60% метаболитов и 10% амлодипина в неизмененном виде выводится почками, 20-25% - через кишечник.
Фармакокинетика особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Опыт применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничен. У пациентов с нарушением функции печени отмечается удлинение 1/2T1/2.
Лозартан.
Всасывание. После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33%. maxCmax лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 и 3-4 ч соответственно.
Распределение. Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином). dVd лозартана составляет 34 л.
Метаболизм. Лозартан подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов. Примерно 14% дозы лозартана, введенной в/в или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (14С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.
Выведение. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита - 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг.
При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным 1/2T1/2 около 2 и 6-9 ч соответственно. В дозе 100 мг, принимаемой 1 раз в сутки, ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и в/в введении 14С лозартана у человека около 35 и 43% радиоактивности соответственно лозартана и его активного метаболита выводилось почками, 58 и 50% соответственно - через кишечник.
Фармакокинетика особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с АГ существенно не отличаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ.
Пол. Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1,7 раза соответственно в сравнении с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Пациенты с нарушением функции почек. Концентрация лозартана в плазме крови не изменяется у пациентов с сl креатинина более 10 мл/мин. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например гемодинамически выраженный аортальный стеноз);
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
Шок (включая кардиогенный);
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм );
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 20 мл/мин);
Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2);
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
Беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки. Состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения). Ишемическая болезнь сердца. Сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями. Цереброваскулярные заболевания. Первичный гиперальдостеронизм. Ангионевротический отек в анамнезе. Нестабильная стенокардия. Применение у пациентов с низким ОЦК (например при применении высоких доз диуретиков. Выраженной диарее. Рвоте и других состояниях. Приводящих к гиповолемии). У пациентов. Находящихся на диете с ограничением поваренной соли. Гиперкалиемия. Артериальная гипотензия. Печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия. Тахикардия). Хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (II-IV функционального класса по классификации NYHA). Аортальный и/или митральный стеноз. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после инфаркта). Пациенты пожилого возраста.
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например гемодинамически выраженный аортальный стеноз);
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
Шок (включая кардиогенный);
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм );
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 20 мл/мин);
Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2);
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
Беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки. Состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения). Ишемическая болезнь сердца. Сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями. Цереброваскулярные заболевания. Первичный гиперальдостеронизм. Ангионевротический отек в анамнезе. Нестабильная стенокардия. Применение у пациентов с низким ОЦК (например при применении высоких доз диуретиков. Выраженной диарее. Рвоте и других состояниях. Приводящих к гиповолемии). У пациентов. Находящихся на диете с ограничением поваренной соли. Гиперкалиемия. Артериальная гипотензия. Печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия. Тахикардия). Хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (II-IV функционального класса по классификации NYHA). Аортальный и/или митральный стеноз. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после инфаркта). Пациенты пожилого возраста.
При беременности и кормлении грудью
Применение препарата Лортенза при беременности противопоказано, при наступлении беременности следует немедленно прекратить прием препарата.
ЛС, воздействующие на РААС, могут вызывать повреждения и гибель плода и новорожденного при применении у беременных. Описаны единичные случаи применения ингибиторов АПФ при беременности.
Применение во II и III триместрах беременности ЛС, непосредственно воздействующих на РААС, связано с такими повреждениями плода и осложнениями у новорожденных, как артериальная гипотензия, неонатальная гипоплазия костей черепа, анурия, обратимая и необратимая почечная недостаточность. Также отмечались случаи олигогидрамниона, предположительно развившегося в результате сниженной функции почек у плода. В этих случаях олигогидрамнион был ассоциирован с контрактурами конечностей, черепно-лицевыми деформациями и гипоплазией легких плода. Помимо этого, отмечались случаи преждевременных родов, задержки внутриутробного развития и незаращения артериального протока, однако связи с применением АРА II в этих случаях обнаружено не было. Перечисленные побочные эффекты, по-видимому, не являются следствием применения АРА II в I триместре беременности. Беременные, принимавшие препараты АРА II в I триместре беременности, должны быть обязательно проинформированы о последствиях приема АРА II во II и III триместрах беременности.
В зависимости от срока беременности, для оценки функционального состояния плода может применяться стрессовый тест, нестрессовый тест или определение биофизического профиля плода. Пациенты и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода. Новорожденные, матери которых принимали во время беременности АРА II, должны находиться под врачебным наблюдением, учитывая риск развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии в первую очередь необходима коррекция АД и почечной перфузии. Обменная гемотрансфузия или гемодиализ необходимы для коррекции артериальной гипотензии и/или для замещения функции почек.
Амлодипин. Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. Применение амлодипина во время беременности возможно при отсутствии безопасной гипотензивной альтернативной терапии и если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Лозартан. Применение во II и III триместрах беременности ЛС, действующих на РААС, может вызывать серьезные повреждения или даже гибель плода, поэтому при планировании беременности или ее наступлении, следует прекратить прием лозартана и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. Почечная перфузия у плода, зависящая от РААС, развивается со II триместра беременности, поэтому риск для плода возрастает при приеме лозартана во II и III триместрах беременности.
Неизвестно, происходит ли выделение амлодипина и/или лозартана в грудное молоко, в доклинических исследованиях у животных отмечались значительные концентрации амлодипина и/или активного метаболита лозартана в грудном молоке.
Применение препарата Лортенза противопоказано в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Амлодипин. У некоторых пациентов при применении БКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Сообщалось, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов крыс.
Лозартан. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo мутагенные свойства лозартана не обнаружены. Фертильность и репродуктивная функция самцов крыс, получавших внутрь дозы до 150 мг/кг/сут, не изменялись. При введении самкам крыс доз 100 мг/кг/сут и более наблюдалось уменьшение числа желтых тел, имплантатов и зародышей.
ЛС, воздействующие на РААС, могут вызывать повреждения и гибель плода и новорожденного при применении у беременных. Описаны единичные случаи применения ингибиторов АПФ при беременности.
Применение во II и III триместрах беременности ЛС, непосредственно воздействующих на РААС, связано с такими повреждениями плода и осложнениями у новорожденных, как артериальная гипотензия, неонатальная гипоплазия костей черепа, анурия, обратимая и необратимая почечная недостаточность. Также отмечались случаи олигогидрамниона, предположительно развившегося в результате сниженной функции почек у плода. В этих случаях олигогидрамнион был ассоциирован с контрактурами конечностей, черепно-лицевыми деформациями и гипоплазией легких плода. Помимо этого, отмечались случаи преждевременных родов, задержки внутриутробного развития и незаращения артериального протока, однако связи с применением АРА II в этих случаях обнаружено не было. Перечисленные побочные эффекты, по-видимому, не являются следствием применения АРА II в I триместре беременности. Беременные, принимавшие препараты АРА II в I триместре беременности, должны быть обязательно проинформированы о последствиях приема АРА II во II и III триместрах беременности.
В зависимости от срока беременности, для оценки функционального состояния плода может применяться стрессовый тест, нестрессовый тест или определение биофизического профиля плода. Пациенты и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода. Новорожденные, матери которых принимали во время беременности АРА II, должны находиться под врачебным наблюдением, учитывая риск развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии в первую очередь необходима коррекция АД и почечной перфузии. Обменная гемотрансфузия или гемодиализ необходимы для коррекции артериальной гипотензии и/или для замещения функции почек.
Амлодипин. Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. Применение амлодипина во время беременности возможно при отсутствии безопасной гипотензивной альтернативной терапии и если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Лозартан. Применение во II и III триместрах беременности ЛС, действующих на РААС, может вызывать серьезные повреждения или даже гибель плода, поэтому при планировании беременности или ее наступлении, следует прекратить прием лозартана и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. Почечная перфузия у плода, зависящая от РААС, развивается со II триместра беременности, поэтому риск для плода возрастает при приеме лозартана во II и III триместрах беременности.
Неизвестно, происходит ли выделение амлодипина и/или лозартана в грудное молоко, в доклинических исследованиях у животных отмечались значительные концентрации амлодипина и/или активного метаболита лозартана в грудном молоке.
Применение препарата Лортенза противопоказано в период грудного вскармливания.
Фертильность.
Амлодипин. У некоторых пациентов при применении БКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Сообщалось, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов крыс.
Лозартан. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo мутагенные свойства лозартана не обнаружены. Фертильность и репродуктивная функция самцов крыс, получавших внутрь дозы до 150 мг/кг/сут, не изменялись. При введении самкам крыс доз 100 мг/кг/сут и более наблюдалось уменьшение числа желтых тел, имплантатов и зародышей.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
Рекомендуемая доза препарата Лортенза - 1 табл./сут.
Препарат Лортенза в дозе 5+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.
Препарат Лортенза в дозе 5+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лортенза в дозе 5+50 мг.
Препарат Лортенза в дозе 10+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или препарата Лортенза в дозе 5+50 мг.
Препарат Лортенза в дозе 10+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении препарата Лортенза в дозе 5+100 мг или 10+50 мг.
Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Максимальная суточная доза составляет 10+100 мг.
Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на препарат Лортенза, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.
Нарушение функции почек. При сl креатинина от 50 до 20 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Препарат Лортенза противопоказан пациентам с сl креатинина менее 20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе ( см «Противопоказания»).
Пациенты со сниженным ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК (например вследствие лечения высокими дозами диуретиков ) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. В связи с отсутствием у препарата Лортенза дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.
Перед применением препарата Лортенза необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) в анамнезе рекомендуется применять более низкие дозы лозартана. В связи с отсутствием у препарата Лортенза дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.
Применение препарата Лортенза возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет вследствие сниженного клиренса терапию амлодипином рекомендуется начинать с дозы 2,5 мг/сут. Поскольку у препарата Лортенза отсутствует дозировка, содержащая 2,5 мг амлодипина, данную дозу следует начинать в монотерапии амлодипином.
Дети и подростки. Препарат Лортенза не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет, отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.
Рекомендуемая доза препарата Лортенза - 1 табл./сут.
Препарат Лортенза в дозе 5+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.
Препарат Лортенза в дозе 5+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или препарата Лортенза в дозе 5+50 мг.
Препарат Лортенза в дозе 10+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или препарата Лортенза в дозе 5+50 мг.
Препарат Лортенза в дозе 10+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении препарата Лортенза в дозе 5+100 мг или 10+50 мг.
Доза подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Максимальная суточная доза составляет 10+100 мг.
Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на препарат Лортенза, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.
Нарушение функции почек. При сl креатинина от 50 до 20 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Препарат Лортенза противопоказан пациентам с сl креатинина менее 20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе ( см «Противопоказания»).
Пациенты со сниженным ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК (например вследствие лечения высокими дозами диуретиков ) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. В связи с отсутствием у препарата Лортенза дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.
Перед применением препарата Лортенза необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) в анамнезе рекомендуется применять более низкие дозы лозартана. В связи с отсутствием у препарата Лортенза дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном.
Применение препарата Лортенза возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет вследствие сниженного клиренса терапию амлодипином рекомендуется начинать с дозы 2,5 мг/сут. Поскольку у препарата Лортенза отсутствует дозировка, содержащая 2,5 мг амлодипина, данную дозу следует начинать в монотерапии амлодипином.
Дети и подростки. Препарат Лортенза не следует назначать детям и подросткам младше 18 лет, отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.
Побочные эффекты
|
|
| MedDRA | Нежелательные эффекты | Частота развития | ||
| Амлодипин/Лозартан | Амлодипин | Лозартан | ||
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекция мочевых путей | - | - | Частота неизвестна |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения | - | Очень редко | - |
| Тромбоцитопения | - | |||
| Анемия | - | - | ||
| Со стороны иммунной системы | Анафилактические реакции | - | - | Редко |
| Ангионевротический отек* | - | Редко | ||
| Васкулит, включая геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха) | - | - | Редко | |
| Реакции повышенной чувствительности | - | Редко | ||
| Со стороны обмена веществ и питания | Гипергликемия | - | - | |
| Нарушения психики | Бессонница, лабильность настроения (включая тревожность) | - | Нечасто | - |
| Депрессия | - | |||
| Спутанность сознания | - | Редко | - | |
| Со стороны нервной системы | Головокружение | Часто | Часто | Часто |
| Сонливость | Часто | |||
| Головная боль | Часто | Часто | ||
| Расстройства сна | - | - | ||
| Парестезия | - | - | ||
| Гипестезия | - | - | ||
| Тремор | - | - | ||
| Дисгевзия | - | |||
| Мышечный гипертонус, периферическая нейропатия | - | - | ||
| Мигрень | - | - | ||
| Экстрапирамидные нарушения | - | - | ||
| Со стороны органа зрения | Нарушение зрения (в тч диплопия) | - | Часто | - |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Вертиго | - | Часто | |
| Шум в ушах | - | |||
| Со стороны сердца | Ощущение сердцебиения | Часто | ||
| Стенокардия | - | - | ||
| Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий) | - | - | ||
| Инфаркт миокарда | - | - | ||
| Со стороны сосудов | Ощущение прилива крови к коже лица | Часто | - | |
| Ортостатическая гипотензия (включая дозозависимые ортостатические реакции)** | - | |||
| Выраженное снижение АД | - | - | ||
| Васкулит | - | - | ||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Часто | - | |
| Ринит | - | - | ||
| Кашель | - | |||
| Со стороны пищеварительной системы | Боль в животе | - | Часто | |
| Дискомфорт в области живота | - | - | ||
| Тошнота | Часто | - | ||
| Рефлюкс-эзофагит | - | - | ||
| Рвота, сухость слизистой оболочки полости рта | - | - | ||
| Диспепсия | Часто | - | ||
| Изменение режима дефекации (включая диарею и запор) | - | Часто | - | |
| Жажда | - | - | ||
| Запор | - | - | ||
| Гастрит, гиперплазия десен | - | - | ||
| Панкреатит | - | |||
| Диарея | - | - | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Гепатит | - | Редко | |
| Нарушение функции печени | - | - | ||
| Желтуха | - | - | ||
| Повышение активности печеночных ферментов | - | - | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь | - | ||
| Алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, экзантема | - | - | ||
| Кожный зуд | ||||
| Крапивница | ||||
| Фоточувствительность | - | |||
| Мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона | - | - | ||
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Отеки лодыжек | - | Часто | - |
| Судороги в мышцах | - | Часто | - | |
| Миалгия | - | |||
| Артралгия | - | |||
| Рабдомиолиз | - | - | ||
| Боль в спине | - | - | ||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Учащенное мочеиспускание | - | ||
| Болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия | - | - | ||
| Со стороны половых органов и молочной железы | Эректильная дисфункция/импотенция | - | ||
| Гинекомастия | - | - | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Слабость | - | - | |
| Повышенная утомляемость | - | Часто | ||
| Дискомфорт в области груди | - | - | ||
| Боль в груди | - | - | ||
| Чувство быстрого насыщения | - | - | ||
| Отеки/периферические отеки | Очень часто | |||
| Астения | - | Часто | ||
| Недомогание | - | |||
| Боль | - | - | ||
| Гриппоподобные симптомы | - | - | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | Гиперкалиемия | - | - | Часто |
| Повышение активности АЛТ*** | - | - | Редко | |
| Гипонатриемия | - | - | ||
| Увеличение массы тела, снижение массы тела | - | - | ||
*Включая отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка (с развитием обструкции дыхательных путей), у некоторых пациентов отмечался ангионевротический отек в анамнезе при лечении другими препаратами, включая ингибиторы АПФ.
**Особенно у пациентов со сниженным ОЦК (например у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или после лечения высокими дозами диуретиков).
***Обычно проходит после отмены препарата.
Взаимодействие
Антигипертензивный эффект препарата Лортенза может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.
Амлодипин.
Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.
В отличие от других БКК, клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БКК) не было обнаружено при одновременном применении с НПВС, в тч и индометацином.
Возможно усиление антигипертензивного действия БКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента сYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг/сут и амлодипина в дозе 5 мг/сут у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60%.
Эритромицин при одновременном применении повышает maxCmax амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22%, а у пациентов пожилого возраста - на 50%. В то же время сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.
Несмотря на то что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.
Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения ХСН.
Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдается, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с АГ не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.
При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.
Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие БКК.
При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Амлодипин не изменяет фармакокинетику циклоспорина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенное влияние на действие варфарина (ПВ).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.
При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.
Кларитромицин является ингибитором изофермента сYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.
Исследования лекарственного взаимодействия с применением циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов перенёсших трансплантацию почки, у которых наблюдались вариабельные минимальные концентрации (среднее значения: 0%-40%) циклоспорина. При одновременном применении амлодипина у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови, и при необходимости снизить его дозу.
Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. Доза симвастатина при одновременном применении с амлодипином не должна превышать 20 мг/сут.
Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Лозартан.
Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Как и при применении других ЛС, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение ингибиторов АПФ и/или АРА II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности (ОПН). Обычно данный эффект обратим. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект АРА II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект АРА II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВС необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.
Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II) у пациентов с атеросклерозом, ХСН или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях при тщательном контроле функции почек.
Одновременное применение лозартана с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин) и не рекомендуется у других пациентов.
Не отмечались фармакокинетически значимые взаимодействия лозартана с такими ЛС, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин и фенобарбитал.
Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента сYP3A4. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана.
Эритромицин не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику лозартана при приеме внутрь.
Флуконазол, ингибитор изофермента сYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента сYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента сYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом сYP2C9, а не изоферментом сYP3A4.
Амлодипин.
Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.
В отличие от других БКК, клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БКК) не было обнаружено при одновременном применении с НПВС, в тч и индометацином.
Возможно усиление антигипертензивного действия БКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента сYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг/сут и амлодипина в дозе 5 мг/сут у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60%.
Эритромицин при одновременном применении повышает maxCmax амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22%, а у пациентов пожилого возраста - на 50%. В то же время сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.
Несмотря на то что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.
Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения ХСН.
Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдается, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с АГ не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.
При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.
Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие БКК.
При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Амлодипин не изменяет фармакокинетику циклоспорина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенное влияние на действие варфарина (ПВ).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.
При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.
Кларитромицин является ингибитором изофермента сYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.
Исследования лекарственного взаимодействия с применением циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов перенёсших трансплантацию почки, у которых наблюдались вариабельные минимальные концентрации (среднее значения: 0%-40%) циклоспорина. При одновременном применении амлодипина у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови, и при необходимости снизить его дозу.
Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. Доза симвастатина при одновременном применении с амлодипином не должна превышать 20 мг/сут.
Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Лозартан.
Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Как и при применении других ЛС, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение ингибиторов АПФ и/или АРА II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности (ОПН). Обычно данный эффект обратим. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект АРА II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект АРА II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВС необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.
Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II) у пациентов с атеросклерозом, ХСН или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях при тщательном контроле функции почек.
Одновременное применение лозартана с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин) и не рекомендуется у других пациентов.
Не отмечались фармакокинетически значимые взаимодействия лозартана с такими ЛС, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин и фенобарбитал.
Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента сYP3A4. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана.
Эритромицин не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику лозартана при приеме внутрь.
Флуконазол, ингибитор изофермента сYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента сYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента сYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом сYP2C9, а не изоферментом сYP3A4.
Передозировка
|
|
Амлодипин.
Симптомы. Выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития тяжелой и стойкой артериальной гипотензии. В тч с развитием шока и летального исхода).
Лечение. Назначение активированного угля (применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания). При необходимости показано промывание желудка. Клинически значимая артериальная гипотензия при передозировке амлодипина требует проведения комплекса мер по нормализации состояния ССС. Необходимо придать возвышенное положение нижним конечностям. Осуществлять постоянный контроль функциональных показателей сердца и дыхательной системы. ОЦК и диуреза. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления сосудистого тонуса и АД применяют сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний к их применению) с целью устранения блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.
Лозартан.
Имеются ограниченные данные о передозировке лозартана.
Симптомы. Выраженное снижение АД, тахикардия; брадикардия, обусловленная парасимпатической (вагусной) стимуляцией.
Лечение. При развитии симптоматической артериальной гипотензии проводят поддерживающую терапию. Гемодиализ для лозартана и его активного метаболита неэффективен.
Особые указания
Пациенты со сниженным ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК (например при приеме высоких доз диуретиков, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) в начале терапии препаратом Лортенза может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата Лортенза дефицит ОЦК должен быть устранен. Для пациентов, чья суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение препарата Лортенза не рекомендуется ( см «Способ применения и дозы»).
Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к амлодипину. Благодаря длительному 1/2T1/2, вазодилатация, развившаяся в результате приема амлодипина, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.
В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к лозартану. Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) отмечалась у 1,5% пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови должно находиться под контролем.
Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.
Препарат Лортенза необходимо применять с осторожностью пациентам:
- со сниженным ОЦК;
- находящимся на диете с ограничением поваренной соли.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препарата Лортенза ( см «Побочные действия»).
Аортальный или митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и все ЛС, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны применяться с осторожностью у пациентов с аортальным или митральным стенозами, ГОКМП.
ХСН. Как и при применении других ЛС, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.
Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с ХСН и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), а также с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат Лортенза следует применять с осторожностью пациентам данных групп.
ИБС и цереброваскулярные заболевания. Как и все ЛС, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны применяться с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Первичный гиперальдостеронизм. Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение препарата Лортенза не рекомендуется у данной группы пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Применение препарата Лортенза не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг/сут.
Пациенты с почечной недостаточностью. Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.
У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и редко - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов. В клинических исследованиях применение ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии приводило к увеличению концентрации креатинина и остаточного азота мочевины в плазме крови. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, он был обратим при отмене препарата. Препарат Лортенза должен с осторожностью применяться у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.
Специальная информация по вспомогательным веществам. Препарат Лортенза содержит лактозу, поэтому его не следует применять при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами). Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.
Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к амлодипину. Благодаря длительному 1/2T1/2, вазодилатация, развившаяся в результате приема амлодипина, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.
В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Особые указания и меры предосторожности, относящиеся к лозартану. Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) отмечалась у 1,5% пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови должно находиться под контролем.
Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.
Препарат Лортенза необходимо применять с осторожностью пациентам:
- со сниженным ОЦК;
- находящимся на диете с ограничением поваренной соли.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препарата Лортенза ( см «Побочные действия»).
Аортальный или митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и все ЛС, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны применяться с осторожностью у пациентов с аортальным или митральным стенозами, ГОКМП.
ХСН. Как и при применении других ЛС, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.
Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с ХСН и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), а также с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат Лортенза следует применять с осторожностью пациентам данных групп.
ИБС и цереброваскулярные заболевания. Как и все ЛС, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны применяться с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Первичный гиперальдостеронизм. Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение препарата Лортенза не рекомендуется у данной группы пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Применение препарата Лортенза не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг/сут.
Пациенты с почечной недостаточностью. Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.
У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и редко - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов. В клинических исследованиях применение ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии приводило к увеличению концентрации креатинина и остаточного азота мочевины в плазме крови. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, он был обратим при отмене препарата. Препарат Лортенза должен с осторожностью применяться у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.
Специальная информация по вспомогательным веществам. Препарат Лортенза содержит лактозу, поэтому его не следует применять при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами). Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+100 мг упаковка контурная ячейковая, 5 мг+100 мг упаковка контурная ячейковая - При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+50 мг упаковка контурная ячейковая - При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+50 мг упаковка контурная ячейковая - При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+100 мг упаковка контурная ячейковая, 5 мг+100 мг упаковка контурная ячейковая - 3 года.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+50 мг упаковка контурная ячейковая - 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+50 мг упаковка контурная ячейковая - 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Amlodipine+Losartane.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) ( см «Взаимодействие»);
Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
Тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Шок (включая кардиогенный);
Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
Применение у пациентов с нарушениями функции почек (Cl креатинина <20 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе;
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 );
Беременность;
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки. гиперкалиемия. состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения). аортальный или митральный стеноз. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. сердечная недостаточность с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек. тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA). сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями. ишемическая болезнь сердца. цереброваскулярные заболевания. первичный гиперальдостеронизм. ангионевротический отек в анамнезе. печеночная недостаточность (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда. синдром слабости синусного узла. артериальная гипотензия. одновременное применение с ингибиторами и индукторами изофермента сYP3A4. нарушения водно-электролитного баланса. почечная недостаточность. пациенты со сниженным ОЦК (например. получающие лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.
Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Losartan.
Гиперчувствительность; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом; детский возраст до 6 лет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Amlodipine+Losartane.
Препарат Лозап АМ.Безопасность препарата Лозап АМ была оценена в клинических исследованиях в течение 8 нед с участием 646 пациентов с АГ, из них 325 пациентов принимали комбинированную терапию амлодипин + лозартан. В ходе клинических исследований наблюдались следующие нежелательные явления, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата (часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1% и <1%).
Co стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.
Общие расстройства. Нечасто - слабость, дискомфорт в области груди, боль в груди, чувство быстрого насыщения, периферические отеки.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - дискомфорт в области живота, диспепсия, тошнота, рефлюкс-эзофагит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто - кожный зуд (генерализованный), крапивница (генерализованная).
Со стороны сердца. Нечасто - ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - одышка.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - поллакиурия.
Следующие нежелательные явления наблюдались при применении действующих веществ, входящих в состав препарата Лозап АМ, в монотерапии.
Амлодипина безилат.
Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.
Безопасность применения амлодипина безилата была оценена в клинических исследованиях с участием более чем 11000 пациентов. В целом лечение амлодипина безилатом в дозировке до 10 мг 1 раз в сутки переносилось хорошо. Большинство из наблюдавшихся во время терапии амлодипина безилатом нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести.
В контролируемых клинических исследованиях, непосредственно сравнивающих терапию амлодипина безилатом в дозировке до 10 мг 1 раз в сутки с плацебо, отмена терапии амлодипина безилатом в связи с нежелательными явлениями потребовалась только у 1,5% пациентов, что достоверно не отличается от группы плацебо (около 1%). Наиболее частыми (≥1% и <10%) нежелательными явлениями являются головная боль и отек.
Наблюдалась следующая частота (%) дозозависимых нежелательных явлений (табл. 1).
Таблица 1.
| Нежелательное явление (частота развития) | Дозировка, мг Плацебо | 2,5 5 10 Отек, % 1,8 3 10,8 0,6 Головокружение, % 1,1 3,4 1,5 Приливы, % 0,7 1,4 2,6 0 Ощущение сердцебиения, % 4,5 | |
Другие нежелательные явления, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях более чем у 1% пациентов и не имели четкой связи с дозой (табл. 2).
Таблица 2.
Нежелательное явление.
Амлодипина безилат, %.
Плацебо, %.
Головная боль.
7,3.
7,8.
Повышенная утомляемость.
2,8.
Тошнота.
2,9.
1,9.
Боль в животе.
1,6.
0,3.
Сонливость.
Некоторые нежелательные явления, по-видимому, связанные с приемом амлодипина безилата и его дозой, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (табл. 3).
Таблица 3.
Амлодипина безилат.
Мужчины, %.
Женщины, %.
Отек.
5,6.
14,6.
5,1.
Приливы.
0,9.
Ощущение сердцебиения.
3,3.
1,3.
0,8.
Следующие нежелательные явления часто (≥0,1% и <1%) наблюдались у пациентов в контролируемых клинических исследованиях или в условиях открытых исследований, или в пострегистрационном периоде применения, когда причинно-следственная связь неизвестна (указаны с целью информирования о возможной причинно-следственной связи).
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, выраженное снижение АД, ишемические нарушения периферических сосудов, обморок, тахикардия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия, васкулит.
Со стороны центральной и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, вертиго.
Со стороны пищеварительной системы. Анорексия, запор, диспепсия*, дисфагия, диарея метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.
Общие расстройства. Аллергическая реакция, астения*, боль в спине, приливы крови к коже лица, недомогание, боль, ригидность, повышение массы тела, снижение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, мышечные судороги*, миалгия.
Нарушения психики. Сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин), бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, необычные сновидения, тревога, деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы. Одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожных покровов. Ангионевротический отек, многоформная эритема, кожный зуд*, кожная сыпь*, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазу, звон в ушах.
Со стороны мочевыделительной системы. Учащенное мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость слизистой полости рта, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны органов кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
* Данные нежелательные явления наблюдались менее чем у 1% в плацебо-контролируемых исследованиях, но их частота была от 1 до 2% во всех исследованиях с многократным применением амлодипина.
Следующие нежелательные явления наблюдались очень редко (<0,1%) - сердечная недостаточность, нарушения ритма, экстрасистолия, депигментация кожи, крапивница, сухость кожных покровов, алопеция, дерматит, мышечная слабость, мышечное подергивание, атаксия, повышение АД, мигрень, понижение температуры и влажность кожных покровов, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышение аппетита, частый неоформленный стул, кашель, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, нарушение вкуса, нарушение аккомодации и ксерофтальмия.
Другие нежелательные явления наблюдались спорадически, и невозможно установить причинно-следственную связь с приемом ЛС или сопутствующими заболеваниями, такими как инфаркт миокарда и стенокардия.
Следующие нежелательные явления также наблюдались в пострегистрационном периоде наблюдения. Поскольку сообщения о данных нежелательных реакциях были получены добровольно от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно установить их частоту или причинно-следственную связь с приемом ЛС.
Нежелательное явление, которое наблюдалось редко в пострегистрационном периоде наблюдения без установленной причинно-следственной связи: гинекомастия.
В пострегистрационном периоде наблюдения при приеме амлодипина безилата наблюдались желтуха и повышение активности печеночных ферментов (большей частью обусловленные холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно тяжелые и требующие госпитализации, токсический эпидермальный некролиз (частоту возникновения установить невозможно).
Амлодипина безилат безопасно применялся у пациентов с ХОБЛ, компенсированной ХСН, заболеванием коронарных артерий, заболеванием периферических артерий, сахарным диабетом и нарушением липидного профиля.
Лозартан.
В целом лозартан хорошо переносится пациентами с АГ. Нежелательные явления носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены терапии. Суммарная частота нежелательных явлений при приеме лозартана сопоставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных нежелательных явлений составила 2,3% в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3,7% в группе пациентов, принимавших плацебо. В контролируемых клинических исследованиях лозартана у пациентов с АГ единственной нежелательной реакцией, связанной с лечением и наблюдаемой чаще, чем при приеме плацебо, было головокружение, наблюдавшееся в группах лечения лозартаном с частотой 1% и более. Кроме этого, менее чем у 1% пациентов наблюдались дозозависимые ортостатические реакции. Редко (≥0,01% и <0,1% случаев) сообщалось о возникновении кожной сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.
В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований у ≥1% пациентов с АГ наблюдались следующие нежелательные явления на фоне приема лозартана (n=2085) или плацебо (n=535) вне зависимости от их связи с лечением.
Общие расстройства. Боль в области желудка - 1,7% (плацебо 1,7%); слабость и повышенная утомляемость - 3,8% (3,9%); боль в груди - 1,1% (2,6%); периферические отеки - 1,7% (1,9%).
Со стороны ССС. Ощущение сердцебиения - 1% (плацебо 0,4%); тахикардия - 1% (1,7%).
Со стороны пищеварительной системы. Диарея - 1,9% (плацебо 1,9%); диспепсия - 1,1% (1,5%); тошнота - 1,8% (2,8%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине - 1,6% (плацебо 1,1%); мышечные спазмы - 1% (1,1%).
Со стороны ЦНС. Головокружение - 4,1 % (плацебо 2,4%); головная боль - 14,1% (17,2%); бессонница - 1,1% (0,7%).
Со стороны дыхательной системы. Кашель - 3,1% (плацебо 2,6%); отек слизистой носа - 1,3% (1,1%); фарингит - 1,5% (2,6%); синусит - 1% (1,3%); инфекции верхних дыхательных путей - 6,5% (5,6%).
Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость.
В данном исследовании у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (р<0,001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно, является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным явлением атенолола.
Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лозартана, были головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД и гиперкалиемия ( см «Особые указания»).
Следующие нежелательные реакции наблюдались в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдали анафилактические реакции, ангионевротический отек с вовлечением гортани и глотки, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или ангионевротический отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.
Со стороны пищеварительной системы. Гепатит (редко), нарушение функции печени, рвота.
Общие расстройства. Ощущение общего дискомфорта.
Со стороны системы крови. Анемия, тромбоцитопения (редко).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия.
Со стороны ЦНС. Мигрень, дисгевзия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Эректильная дисфункция/импотенция.
Со стороны дыхательной системы. Кашель.
Со стороны кожных покровов. Крапивница, кожный зуд, покраснение кожи, фотосенсибилизация.
Лабораторные показатели.
Препарат Лозап АМ. У некоторых пациентов через 8 нед одновременного приема амлодипина и лозартана наблюдалось урежение сердцебиения, но оно не было клинически значимым.
У некоторых пациентов наблюдалось повышение креатинина в крови и повышение активности печеночных ферментов, однако специфический лабораторный контроль не требуется.
Амлодипин. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей, связанных с терапией амлодипином. Не наблюдалось клинически значимых изменений содержания калия в сыворотке крови, концентрации глюкозы в сыворотке крови, концентрации триглицеридов, общего Хс, Хс ЛПВП, мочевой кислоты, азота мочевины в крови или креатинина.
Лозартан. При проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с АГ клинически значимые изменения основных лабораторных показателей редко были связаны с приемом лозартана. У 1,5% пациентов наблюдалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови более 5,5 мэкв/л). В клиническом исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9,9% пациентов, принимавших лозартан, и у 3,4% пациентов, принимавших плацебо ( см «Особые указания»).
Повышенная активность АЛТ наблюдалась в редких случаях и обычно возвращалась к норме после отмены терапии.
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. которые. по-видимому. были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. чем у мужчин. представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. где причинно-следственная связь является неопределенной. они перечислены. чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. тахикардия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. запор. дисфагия. диарея. метеоризм. панкреатит. рвота. гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. астения. боль в спине. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. боль. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). инсомния. нервозность. депрессия. необычные сновидения. тревожность. деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. многоформная эритема. кожный зуд*. сыпь*. эритематозная сыпь. макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. глюкозы в сыворотке. общих триглицеридов. общего Хс. Хс ЛПВП. мочевой кислоты. азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). ассоциированных с применением амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Losartan.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании ЛС. не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических исследованиях и может не отражать показатели. наблюдаемые на практике.
Гипертоническая болезнь.
Безопасность лозартана была оценена более чем у 3300 взрослых пациентов, лечившихся от гипертонической болезни, и у 4058 пациентов/субъектов в целом. Более 1200 пациентов лечились более 6 мес и более 800 - более 1 года. Лечение лозартаном хорошо переносилось с общей частотой нежелательных явлений, аналогичной таковой при применении плацебо. В контролируемых клинических исследованиях прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло у 2,3% пациентов, получавших лозартан, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо. В 4 клинических исследованиях с участием более 1000 пациентов. получавших различные дозы (10-150 мг) лозартана. и более 300 пациентов. получавших плацебо. побочные эффекты. которые отмечались у ≥2% пациентов. получавших лозартан. и чаще. чем в группе плацебо. были головокружение (3 против 2%). инфекции верхних дыхательных путей (8 против 7%). заложенность носа (2 против 1%) и боль в спине (2 против 1%).
Сообщалось о следующих менее распространенных побочных реакциях.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия.
Психические нарушения. Депрессия.
Со стороны нервной системы. Сонливость, головная боль, нарушения сна, парестезии, мигрень.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Головокружение, шум в ушах.
Со стороны сердца: ощущение сердцебиениея, обмороки, фибрилляция предсердий, сердечно-сосудистые заболевания.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Одышка.
Со стороны ЖКТ. Боли в животе, запор, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Крапивница, кожный зуд, сыпь, повышенная светочувствительность.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миалгия, артралгия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Импотенция.
Общие нарушения и состояния в месте введения. Отек.
Кашель.
Постоянный сухой кашель (с частотой в несколько процентов) был связан с применением ингибиторов АПФ и на практике может быть причиной прекращения терапии ингибиторами АПФ. Два проспективных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследования с параллельными группами были проведены для оценки влияния лозартана на частоту возникновения кашля у пациентов с артериальной гипертензией. которые испытали кашель во время лечения ингибиторами АПФ. Пациенты с типичным кашлем от ингибитора АПФ при получении лизиноприла. у которых кашель исчез после приема плацебо. были рандомизированы в группы. получавшие лозартан 50 мг. лизиноприл 20 мг. либо плацебо (одно исследование. n=97). либо гидрохлоротиазид 25 мг (n=135). Период двойного слепого исследования длился до 8 нед. Частота развития кашля приведена в таблице 5.
Таблица 5.
| Исследование 11 | Гидрохлоротиазид | Лозартан | Лизиноприл |
| Частота развития кашля, % | 25 | 17 | 69 |
| Исследование 22 | Плацебо | Лозартан | Лизиноприл |
| Частота развития кашля, % | 35 | 29 | 62 |
1 89% - представители европеоидной расы, 64% женщины.
2 90% - представители европеоидной расы, 51% женщины.
Эти исследования демонстрируют. что частота кашля. ассоциированного с терапией лозартаном. в популяции. в которой у всех был кашель. связанный с терапией ингибиторами АПФ. аналогична частоте. наблюдавшейся при терапии гидрохлоротиазидом или плацебо.
Сообщалось о случаях кашля, включая кашель при повторном назначении, при использовании лозартана в пострегистрационном периоде.
Гипертоническая болезнь и гипертрофия левого желудочка.
В исследовании Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) побочные реакции при применении лозартана были аналогичны тем, о которых сообщалось у пациентов с артериальной гипертензией.
Нефропатия у больных сахарным диабетом типа 2.
В исследовании «Снижение конечных точек NIDDM с применением АРА II лозартана» (RENAAL) с участием 1513 пациентов. получавших лозартан или плацебо. общая частота зарегистрированных нежелательных явлений была схожей для двух групп. Прекращение приема лозартана из-за побочных эффектов было аналогично плацебо (19% для лозартана, 24% для плацебо).
Неблагоприятные события. независимо от связи с применением ЛС. зарегистрированные с частотой ≥4% у пациентов. получавших лозартан. и возникшие с разницей ≥2% в группе лозартана по сравнению с плацебо на фоне традиционной гипотензивной терапии. включали астению/повышенную утомляемость. боль в грудной клетке. гипотензию. ортостатическую гипотензию. диарею. анемию. гиперкалиемию. гипогликемию. боль в спине. мышечную слабость и инфекции мочевыводящих путей.
Пострегистрационный опыт.
Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы при пострегистрационном применении лозартана. Поскольку сообщениях об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Со стороны пищеварительной системы. Гепатит.
Общие расстройства и состояния. Недомогание.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Реакции гиперчувствительности. У пациентов. получавших лозартан. редко сообщалось о развитии ангионевротического отека. включая отек гортани и голосовой щели. вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица. губ. глотки и/или языка. у некоторых из этих пациентов ранее отмечался ангионевротический отек при приеме других ЛС. включая ингибиторы АПФ. Сообщалось о случаях васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха. Сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипонатриемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Дисгевзия.
Со стороны кожи. Эритродермия.