Апроваск

• Амлодипин + Ирбесартан
• Амлодипин
• Ирбесартан

Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях || Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях

• 60% 61₽ Амлодипин велфарм [Амлодипин]
• 60% — Корвадил [Амлодипин]
• 60% 157-199₽ Норваск [Амлодипин]
• 60% 119-152₽ Амлодивел [Амлодипин]
• Показать все

 C09DB05 Ирбесартан и амлодипин.

• I15 Вторичная гипертензия
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5+150 мг	1 табл.
ядро
действующие вещества:
амлодипина безилат	7,0 мг
(в пересчете на амлодипин - 5,0 мг)
ирбесартан	150,0 мг
вспомогательные вещества: МКЦ 50 мкм; кроскармеллоза натрия; гипромеллоза 6 мПа·с; МКЦ 100 мкм; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат
оболочка пленочная: Opadry белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10+150 мг
ядро
	14,0 мг
(в пересчете на амлодипин - 10,0 мг)
	150,0 мг
вспомогательные вещества: МКЦ 50 мкм; кроскармеллоза натрия; гипромеллоза 6 мПа·с; МКЦ 100 мкм; кремния диоксид; магния стеарат
оболочка пленочная: Opadry розовый (гипромеллоза; титана диоксид (Е171), макрогол 400; макрогол 8000; краситель железа оксид красный (Е172)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5+300 мг
ядро
	7,0 мг
	300,0 мг
оболочка пленочная: Opadry желтый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, макрогол 8000, краситель железа оксид желтый (Е172)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10+300 мг
ядро
	14,0 мг
	300,0 мг

 Таблетки, 5 + 150 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «150/5» на одной стороне.
 Таблетки, 10 + 150 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «150/10» на одной стороне.
 Таблетки, 5 + 300 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «300/5» на одной стороне.
 Таблетки, 10 + 300 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской и скосом к риске на одной стороне.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 + 150 мг, 10 + 150 мг, 5 + 300 мг и 10 + 300 мг. 14 табл. в блистере ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминий. 1, 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

 Фармакологическое действие -.
 Гипотензивное.

 Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению с таковым при применении каждого из этих препаратов в отдельности. Как АРА II, так и БМКК, снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, но блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.
 Амлодипин.
 Амлодипин является БМКК из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.
 Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, т.н. постнагрузку. Так как ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.
 У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.
 У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
 При приеме амлодипина не наблюдались какие-либо нежелательные метаболические эффекты или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
 Данные клинических исследований.
 Применение амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией. Для сравнения новых методов лекарственной терапии было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): применение при легкой и умеренной артериальной гипертензии амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут (БМКК) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии в сравнении с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сут. В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы в группы лечения и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Основная конечная точка представляла собой сочетание ИБС со смертельным исходом или нелетального инфаркта миокарда. Основные конечные точки для терапии амлодипином и терапии хлорталидоном не различались. Среди дополнительных конечных точек частота развития сердечной недостаточности была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона. Однако не была обнаружена статистически значимая разница между показателями смертности от всех причин между группами лечения амлодипином и хлорталидоном.
 Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью. В исследованиях гемодинамики и контролируемых клинических исследованиях, в которых оценивалась возможность выполнения физических упражнений у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, применение амлодипина не приводило к клинически значимому ухудшению состояния при оценке толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических проявлений.
 Результаты плацебо-контролируемого исследования, дизайн которого предполагал оценку состояния пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, показали, что применение амлодипина не приводило к увеличению риска смерти или общего показателя смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности. В наблюдательном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRA1SE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA без клинических проявлений или объективной патологии, указывающей на наличие ишемической болезни, в котором использовались постоянные дозы ингибиторов АПФ, дигоксина и диуретиков, применение амлодипина не оказывало влияния на общий показатель смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В этой же популяции отмечалось, что применение амлодипина было связано с увеличением числа сообщений о развитии отека легких.
 Применение амлодипина у детей. В исследовании с участием 268 детей от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной артериальной гипертензией результаты сравнения применения 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина и плацебо показали, что обе дозы препарата снижали систолическое артериальное давление статистически значимо более выраженно, чем плацебо. Разница между этими двумя дозами не была статистически значимой. Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность амлодипина в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у детей и смертности во взрослом возрасте также не установлена.
 Ирбесартан.
 Ирбесартан является селективным сильнодействующим АРА II (подтип AT₁). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и гомеостазе ионов натрия. Действие ирбесартана не требует метаболической активации.
 Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостероносекретирующее действие ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа AT₁), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к AT₁-рецепторам. Его аффинность к AT₁-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторы, у которых не была показана связь с поддержанием равновесия (гомеостаза) ССС).
 Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в ССС, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT₁-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходят существенные изменения содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, Хс или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.
 Антигипертензивный эффект ирбесартана развивается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 нед лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 нед. В долгосрочных наблюдательных исследованиях антигипертензивный эффект ирбесартана сохранялся более 1 года.
 Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг/сут приводил к большему снижению сАД/дАД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8-13/5-8 мм ), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения дАД и сАД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.
 АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.
 Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению сАД/дАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм соответственно.
 Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг/сут), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.
 После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдром отмены при прекращении приема ирбесартана не наблюдался.
 Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно бóльшую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

 Всасывание.
 Амлодипин и ирбесартан.
 Одновременный прием амлодипина и ирбесартана в форме таблетки с фиксированной дозой или свободной комбинации препаратов не влияет на биодоступность отдельных компонентов.
 Три комбинации фиксированных доз амлодипина и ирбесартана (10 мг+150 мг, 5 мг+300 мг и 10 мг+300 мг) являются биоэквивалентными комбинациям свободных доз как по скорости, так и по степени абсорбции. При отдельном применении или одновременном использовании в дозах 10 и 300 мг время до медианы максимальных концентраций (maxC_max) амлодипина и ирбесартана в плазме крови остается неизменным, 5 ч и от 0,75 до 1 ч после введения соответственно. Аналогично maxC_max и AUC находятся в одном и том же диапазоне, что способствует достижению относительной биодоступности 98% для амлодипина и 95% для ирбесартана при их одновременном применении.
 Амлодипин.
 После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается с достижением С_max в плазме крови через 6-12 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.
 Ирбесартан.
 Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, для его активности не требуется биотрансформация. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. maxC_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после его приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.
 Распределение.
 Амлодипин.
 V_d амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
 Ирбесартан.
 Ирбесартан приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови; уровень связывания ирбесартана с клеточными компонентами крови незначительный. dV_d ирбесартана составляет 53-93 л/кг.
 Метаболизм.
 Амлодипин.
 Амлодипин интенсивно преобразуется в неактивные метаболиты путем метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.
 Ирбесартан.
 В плазме крови неизмененный ирбесартан составляет 80-85% циркулирующей радиоактивности после приема внутрь или в/в введения ирбесартана, меченного ^14С. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным циркулирующим в плазме крови метаболитом является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Ирбесартан подвергается окислению преимущественно под действием изофермента сYP2C9 системы цитохрома Р450; изофермент сYP3A4 оказывает на него незначительное влияние. Он не метаболизируется, а также в значимой степени не индуцирует и не ингибирует большинство изоферментов, обычно связанных с метаболизмом лекарственных препаратов (например, сYP1A1, сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2D6 или сYP2E1). Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент сYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после в/в введения ^14С ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2% дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана.
 Выведение.
 Амлодипин и ирбесартан.
 Средние значения 1/2T₁/2 для амлодипина и ирбесартана, принимаемых отдельно или в комбинации, аналогичны: 58,5 ч по сравнению с 52,1 ч для амлодипина и 17,6 ч по сравнению с 17,7 ч для ирбесартана. Выведение амлодипина и ирбесартана остается неизменным при применении отдельно и в комбинации. Фармакокинетика обоих препаратов является линейной в диапазоне одновременно применяемых доз ( между 5 и 10 мг для амлодипина и между 150 и 300 мг для ирбесартана).
 Амлодипин.
 Конечный 1/2T₁/2 амлодипина составляет примерно 35-50 ч и согласуется с ежедневным приемом препарата.
 Ирбесартан.
 Конечный 1/2T₁/2 ирбесартана составляет 11-15 Общий клиренс ирбесартана после в/в введения составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на почечный клиренс. Ирбесартан демонстрирует линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается в течение трех суток с момента начала применения препарата 1 раз в сутки. Ограниченное накопление (<20%) наблюдается в плазме крови при повторном однократном ежедневном приеме препарата.
 Особые группы пациентов.
 Расовая принадлежность.
 Ирбесартан. При применении у лиц европеоидной и негроидной расы с нормальным артериальным давлением AUC в плазме и 1/2T₁/2 ирбесартана были на 20-25% выше у лиц негроидной расы, чем у лиц европеоидной расы; maxC_max ирбесартана в плазме крови была практически эквивалентна.
 Пол.
 Ирбесартан. Среди мужчин и женщин с артериальной гипертензией у женщин наблюдается более высокая (11-44 %) концентрация ирбесартана в плазме крови, чем у мужчин, хотя после многократного приема у мужчин и женщин отсутствуют различия в периодах накопления и полувыведения. Клиническая эффективность не различалась в зависимости от пола.
 Пациенты пожилого возраста.
 Амлодипин. Время достижения maxC_max амлодипина в плазме крови одинаково у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с последующим увеличением AUC и 1/2T₁/2 у пожилых пациентов. Увеличение AUC и 1/2T₁/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожидаемому для исследуемой возрастной группы пациентов.
 Ирбесартан. У пожилых пациентов (мужского и женского пола) с соответствующим норме артериальным давлением (65-80 лет), соответствующей клинической норме функцией почек и печени, AUC и maxC_max ирбесартана в плазме крови приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). 1/2T₁/2 не отличается в зависимости от возраста.
 Никаких существенных различий клинического эффекта, связанных с возрастом пациентов, не наблюдалось.
 Дети.
 Амлодипин и ирбесартан. Информация для комбинаций фиксированных доз отсутствует.
 Амлодипин. Было проведено популяционное исследование фармакокинетики с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 месяцев до 17 лет (из которых 34 пациента были в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов - 13-17 лет), которые получали амлодипин в дозе 1,25-20 мг 1 или 2 раза в сутки.
 У детей 6-12 лет и подростков 13-17 лет типичный клиренс при приеме внутрь препарата (CL/F) составил 22,5 и 27,4 л/ч соответственно у пациентов мужского пола и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у пациентов женского пола. Наблюдалась большая вариабельность воздействия между отдельными пациентами. Данные о детях до 6 лет ограничены.
 Ирбесартан. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.
 Нарушение функции печени.
 Амлодипин. Недостаточно клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к более длительному 1/2T₁/2 и увеличению AUC примерно на 40-60%.
 Ирбесартан. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (в связи с циррозом печени) фармакокинетика ирбесартана значимо не изменяется.
 Нарушение функции почек.
 Ирбесартан. У пациентов с нарушением функции почек (независимо от степени) и пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа.

 Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

 Внутрь, запивая водой, независимо от времени приема пищи.
 Взрослые. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск - 1 табл./сут.
 Препарат Апроваск следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. В последнем случае дозы должны подбираться индивидуально.
 Максимальная рекомендованная доза препарата Апроваск составляет 10+150 или 10+300 мг/сут (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг).
 Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
 Дети. Применение препарата у пациентов детского возраста противопоказано, безопасность и эффективность препарата Апроваск не установлены.
 Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется.
 Нарушение функции печени. Препарат Апроваск должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина ( см С осторожностью и «Особые указания»).
 У пациентов пожилого возраста с нарушением функции печени необходимо уменьшить начальную дозировку препарата Апроваск до содержащей наименьшую дозу амлодипина ( до 1 табл. 5+150 мг или 5+300 мг).

 Комбинация ирбесартан + амлодипин.
 На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали ФКВ ирбесартана и амлодипина.
 Не проводились исследования по лекарственному взаимодействию препарата Апроваск с другими ЛС.
 Амлодипин.
 ФДВ.
 Другие гипотензивные и антиангинальные препараты. Амлодипин может безопасно применяться для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.
 У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
 Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.
 Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии. Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска развития ортостатической гипотензии.
 Другие препараты, способные снижать АД. Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и аминофен) благодаря своим фармакологическим свойствам будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.
 Кортикостероиды (минералокортикостероиды и ГКС), тетракозактид. Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).
 Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
 Дантролен (при в/в введении). В исследованиях на животных после введения верапамила и дантролена (в/в) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, связанной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гинеркалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в тч амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией или склонных к ее развитию.
 ФКВ.
 Влияние других ЛС на фармакокинетику амлодипина.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 (ингибиторы протеазы (ритонавир), азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), макролиды (эритромицин, кларитромицин), верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови и увеличивать риск снижения АД. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента сYP3A4 (особенно у пожилых пациентов), рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция дозы.
 Индукторы изофермента сYP3A4. При одновременном применении индукторов изофермента сYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).
 Грейпфрут/грейпфрутовый сок. Применение амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого усиление его антигипертензивного действия.
 Алюминий. Или магнийсодержашие антациды. При однократном совместном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
 Силденафил. При одновременном применении амлодипин и силденафил независимо проявляли свой антигипертензивный эффект.
 Циметидин. Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
 Влияние амлодипина на фармакокинетику других ЛС.
 Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
 Аторвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей: AUC (увеличение в среднем на 18%), maxC_max и maxT_max аторвастатина.
 Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось изменчивое повышение концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%). Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина, а также при необходимости снижать дозу циклоспорина.
 Такролимус. При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
 Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin. Мишень рапамицина в клетках млекопитающих). Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами сYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором сYP3A4, при совместном применении может увеличиваться экспозиция ингибиторов mTOR.
 Этанол. Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
 Дигоксин. Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.
 Варфарин. Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (ПВ). В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.
 Фенитоин. В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влиял на связывание фенитоина с белками плазмы крови.
 Прочие взаимодействия. Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
 В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с НПВП, в тч с индометацином.
 В исследованиях in vitro >in vitro амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови.
 Хотя при изучении амлодипина отрицательного ионотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
 Ирбесартан.
 На основании данных исследований in vitro >in vitro не должно ожидаться возникновение никаких взаимодействий с препаратами, метаболизм которых осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: сYP1A1, сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4.
 Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента сYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента сYP2C9, никакие значимые ФКВ не наблюдались.
 Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.
 Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента сYP3A4, или дигоксина (субстрат Р-gp).
 Лекарственные препараты, содержащие алискирен. Одновременное применение АРА II, в тч ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (с СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов.
 Ингибиторы АПФ. Одновременное применение АРА II, в тч ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
 Репаглинид. Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало maxC_max и AUC репаглинида (субстрата ОАТР1В1) в 1,8 и 1,3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида для лечения сахарного диабета.
 Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин. На основании опыта, полученного при применении других ЛС, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови ЛС (гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови (иногда тяжелой степени), что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.
 НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, совместно с АРА II, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
 Антигипертензивное действие АРА II, включая ирбесартан, может быть ослаблено применением НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
 Препараты лития. Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и усилении токсичности лития при одновременном применении с ирбесартаном. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.
 Диуретики и прочие гипотензивные средства. Возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения ирбесартаном.

 Симптомы. При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг/сут установлено отсутствие токсичности.
 Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.
 Лечение. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана.
 Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина.
 В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ.
 Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за ОЦК и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). В/в введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

 Амлодипин.
 Пациенты с ХСН. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) с применением амлодипина у пациентов с ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо.
 БМКК, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
 Печеночная недостаточность. Как и при приеме других БМКК, у пациентов с нарушениями функции печени увеличиваются Т₁/2 и AUC амлодипина, рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не определены. Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз амлодипина, которые следует принимать с осторожностью как в начале лечения, так и при увеличении дозы у таких пациентов. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.
 Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста дозу следует увеличивать с осторожностью.
 Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в стандартных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе.
 Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
 Синдром отмены. Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.
 Периферические отеки. Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым НЯ амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2,5; 5, 10 мг/сут отеки возникали соответственно у 1,8; 3 и 10,8% пациентов). Следует тщательно дифференцироватьпериферические отеки на связанные с применением амлодипина или симптомы прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.
 Прочее. Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
 Ирбесартан.
 Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией. Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой может развиться у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск, или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.
 Гипогликемия. Применение ирбесартана может приводить к развитию гипогликемии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.
 Заболеваемость и смертность плода/новорожденного. Хотя опыт применения ирбесартана у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ при приеме беременными женщинами во II и III триместрах, может привести к нарушению развития и смерти плода. Препарат Апроваск противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апроваск следует прекратить как можно скорее ( см «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).
 Влияние на функцию почек. Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРА II, включая ирбесартан.
 Трансплантация почки. Нет клинических данных по применению препарата Апроваск у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.
 Гиперкалиемия. Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апроваск может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.
 Стеноз аортального или митрального клапана, ГОКМП. Как и при применении других вазодилататоров, при приеме препарата Апроваск пациентам с аортальным или митральным стенозом или с ГОКМП необходимо соблюдать осторожность.
 Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС, поэтому применение препарата Апроваск в таких случаях нецелесообразно.
 Пациенты с ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга. Как и при применении других гипотензивных препаратов, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться под строгим контролем АД.
 Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном. Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.
 Одновременное применение АРА II, в тч ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II, в тч ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
 Псориаз. У пациентов с псориазом (в тч в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.
 Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). У пациентов, которые принимали ирбесартан в клинических исследованиях, не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.
 Применение у детей и подростков младше 18 лет. Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет на настоящий момент не установлены.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
 Амлодипин. Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациент, получающий амлодипин, испытывает головокружение, головную боль, слабость или тошноту, скорость его реакций может быть замедлена. Рекомендуется соблюдать особую осторожность в начале лечения.
 Ирбесартан. Исследования влияния ирбесартана на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. Согласно фармакодинамическим свойствам ирбесартана, маловероятно влияние на эту способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения или чувства усталости на фоне лечения артериальной гипертензии.

 По рецепту.

 При температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.