Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
C09DB07 Кандесартан и амлодипин.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| амлодипина бензилат | 6,935/6,935/13,87 мг |
| (в пересчет на 100% вещество - 5/5/10 мг) | |
| кандесартана цилексетил (в пересчете на 100% вещество) | 8/16/16 мг |
| вспомогательные вещества: гипролоза; макрогол; лактозы моногидрат - 51,565/43,565/103,13 мг; крахмал кукурузный; кармеллоза кальция; магния стеарат |
Описание лекарственной формы
Таблетки, 5+8 и 10+16 мг. Круглые, двояковыпуклые, от белого до белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, 5+16 мг. Круглые, плоскоцилиндрические, от белого до белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, 5+8 мг, 10+16 мг, 5+16 мг. По 10 и 12 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПВДХ или ПВХ/Аклар, или комбинированного материала ОПА/АЛ/ПВХ и фольги алюминиевой. 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 3 контурные ячейковые упаковки по 12 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона.
Таблетки, 5+16 мг. Круглые, плоскоцилиндрические, от белого до белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета.
Таблетки, 5+8 мг, 10+16 мг, 5+16 мг. По 10 и 12 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПВДХ или ПВХ/Аклар, или комбинированного материала ОПА/АЛ/ПВХ и фольги алюминиевой. 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 3 контурные ячейковые упаковки по 12 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона.
Фармакологическое действие
Гипотензивное,.
Блокирующее AT1 рецепторы ангиотензина II,.
Блокирующее медленные кальциевые каналы.
Блокирующее AT1 рецепторы ангиотензина II,.
Блокирующее медленные кальциевые каналы.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Препарат Гипосарт А является комбинацией двух гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: амлодипин (производное дигидропиридина) - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК) и кандесартан - антагонист рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Амлодипин. Производное дигидропиридина, БМКК, оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).
Кандесартан. Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1-го типа (AT1-рецепторы).
Фармакодинамические эффекты.
Амлодипин. Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 длительность эффекта - 24.
Кандесартан. Кандесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1-рецепторов). Кандесартан не ингибирует АПФ, который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования AT1-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.
Клиническая эффективность и безопасность.
Амлодипин. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока. Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
Кандесартан. При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением ОПСС, без изменения ЧСС.
Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отдачи (синдром рикошета) после прекращения терапии.
Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается в течение 2 На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартана цилексетил, назначаемый 1 раз/сут, обеспечивает эффективное и постепенное снижение АД в течение 24 ч с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению антигипертензивного эффекта.
Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлоротиазида (или амлодипина) хорошо переносится.
Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.
Кандесартана цилексетил увеличивает почечный кровоток и не изменяет или же повышает СКФ, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана цилексетила в дозе 8-16 мг в течение 12 нед не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.
Клиническое действие кандесартана цилексетила на показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при приеме в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз/сут исследовалось в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пожилых пациентов (возраст от 70 до 89 лет, 21% пациентов в возрасте 80 лет и старше) с артериальной гипертензией мягкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартана цилексетилом в среднем в течение 3,7 года (исследование SCOPE - исследование когнитивных функций и прогноза у пациентов пожилого возраста).
Пациенты получали кандесартана цилексетил или плацебо, при необходимости в комбинации с другими гипотензивными средствами. Оба режима терапии показали эффективное снижение систолического и диастолического АД (с 166/90 до 145/80 мм в группе пациентов, получавших кандесартан, и с 167/90 до 149/82 мм в контрольной группе) на фоне хорошей переносимости. Когнитивная функция и качество жизни сохранялись на хорошем уровне в обеих группах пациентов. Между этими двумя группами пациентов не наблюдалось статистически значимых различий частоты развития сердечно-сосудистых осложнений по первичной конечной точке, включающей сердечно-сосудистую смерть, развитие несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта. Однако в группе пациентов, получавших кандесартан, риск развития несмертельного инсульта был на 28% ниже, чем в контрольной группе (относительный риск=0,72, 95% доверительный интервал 0,53-0,99, p=0,04).
Препарат Гипосарт А является комбинацией двух гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией: амлодипин (производное дигидропиридина) - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК) и кандесартан - антагонист рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Амлодипин. Производное дигидропиридина, БМКК, оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).
Кандесартан. Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1-го типа (AT1-рецепторы).
Фармакодинамические эффекты.
Амлодипин. Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 длительность эффекта - 24.
Кандесартан. Кандесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1-рецепторов). Кандесартан не ингибирует АПФ, который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования AT1-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.
Клиническая эффективность и безопасность.
Амлодипин. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока. Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
Кандесартан. При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением ОПСС, без изменения ЧСС.
Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отдачи (синдром рикошета) после прекращения терапии.
Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается в течение 2 На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартана цилексетил, назначаемый 1 раз/сут, обеспечивает эффективное и постепенное снижение АД в течение 24 ч с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению антигипертензивного эффекта.
Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлоротиазида (или амлодипина) хорошо переносится.
Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.
Кандесартана цилексетил увеличивает почечный кровоток и не изменяет или же повышает СКФ, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана цилексетила в дозе 8-16 мг в течение 12 нед не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.
Клиническое действие кандесартана цилексетила на показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при приеме в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз/сут исследовалось в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пожилых пациентов (возраст от 70 до 89 лет, 21% пациентов в возрасте 80 лет и старше) с артериальной гипертензией мягкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартана цилексетилом в среднем в течение 3,7 года (исследование SCOPE - исследование когнитивных функций и прогноза у пациентов пожилого возраста).
Пациенты получали кандесартана цилексетил или плацебо, при необходимости в комбинации с другими гипотензивными средствами. Оба режима терапии показали эффективное снижение систолического и диастолического АД (с 166/90 до 145/80 мм в группе пациентов, получавших кандесартан, и с 167/90 до 149/82 мм в контрольной группе) на фоне хорошей переносимости. Когнитивная функция и качество жизни сохранялись на хорошем уровне в обеих группах пациентов. Между этими двумя группами пациентов не наблюдалось статистически значимых различий частоты развития сердечно-сосудистых осложнений по первичной конечной точке, включающей сердечно-сосудистую смерть, развитие несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта. Однако в группе пациентов, получавших кандесартан, риск развития несмертельного инсульта был на 28% ниже, чем в контрольной группе (относительный риск=0,72, 95% доверительный интервал 0,53-0,99, p=0,04).
|
|
Фармакокинетика
Всасывание и распределение.
Амлодипин. После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, сmax в сыворотке крови определяется через 6-12 сss достигаются после 7-8 дней терапии. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.
Средний Vd составляет 21 л/кг, что указывает на то, что бóльшая часть препарата находится в тканях, а меньшая в крови. Бóльшая часть препарата, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови.
Кандесартана цилексетил. Кандесартана цилексетил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активное вещество, кандесартан, посредством эфирного гидролиза при всасывании из пищеварительного тракта. Прочно связывается с AT1-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.
Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. сmax в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата.
При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно.
Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.
Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата. Кандесартан активно связывается с белками плазмы крови (>99%). Плазменный Vd кандесартана составляет 0,1 л/кг.
Метаболизм и выведение.
Амлодипин. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
После однократного приема T1/2 варьирует от 35 до 50 при повторном назначении T1/2 составляет приблизительно 45.
Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).
Кандесартан. Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 Кумуляция препарата в организме не наблюдается. Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При приеме внутрь радиоактивно меченного кандесартана цилексетила около 26% от введенного количества выводится почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.
Особые группы пациентов.
Амлодипин.
Печеночная недостаточность. Удлинение T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T1/2 до 60 ч).
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.
Кандесартан.
Почечная недостаточность. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек сmax и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50 и 70% соответственно, тогда как T1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек сmax и AUC кандесартана увеличиваются на 50 и 110% соответственно, а T1/2 препарата увеличивается в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность. В 2 исследованиях с участием пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение среднего значения AUC кандесартана примерно на 20% в одном исследовании и на 80% - в другом. Опыт применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов (старше 65 лет) сmax и AUC кандесартана увеличиваются на 50 и 80% соответсвенно по сравнению с пациентами молодого возраста. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.
Амлодипин. После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, сmax в сыворотке крови определяется через 6-12 сss достигаются после 7-8 дней терапии. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.
Средний Vd составляет 21 л/кг, что указывает на то, что бóльшая часть препарата находится в тканях, а меньшая в крови. Бóльшая часть препарата, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови.
Кандесартана цилексетил. Кандесартана цилексетил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активное вещество, кандесартан, посредством эфирного гидролиза при всасывании из пищеварительного тракта. Прочно связывается с AT1-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.
Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. сmax в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата.
При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно.
Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.
Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата. Кандесартан активно связывается с белками плазмы крови (>99%). Плазменный Vd кандесартана составляет 0,1 л/кг.
Метаболизм и выведение.
Амлодипин. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
После однократного приема T1/2 варьирует от 35 до 50 при повторном назначении T1/2 составляет приблизительно 45.
Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).
Кандесартан. Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 Кумуляция препарата в организме не наблюдается. Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При приеме внутрь радиоактивно меченного кандесартана цилексетила около 26% от введенного количества выводится почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.
Особые группы пациентов.
Амлодипин.
Печеночная недостаточность. Удлинение T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T1/2 до 60 ч).
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.
Кандесартан.
Почечная недостаточность. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек сmax и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50 и 70% соответственно, тогда как T1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек сmax и AUC кандесартана увеличиваются на 50 и 110% соответственно, а T1/2 препарата увеличивается в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность. В 2 исследованиях с участием пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение среднего значения AUC кандесартана примерно на 20% в одном исследовании и на 80% - в другом. Опыт применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов (старше 65 лет) сmax и AUC кандесартана увеличиваются на 50 и 80% соответсвенно по сравнению с пациентами молодого возраста. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.
Показания к применению
Лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым необходима комбинированная терапия амлодипином и кандесартаном.
Противопоказания
• гиперчувствительность к амлодипину, кандесартану и/или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин). Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки. Пересадка почки в анамнезе. Гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапана. Цереброваскулярные заболевания и ИБС. Гиперкалиемия. Сниженный ОЦК. Первичный гиперальдостеронизм (отсутствует достаточное количество данных по клиническим исследованиям). Печеночная недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA. Нестабильная стенокардия. Аортальный стеноз. Митральный стеноз. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него). Синдром слабости синусного ула (СССУ) (выраженная тахикардия. Брадикардия). Артериальная гипотензия. Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4.
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин). Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки. Пересадка почки в анамнезе. Гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапана. Цереброваскулярные заболевания и ИБС. Гиперкалиемия. Сниженный ОЦК. Первичный гиперальдостеронизм (отсутствует достаточное количество данных по клиническим исследованиям). Печеночная недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA. Нестабильная стенокардия. Аортальный стеноз. Митральный стеноз. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него). Синдром слабости синусного ула (СССУ) (выраженная тахикардия. Брадикардия). Артериальная гипотензия. Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4.
|
|
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки.
Пациент, у которого достигнут контроль АД на фоне приема монокомпонентных препаратов амлодипина и кандесартана, может быть переведен на терапию препаратом Гипосарт А, содержащим те же дозы действующих веществ.
Доза 5 мг амлодипина и 8 мг кандесартана цилексетила 1 раз/сут назначается в виде 1 таблетки Гипосарт А, 5+8 мг.
Доза 10 мг амлодипина и 16 мг кандесартана цилексетила назначается в виде 2 таблеток Гипосарт А, 5+8 мг, или 1 таблетки Гипосарт А, 10+16 мг.
Максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг, а максимальная суточная доза кандесартана цилексетила составляет 32 мг.
Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 нед от начала лечения.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется титрование дозы в зависимости от терапевтического эффекта препарата. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина<30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина<15 мл/мин) ограничен ( см «Особые указания»).
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с суточной дозы 4 мг/сут (1/2 таблетки 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Гипосарт А противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом ( см «Противопоказания»).
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Гипосарт А у детей и подростков до 18 лет не установлены ( см «Противопоказания»). Данные отсутствуют.
Сопутствующая терапия. Применение кандесартана совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить гипотензивный эффект препарата.
Пациент, у которого достигнут контроль АД на фоне приема монокомпонентных препаратов амлодипина и кандесартана, может быть переведен на терапию препаратом Гипосарт А, содержащим те же дозы действующих веществ.
Доза 5 мг амлодипина и 8 мг кандесартана цилексетила 1 раз/сут назначается в виде 1 таблетки Гипосарт А, 5+8 мг.
Доза 10 мг амлодипина и 16 мг кандесартана цилексетила назначается в виде 2 таблеток Гипосарт А, 5+8 мг, или 1 таблетки Гипосарт А, 10+16 мг.
Максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг, а максимальная суточная доза кандесартана цилексетила составляет 32 мг.
Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 нед от начала лечения.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется титрование дозы в зависимости от терапевтического эффекта препарата. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина<30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина<15 мл/мин) ограничен ( см «Особые указания»).
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с суточной дозы 4 мг/сут (1/2 таблетки 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Гипосарт А противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом ( см «Противопоказания»).
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Гипосарт А у детей и подростков до 18 лет не установлены ( см «Противопоказания»). Данные отсутствуют.
Сопутствующая терапия. Применение кандесартана совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить гипотензивный эффект препарата.
Побочные эффекты
Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения побочных эффектов не зависела от пола и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при использовании кандесартана цилексетила (3,1%) и плацебо (3,2%).
Частота возникновения нежелательных реакций в таблицах раздела представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).
Таблица 1.
Нежелательные реакции амлодипина.
В таблице ниже представлены побочные эффекты, отмеченные на фоне применения кандесартана в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. В объединенном анализе данных клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией описанные побочные эффекты наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо.
Таблица 2.
Нежелательные реакции кандесартана.
Лабораторные показатели. В целом при применении кандесартана не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение уровня гемоглобина. Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение активности АЛТ было отмечено несколько чаще при применении кандесартана в сравнении с плацебо (1,3 против 0,5%). При применении кандесартана обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.
Частота возникновения нежелательных реакций в таблицах раздела представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).
Таблица 1.
Нежелательные реакции амлодипина.
| Частота | Нежелательные реакции |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень редко | Тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения |
| Со стороны иммунной системы | |
| Нечасто | Кожный зуд, сыпь (в тч эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница) |
| Ангионевротический отек, мультиформная эритема | |
| Нарушения метаболизма и питания | |
| Увеличение/снижение массы тела | |
| Гипергликемия | |
| Со стороны нервной системы | |
| Часто | Головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость |
| Астения, общее недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога, звон в ушах, извращение вкуса | |
| Мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия | |
| Частота неизвестна | Экстрапирамидные нарушения |
| Со стороны органа зрения | |
| Диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения | |
| Со стороны сердца | |
| Часто | Ощущение сердцебиения |
| Нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке | |
| Со стороны сосудов | |
| Часто | Периферические отеки (лодыжек и стоп), приливы крови к коже лица |
| Чрезмерное снижение АД | |
| Обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия развитие или усугубление течения ХСН | |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Одышка, ринит, носовое кровотечение | |
| Редко | Кашель |
| Со стороны ЖКТ | |
| Часто | Тошнота, боли в животе |
| Рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда | |
| Редко | Гиперплазия десен, повышение аппетита |
| Панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Редко | Дерматит |
| Алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз | |
| Редко | Миастения |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, нарушение эректильной функции | |
| Дизурия, полиурия | |
| Общие нарушения | |
| Озноб, гинекомастия, боль неуточненной локализации | |
| Паросмия | |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
В таблице ниже представлены побочные эффекты, отмеченные на фоне применения кандесартана в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. В объединенном анализе данных клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией описанные побочные эффекты наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо.
Таблица 2.
Нежелательные реакции кандесартана.
| Инфекции и инвазии | |
| Часто | Респираторные инфекции |
| Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз | |
| Со стороны обмена веществ | |
| Гиперкалиемия, гипонатриемия | |
| Часто | Головокружение/вертиго, головная боль |
| Тошнота | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит | |
| Ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд | |
| Часто | Боль в спине |
| Артралгия, миалгия | |
| Нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов ( см «Особые указания») | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |
| Часто | Слабость |
Лабораторные показатели. В целом при применении кандесартана не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение уровня гемоглобина. Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение активности АЛТ было отмечено несколько чаще при применении кандесартана в сравнении с плацебо (1,3 против 0,5%). При применении кандесартана обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.
|
|
Взаимодействие
Амлодипин.
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в тч и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь). Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (ритонавир). Увеличивают плазменные концентрации БМКК, в тч и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран. Усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина. В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, при генетическом полиморфизме изофермента сYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий. Или магнийсодержащие антациды. Их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента сYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента сYP3A4.
Кларитромицин. Ингибитор изофермента сYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента сYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4.
Такролимус. При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента сYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента сYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.
Кандесартана цилексетил.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания» и «Особые указания»).
В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение препарата кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.
Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изоферментом сYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на изоферменты сYP2C9 и сYP3A4. Действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.
Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами потенцирует антигипертензивный эффект.
Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии. При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.
При одновременном применении АРА II и НПВП, в тч селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут), может отмечаться снижение антигипертензивного эффекта.
Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение АРА II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.
Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.
Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в тч и с индометацином.
Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.
Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Этанол (напитки, содержащие алкоголь). Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Противовирусные средства (ритонавир). Увеличивают плазменные концентрации БМКК, в тч и амлодипина.
Нейролептики и изофлуран. Усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.
Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина. В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, при генетическом полиморфизме изофермента сYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого усиление гипотензивного эффекта.
Алюминий. Или магнийсодержащие антациды. Их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Ингибиторы изофермента сYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.
Мощные ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента сYP3A4.
Кларитромицин. Ингибитор изофермента сYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента сYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента сYP3A4.
Такролимус. При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента сYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента сYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.
Кандесартана цилексетил.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания» и «Особые указания»).
В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение препарата кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.
Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изоферментом сYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на изоферменты сYP2C9 и сYP3A4. Действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.
Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами потенцирует антигипертензивный эффект.
Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии. При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.
При одновременном применении АРА II и НПВП, в тч селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут), может отмечаться снижение антигипертензивного эффекта.
Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение АРА II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.
Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.
|
|
Передозировка
Симптомы. Основным проявлением передозировки кандесартана может быть клинически выраженное снижение АД и головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки кандесартана (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки амлодипина является выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. В тч с развитием шока и летального исхода).
Лечение. При развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например путем в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические средства. Промывание желудка. Назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки). Поддержание функции сердечно-сосудистой системы. Мониторинг показателей работы сердца и легких. Контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.
Лечение. При развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например путем в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические средства. Промывание желудка. Назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки). Поддержание функции сердечно-сосудистой системы. Мониторинг показателей работы сердца и легких. Контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.
Особые указания
Амлодипин.
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T1/2 и снижаться клиренс препарата. Коррекции доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена. Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отдачи, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.
На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза, отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
Кандесартана цилексетил.
Нарушение функции почек. На фоне терапии кандесартаном, как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек.
При применении кандесартана у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности ограничен (Cl креатинина <15 мл/мин). У таких пациентов следует осторожно титровать дозу кандесартана под тщательным контролем АД.
У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек.
При повышении дозы препарата Гипосарт А также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина.
В клинические исследования кандесартана при ХСН не включались пациенты с концентрацией креатинина >265 мкмоль/л (>3 мг/дл).
Совместное применение с ингибиторами АПФ при ХСН. При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии ( см «Побочное действие»). В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.
Гемодиализ. Во время гемодиализа АД может особенно чувствительно реагировать на блокаду AT1-рецепторов вследствие снижения объема плазмы крови и активации РААС. В связи с чем пациентам, находящимся на гемодиализе, следует осторожно титровать препарат кандесартана под тщательным контролем АД.
Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности, ингибиторы АПФ могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Пересадка почки. Клинический опыт применения препарата кандесартана у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен.
Артериальная гипотензия. У пациентов с ХСН на фоне терапии кандесартаном может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.
Двойная блокада РААС. Не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинирования кандесартана цилексетила и алискирена ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания»).
Общая анестезия и хирургия. У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.
Стеноз аортального и митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. При назначении препарата кандесартана, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат кандесартана не рекомендуется назначать таким пациентам.
Гиперкалиемия. Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на систему РААС, показывает, что одновременное назначение препарата кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с ХСН на фоне терапии препаратом кандесартана может развиваться гиперкалиемия. При назначении препарата кандесартана пациентам с ХСН рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови, особенно при совместном назначении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.
Общие. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой ХСН или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных средств сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией. азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Вспомогательные вещества.
Препарат Гипосарт А содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат ( см «Противопоказания»).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует.
Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с техникой, поскольку во время лечения может возникать головокружение, сонливость и может наблюдаться повышенная усталость.
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T1/2 и снижаться клиренс препарата. Коррекции доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена. Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отдачи, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.
На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза, отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
Кандесартана цилексетил.
Нарушение функции почек. На фоне терапии кандесартаном, как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек.
При применении кандесартана у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности ограничен (Cl креатинина <15 мл/мин). У таких пациентов следует осторожно титровать дозу кандесартана под тщательным контролем АД.
У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек.
При повышении дозы препарата Гипосарт А также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина.
В клинические исследования кандесартана при ХСН не включались пациенты с концентрацией креатинина >265 мкмоль/л (>3 мг/дл).
Совместное применение с ингибиторами АПФ при ХСН. При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии ( см «Побочное действие»). В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.
Гемодиализ. Во время гемодиализа АД может особенно чувствительно реагировать на блокаду AT1-рецепторов вследствие снижения объема плазмы крови и активации РААС. В связи с чем пациентам, находящимся на гемодиализе, следует осторожно титровать препарат кандесартана под тщательным контролем АД.
Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности, ингибиторы АПФ могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Пересадка почки. Клинический опыт применения препарата кандесартана у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен.
Артериальная гипотензия. У пациентов с ХСН на фоне терапии кандесартаном может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.
Двойная блокада РААС. Не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинирования кандесартана цилексетила и алискирена ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания»).
Общая анестезия и хирургия. У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.
Стеноз аортального и митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. При назначении препарата кандесартана, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат кандесартана не рекомендуется назначать таким пациентам.
Гиперкалиемия. Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на систему РААС, показывает, что одновременное назначение препарата кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с ХСН на фоне терапии препаратом кандесартана может развиваться гиперкалиемия. При назначении препарата кандесартана пациентам с ХСН рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови, особенно при совместном назначении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.
Общие. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой ХСН или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных средств сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией. азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Вспомогательные вещества.
Препарат Гипосарт А содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат ( см «Противопоказания»).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует.
Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с техникой, поскольку во время лечения может возникать головокружение, сонливость и может наблюдаться повышенная усталость.
|
|
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания сandesartan.
Применение кандесартана цилексетила противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к кандесартану.Не следует назначать алискирен одновременно с кандесартана цилексетилом пациентам с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»).
Использование препарата Amlodipine при кормлении грудью.
Беременность.Резюме рисков.
Ограниченных доступных данных, основанных на постмаркетинговых отчетах о применении амлодипина у беременных женщин, недостаточно для определения связанного с ним риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемой гипертензией во время беременности ( см Клинические соображения). В исследованиях репродукции у животных не выявлено доказательств неблагоприятного воздействия на развитие, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат во время органогенеза в дозах, примерно в 10 и 20 раз превышающих МРДЧ соответственно. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличено (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс ( см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти.
У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.
Данные.
Данные у животных. Не было обнаружено доказательств тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ в зависимости от площади поверхности тела соответственно) во время соответствующих периодов основного органогенеза. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Ограниченные доступные данные из опубликованных клинических исследований о лактации показывают, что амлодипин присутствует в грудном молоке с расчетной медианой относительно дозы для младенца, составляющей 4,2%. Побочных эффектов амлодипина у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Нет доступной информации о влиянии амлодипина на выработку молока.
Использование препарата сandesartan при кормлении грудью.
Беременность.Применение во II и III триместрах беременности ЛС, оказывающих действие на ренин-ангиотензиновую систему, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности применение кандесартана цилексетила следует как можно скорее прекратить. Такие неблагоприятные исходы обычно ассоциированы с применением подобных ЛС во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после применения антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона, терапию кандесартана цилексетилом следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от срока беременности может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион может проявиться уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробно действию кандесартана цилексетила, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
Роды и родоразрешение.
Влияние кандесартана цилексетила на роды и родоразрешение у человека неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Кормление грудью.
Неизвестно, выделяется ли кандесартан с женским грудным молоком, однако было показано, что кандесартан присутствует в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии кандесартана цилексетилом, учитывая важность такой терапии для матери.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. Частота побочных эффектов. Наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. Не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. Полученных в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. Непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). Прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. Которые. По-видимому. Были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. Чем у мужчин. Представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. Но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. Где причинно-следственная связь является неопределенной. Они перечислены. Чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). Брадикардия. Боль в груди. Периферическая ишемия. Обморок. Тахикардия. Васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. Запор. Дисфагия. Диарея. Метеоризм. Панкреатит. Рвота. Гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. Астения. Боль в спине. Покраснение кожи с ощущением жара. Недомогание. Боль. Озноб. Увеличение массы тела. Снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). Инсомния. Нервозность. Депрессия. Необычные сновидения. Тревожность. Деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. Многоформная эритема. Кожный зуд*. Сыпь*. Эритематозная сыпь. Макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. Глюкозы в сыворотке. Общих триглицеридов. Общего Хс. Хс ЛПВП. Мочевой кислоты. Азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). Ассоциированных с применением амлодипина. В некоторых случаях достаточно серьезных. Чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты сandesartan.
Данные клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Взрослые пациенты с АГ. Безопасность применения кандесартана цилексетила оценивали у более чем 3600 пациентов/здоровых добровольцев, включая более 3200 пациентов, получавших терапию по поводу АГ. Период наблюдения в рамках исследования примерно у 600 из этих пациентов составлял не менее 6 мес, а примерно у 200 - не менее 1 года. В целом терапия кандесартана цилексетилом хорошо переносилась. Общая частота возникновения побочных эффектов, наблюдавшихся при применении кандесартана цилексетила, была сходна с таковой при применении плацебо.
Частота случаев досрочного исключения пациентов из исследования по причине возникновения побочных эффектов в ходе всех исследований (всего 7510 пациентов) составляла 3,3% ( 108 из 3260) среди пациентов. Получавших монотерапию кандесартана цилексетилом. И 3,5% ( 39 из 1106) среди пациентов. Принимавших плацебо. В ходе плацебо-контролируемых исследований прекращение терапии по причине возникновения клинических проявлений побочных эффектов произошло у 2,4% ( У 57 из 2350) пациентов. Получавших терапию кандесартана цилексетилом. И у 3,4% ( У 35 из 1027) пациентов. Принимавших плацебо.
Наиболее часто причиной прекращения терапии кандесартана цилексетилом были головная боль (0,6%) и головокружение (0,3%).
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований по крайней мере у 1% пациентов. Получавших терапию кандесартана цилексетилом. И с более высокой частотой у пациентов. Получавших терапию кандесартана цилексетилом (n=2350). По сравнению с таковой при применении плацебо (n=1027). Включали боль в спине (3% по сравнению с 2%). Головокружение (4% по сравнению с 3%). Инфекции верхних дыхательных путей (6% по сравнению с 4%). Фарингит (2% по сравнению с 1%) и ринит (2% по сравнению с 1%).
Дети с АГ. Среди детей, принимавших участие в клинических исследованиях, у 1 ребенка из 93 детей в возрасте от 1 года до <6 лет и у 3 из 240 детей и подростков в возрасте от 6 до <17 лет наблюдалось ухудшение течения заболеваний почек. Взаимосвязь между применением кандесартана и обострением основного заболевания исключать нельзя.
Сердечная недостаточность. Профиль побочных эффектов кандесартана цилексетила у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал его фармакологическим свойствам и состоянию здоровья пациентов. При проведении программы сHARM. В ходе которого сравнивали применение кандесартана цилексетила в суммарных суточных дозах до 32 мг 1 раз/сут (n=3803) с плацебо (n=3796), 21,0% пациентов. Получавших терапию кандесартана цилексетилом. Прекратили лечение по причине возникновения побочных эффектов по сравнению с 16,1% пациентов. Принимавших плацебо.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения кандесартана цилексетила. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием кандесартана цилексетила.
В ходе пострегистрационного периода применения о следующих побочных эффектах сообщалось очень редко.
Со стороны пищеварительной системы. Нарушение функции печени и гепатит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нейтропения, лейкопения и агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ и питания. Гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны дыхательной системы. Кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков. Кожный зуд, кожная сыпь и крапивница.
Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II.