|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Rosiglitazone.
Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.Противопоказания Rotigotine.
Повышенная чувствительность к ротиготину; проведение МРТ или кардиоверсии во время лечения ( см «Особые указания»); возраст до 18 лет (нет данных по безопасности и эффективности).Использование препарата Rosiglitazone при кормлении грудью.
Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).
Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.
Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.
На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.
Категория действия на плод по FDA. с.
Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.
Использование препарата Rotigotine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Контролируемые исследования ротиготина у беременных не проводились. Результаты доклинических исследований не выявили признаков тератогенной активности, тем не менее определенные дозы оказывали эмбриотоксическое действие. Потенциальный риск эмбриотоксического действия для человека остается неизвестным. Ротиготин не следует применять во время беременности.
Ротиготин снижает секрецию пролактина и уменьшает количество грудного молока. Согласно данным доклинических исследований, ротиготин и/или его метаболиты экскретируются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных об экскреции ротиготина с грудным молоком у человека грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины детородного возраста. У женщин с сохраненной детородной функцией на фоне лечения ротиготином необходимо использовать адекватную контрацепцию с целью предотвращения беременности.
Фертильность. Влияние ротиготина на репродуктивность исследовали у крыс, кроликов и мышей. Тератогенный эффект ротиготина не был обнаружен у всех трех видов животных, но отмечалась эмбриотоксичность у крыс и мышей в дозах, токсичных для беременных самок.
Ротиготин не влиял на фертильность особей мужского пола у мышей, но отчетливо уменьшал фертильность особей женского пола у крыс и мышей в результате влияния на уровень пролактина, который играет важную роль у грызунов.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Rosiglitazone.
В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов - 12 мес и более.По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов. находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601). наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7). травма 7,6% (4,3). головная боль 5,9% (5,0). боль в пояснице 4,0% (3,8). гипергликемия 3,9% (5,7). утомляемость 3,6% (5,0). синусит 3,2% (4,5). диарея 2,3% (3,3). гипогликемия 0,6% (0,2).
Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.
Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% - метформин.
В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина - 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин - 6,7%. по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом - 2,3%. Вероятно. высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов. включенных в эту группу ( см Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).
Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).
В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин - 5,4%. у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином - 14,7%).
Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин. у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.
В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии. подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л. была 6% для получавших только инсулин. 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.
Лабораторные отклонения от нормы.
Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов. получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии. были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.
Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы ( см «Фармакология» и «Меры предосторожности»).
Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.
В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе. включавшей длительное открытое категоризирующее исследование. увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов. получавших росиглитазона малеат. 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.
Постмаркетинговые сообщения.
У пациентов. получавших тиазолидиндионы. отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода. связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность. отек легких. плевральный выпот) - см «Меры предосторожности».
Сыпь. зуд. крапивница. ангионевротический отек. анафилактические реакции. синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.
Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Rotigotine.
При проведении клинических исследований у пациентов. страдающих болезнью Паркинсона. наиболее часто (более чем у 10% пациентов) наблюдались тошнота. рвота. реакции со стороны кожи в местах наклеивания ПТ. сонливость. головокружение. головная боль.В начале терапии могут появиться тошнота и рвота легкой и умеренной степени выраженности, эти явления быстро проходят, даже если лечение продолжается.
Ниже представлены сводные данные о побочных реакциях. отмеченных в ходе всех исследований у пациентов с ИБП. в соответствии с общепринятой системно-органной классификацией MedDRA >MedDRA и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота не известна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждом диапазоне частот побочные реакции перечислены в порядке уменьшения клинической значимости.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - повышенная чувствительность, которая может проявляться в виде ангионевротического отека, отека языка и губ.
Нарушения психики. Часто - нарушения зрительного и слухового восприятия (включая визуальные и слуховые галлюцинации. зрительные иллюзии). нарушения сна. бессонница. кошмарные сновидения. патологические сновидения. расстройство побуждений. включая патологическое влечение к азартным играм. пандинг - повторные бессмысленные манипуляции с предметами. непреодолимое влечение к покупкам (ониомания). нечасто - приступы повышенной сонливости. внезапный дневной сон. параноидный психоз. нарушения сексуального влечения (гиперсексуальность и повышение либидо). спутанность сознания. дезориентация. ажитация. редко - психотические расстройства. обсессивно-компульсивные расстройства. агрессивное поведение/агрессия. неумеренная потребность в еде. компульсивное переедание. бред. делирий. частота неизвестна - синдром нарушенной регуляции дофамина.
Со стороны нервной системы. Очень часто - сонливость. головная боль. головокружение. часто - нарушение сознания (обморок. вазовагальный обморок. потеря сознания). дискинезия. постуральное головокружение. летаргия. редко - судороги. раздражительность.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нарушение зрительного восприятия, фотопсия (ложное ощущение света в глазах), нарушение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сердца. Часто - ощущение сердцебиения; нечасто - фибрилляция предсердий; редко - наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов. Часто - постуральная гипотензия, повышение АД; нечасто - снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - икота.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. рвота. часто - запор. сухость во рту. диспепсия. нечасто - боль в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - эритема. гипергидроз. кожный зуд. нечасто - генерализованный кожный зуд. раздражение кожи. контактный дерматит. редко - генерализованная сыпь.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - реакции в месте аппликации (эритема. зуд. раздражение. чувство жжения. дерматит. папулезная или везикулезная сыпь. изменение цвета кожи. боль. воспаление. экзема. отек. ссадина. крапивница. гиперчувствительность). часто - периферический отек. астеническое состояние (повышенная утомляемость. астения. недомогание).
Данные лабораторных и инструментальных обследований. Часто - снижение массы тела. повышение активности КФК. нечасто -повышение активности ферментов печени. в тч AЛT. ACT. ГГТ. повышение массы тела. тахикардия.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - падения.
Описание отдельных побочных реакций.
В клинических исследованиях при чередовании места аппликации у 35,7% из 830 пациентов с ИБП, применявших ПТ с ротиготином, отмечались местные реакции. В подавляющем большинстве эти реакции были легкой или средней тяжести и ограничены зоной прикрепления ПТ. У 4,3% пациентов местные реакции стали причиной отказа от лечения.
Во время применения ротиготина наблюдалась повышенная сонливость (в тч и днем), включая эпизоды внезапного засыпания. В отдельных случаях эпизоды внезапного засыпания происходили во время вождения автомобиля и приводили к дорожно-транспортным происшествиям.
Расстройства побуждений. При лечении агонистами дофаминовых рецепторов. включая ротиготин. наблюдались патологическое влечение к азартным играм. гиперсексуальность. повышенное половое влечение. компульсивные траты и покупки. компульсивное переедание.
Особые популяции. Повышение уровня КФК выявлено при проведении клинических исследований в Японии (у 3,4% пациентов, получавших ротиготин, и 1,9% пациентов, получавших плацебо). Большинство зарегистрированных случаев было средней степени тяжести и проходило со временем.