Коапровель

• Гидрохлоротиазид + Ирбесартан
• Гидрохлоротиазид
• Ирбесартан

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях

 C09DA04 Ирбесартан и диуретики.

• I15 Вторичная гипертензия
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активные вещества:
гидрохлоротиазид	12,5 мг
ирбесартан	150,00 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; кроскармеллоза натрия; гипромеллоза; магния стеарат; кремния диоксид
оболочка пленочная: краситель розовый 32F24503 (содержит лактозы моногидрат; гипромеллозу; макрогол 3000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172); воск карнаубский
может использоваться Opadry II розовый 32F24503 идентичного состава

	12,5 мг
	300 мг
оболочка пленочная: краситель II розовый 32F24503 (содержит лактозы моногидрат; гипромеллозу; макрогол 3000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172); воск карнаубский

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150/12,5 и 300/12,5 мг. Двояковыпуклые овальные (оранжево-розового) цвета, с гравировкой в виде сердца - на одной стороне и «2875» (для таблеток 150/12,5 мг) или «2876» (для таблеток 300/12,5 мг) - на другой.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 150 мг и 12,5 мг + 300 мг (производитель Санофи Винтроп Индустрия, Амбарэс-Э-Лаграв, Франция). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/Ал. По 1, 2, 4 или 7 бл. помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 150 мг (производитель Санофи Винтроп Индустрия, Тур, Франция): По 28 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/Ал. По 1 бл. помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

 Фармакологическое действие -.
 Гипотензивное.

 Коапровель является комбинацией АРА II - ирбесартана и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида.
 Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в большей степени, чем каждый из них по отдельности.
 Ирбесартан является селективным АРА II (типа AT₁). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в тч его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников.
 Он не обладает агонистической активностью по отношению к АТ₁-рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к АТ₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы ССС).
 Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном АТ₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1 мэкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, Хс и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или скорость экскреции мочевой кислоты почками.
 Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например гидрохлоротиазида, до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, приблизительно одинаково увеличивая экскрецию натрия и хлоридов. Натрийурез приводит к вторичной потере калия и бикарбоната. Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременный прием АРА II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.
 Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 нед приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8-й нед лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан + гидрохлоротиазид в течение более одного года.
 Комбинация гидрохлоротиазид + ирбесартан при ее приеме в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз в сутки однократного в течение суток приема 12,5 мг гидрохлоротиазида приводило к дополнительному снижению дАД к концу междозового интервала ( через 24 ч после приема препаратов) на 6,1 мм (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение сАД/дАД при комбинации 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида (по сравнению с приемом плацебо) до -13,6/-11,5 мм Однократный в течение суток прием 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение сАД/дАД в конце междозового интервала на 12,9/6,9 мм соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 При суточном мониторировании АД прием препарата Коапровель 12,5/150 мг 1 раз в сутки вызывал устойчивое снижение АД в течение суток (среднее снижение сАД/дАД составляло соответственно -15,8/-10,0 мм по сравнению с плацебо). Выраженные в процентах показатели T/P (отношения АД, измеряемого в конце междозового интервала (остаточное действие) к АД во время максимального действия комбинаций ирбесартан + гидрохлоротиазид) составляли как минимум 68%.
 В клиническом исследовании у пациентов с недостаточным снижением АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду вызывало дополнительное среднее снижение сАД/дАД на 11,1/7,2 мм соответственно по сравнению с монотерапией гидрохлоротиазидом.
 АД снижалось в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.
 Эффективность ирбесартана/гидрохлоротиазида не зависит от возраста, расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной.
 После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Синдрома отмены у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось.
 При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступал в течение первых 2 диурез достигал максимума примерно через 4 ч и сохранялся около 6-12.
 В двух клинических исследованиях оценивалось лечение препаратом Коапровель в качестве первоначальной терапии у пациентов с умеренно выраженной (исходное среднее значение АД 162/98 мм ) и тяжелой (исходное среднее значение АД 172/113 мм ) артериальной гипертензией. В обоих исследованиях было показано достоверное преимущество антигипертензивного эффекта препарата Коапровель (в дозах от 12,5/150 до 25/300 мг) в качестве начальной терапии по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12,5 до 25 мг).
 Данные эпидемиологических исследований. В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании, выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50000 мг) было связано с развитием базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100000 мг).

 Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.
 Абсорбция. Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются активными веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.
 После приема внутрь препарата Коапровель абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80%, а гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность активных веществ препарата. После приема препарата Коапровель внутрь maxT_max в сыворотке крови составляет 1,5-2 ч для ирбесартана и 1-2,5 ч для гидрохлоротиазида.
 Распределение. Связь ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, его связь с клеточными компонентами крови является незначительной. dV_d ирбесартана составляет 53-93 л (0,72-1,24 л/кг). Связь гидрохлоротиазида с белками плазмы крови составляет 68%, а его V_d - 3,6-7,8 л/кг.
 Метаболизм. После приема внутрь или в/в введения ^14С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется главным образом с помощью изофермента цитохрома Р450CYP2C9, участие изофермента сYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты сYP1A1, сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2D6 или СYP2E1), и не вызывает их ингибирование или индукцию. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент сYP3A4.
 Выведение. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ^14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выводится почками. Средние значения плазменного 1/2T₁/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко.
 Конечный 1/2T₁/2 ирбесартана составляет 11-15 Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приеме ирбесартана ssC_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее 20%).
 Особые группы пациентов.
 Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанные с полом различия в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана не выявляются. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в эффектах ирбесартана.
 Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста. Значения АUС и maxC_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечные 1/2T₁/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдались связанные с возрастом различия в эффектах ирбесартана.
 Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.
 Фармакокинетика ирбесартана при нарушении функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или у которых проводится гемодиализ показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.
 Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана. У добровольцев без артериальной гипертензии AUC и 1/2T₁/2 ирбесартана у лиц негроидной расы были примерно на 20-25% выше, чем у лиц европеоидной расы; maxC_max ирбесартана у них была практически одинаковой.

 Артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

 Внутрь, один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.
 Препарат Коапровель должен применяться у пациентов, АД которых недостаточно контролируется ирбесартаном или гидрохлоротиазидом в монотерапии.
 Ирбесартан, 150 мг + гидрохлоротиазид, 12,5 мг (1 табл. препарата Коапровель 12,5 мг + 150 мг) рекомендуется к применению пациентам, у которых АД недостаточно контролируется монотерапией гидрохлоротиазидом или ирбесартаном в дозе 150 мг/сут.
 Ирбесартан, 300 мг + гидрохлоротиазид, 12,5 мг (1 табл. препарата Коапровель 12,5 мг + 300 мг) рекомендуется к применению пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном в дозе 300 мг или препаратом Коапровель 12,5 мг + 150 мг.
 Ирбесартан, 300 мг + гидрохлоротиазид, 25 мг (1 табл. препарата Коапровель 25 мг + 300 мг или 2 табл. препарата Коапровель 12,5 мг + 150 мг) рекомендуется к применению пациентам, у которых АД недостаточно контролируется препаратом Коапровель 12,5 мг + 300 мг. Максимальная суточная доза - 300 мг ирбесартана + 25 мг гидрохлоротиазида (2 табл. препарата Коапровель 12,5 мг + 150 мг или 1 таблетка препарата Коапровель 25 мг + 300 мг). Если не удается достичь целевых значений АД при монотерапии препаратом Коапровель, то к его приему можно добавить прием других гипотензивных лекарственных средств (например, бета-адреноблокаторов и БМКК длительного действия).
 Особые группы пациентов.
 Дети и подростки до 18 лет. Применение препарата противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).
 Пожилой возраст (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.
 Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при применении препарата следует соблюдать осторожность.
 Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение препарата Коапровель противопоказано.
 Пациенты с гиповолемией. У пациентов с выраженными гиповолемией и/или гипонатриемией, например у пациентов, получающих интенсивную диуретическую терапию, гиповолемия и гипонатриемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Коапровель.

 Ирбесартан.
 Исходя из данных исследований in vitro >in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с ЛС, метаболизирующимися с помощью изоферментов сYP1A1, сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2D6, сYP2E1 или сYP3A4. Ирбесартан в основном метаболизируется с помощью изофермента сYР2С9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ирбесартана с варфарином - препаратом, метаболизирующимся с помощью изофермента сYP2C9. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина. При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.
 Лекарственные препараты, содержащие алискирен.
 Одновременное применение АРА II, включая ирбесартан, с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²²) и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания»).
 Ингибиторы АПФ. Применение АРА II, включая ирбесартан, одновременно с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов ( см «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).
 ЛС, влияющие на содержание калия в крови. На основании опыта, полученного при применении других ЛС, влияющих на РААС, при одновременном применении ирбесартана с препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в крови ЛС (гепарин), может приводить к повышению содержания калия в сыворотке крови, что требует тщательного кантроляя содержания калия в сыворотке крови у пациентов во время лечения. Одновременное применение гидрохлоротиазида с ирбесартаном может уменьшить частоту развития этого эффекта.
 НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с АРА II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении АРА II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта АРА II.
 Репаглинид. Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало maxC_max и AUC репаглинида (субстрата транспортера OATPIB1) в 1,8 и 1,3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида при лечении сахарного диабета у пациентов с артериальной гипертензией.
 Гидрохлоротиазид.
 Этанол, барбитураты или наркотические средства. Может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.
 Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин. Так как гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови, может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства.
 Сердечные гликозиды, антиаритмические средства. При совместном применении с комбинацией ирбесартан + гидрохлоротиазид, в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных входящим в его состав тиазидным диуретиком, возрастает опасность развития аритмий.
 ЛС, влияющие на содержание калия в сыворотке крови. Рекомендуется проводить мониторинг содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, влияющими на содержание калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты), а также с препаратами, способными вызывать развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (включая некоторые антиаритмические препараты):
 - антиаритмические препараты класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
 - антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
 - некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
 - другие ЛС (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин в/в).
 Гипокалиемия является предрасполагающим фактором к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
 Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамин D), то необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.
 Колестираминовая смола или колестипол. Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол снижается. Препарат Коапровель следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после приема этих препаратов.
 Амфотерицин В (для парентерального введения) и слабительные средства, влияющие на моторику кишечника. Гидрохлоротиазид может усиливать дисбаланс электролитов, особенно гипокалиемию.
 Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин), средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии. Эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарин), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед проведением общей анестезии могут потенцироваться гидрохлоротиазидом, и может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с приемом гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии должны применяться в сниженных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за одну неделю до хирургического вмешательства.
 Соли лития. Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития. Все это увеличивает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Коапровель с солями лития, рекомендуется в этом случае контролировать содержание лития в сыворотке крови.
 Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличить риск нежелательных эффектов амантадина.
 Противоподагрические ЛС (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). При одновременном приеме с ЛС, применяемыми для лечения подагры (пробенецид и сульфинпиразон), может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при приеме гидрохлоротиазида. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
 Ингибиторы синтеза эндогенных ПГ (например, НПВП). У некоторых пациентов эти ЛС могут уменьшить эффекты тиазидных диуретиков.
 Метилдопа. Имеются отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
 Пероральные антикоагулянты. Тиазиды могут снижать эффект пероральных антикоагулянтов.
 Йодсодержащие контрастные средства. В случае обезвоживания, вызванном приемом тиазидных диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодсодержащих контрастных средств.
 Другие диуретики и гипотензивные средства. Гидрохлоротиазид может усиливать эффекты других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и блокаторов бета-адренорецепторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом; при их сочетании следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.
 Карбамазепин. Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может ассоциироваться с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови во время совместного применения этих ЛС. При необходимости применения карбамазепина по возможности рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.
 ГКС, адренокортикотропный гормон. Увеличение риска развития гипокалиемии.
 Катехоламины (например, норэпинефрин). Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.
 Антихолинергические ЛС (например, атропин, бипериден). Повышение биодоступности диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.
 Циклофосфамид, метотрексат. Тиазиды могут снижать выделение почками этих цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

 Симптомы. Наиболее распространенные. Наблюдавшиеся у взрослых при передозировке гидрохлоротиазида - вызванные нарушениями электролитного состава крови (гипокалиемия. Гипохлоремия. Гипонатриемия) и дегидратацией. Возникающие вследствие чрезмерного диуретического эффекта. В случае одновременного приема сердечных гликозидов (например дигоксин) или антиаритмиков (например соталол) гипокалиемия может способствовать развитию нарушений ритма. При передозировке препарата возможно чрезмерное снижение АД, развитие брадикардии и тахикардии.
 Имеется опыт приема ирбесартана в дозах до 900 мг/сут в течение 8 нед без развития токсических эффектов.
 Лечение. Отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Коапровель. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, включая восстановление потерь жидкости и электролитов. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.

 Немеланомный рак кожи и рак губы. В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании было зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.
 Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, необходимо проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления каких-либо новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу.
 Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая фототипы кожи I и II (бледная и светлая кожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или УФ-излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием УФ-лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства во время пребывания на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения о применении гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.
 Чрезмерное снижение АД. Пациенты с гиповолемией. Применение препарата Коапровель редко сопровождалось чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска для развития чрезмерного снижения АД. Чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемия и/или гипонатриемия должны быть скорректированы до начала приема препарата Коапровель. Тиазидные диуретики могут потенцировать действие других гипотензивных средств ( см С осторожностью и «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).
 Нарушения функции почек. Применение препарата Коапровель противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) ( см «Противопоказания»). У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, связанное с содержанием в составе препарата гидрохлоротиазида. Нет клинических данных относительно применения препарата у пациентов, недавно перенесших пересадку почки. При приеме препарата Коапровель у пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. При прогрессировании почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии диуретиками.
 Нарушения функции печени. Препарат Коапровель должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы. Нет опыта клинического применения препарата Коапровель у пациентов с заболеваниями печени.
 Нарушения водно-электролитного баланса и метаболические нарушения. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, ирбесартан, входящий в состав препарата Коапровель, может способствовать развитию гиперкалиемии, особенно при наличии почечной недостаточности, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.
 Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие солезаменители должны с осторожностью применяться вместе с препаратом Коапровель ( см «Взаимодействие»). Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.
 При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, и возможна манифестация латентного сахарного диабета. Лечение тиазидными диуретиками ассоциировалось с увеличением концентраций Хс и триглицеридов в крови, однако доза 12,5 мг, содержащаяся в препарате Коапровель, практически не влияет на концентрации Хс и триглицеридов в крови.
 При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.
 Гипогликемия. Препарат Коапровель может вызывать развитие гипогликемии, особенно у пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.
 СКВ. Сообщалось об обострении или утяжелении течения СКВ при приеме тиазидных диуретиков.
 Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома хориоидальный выпот. Сульфаниламиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию вторичной острой закрытоугольной глаукомы, острой миопии и хориоидального выпота с дефектами полей зрения. Несмотря на то что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его приемом. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать ВГД, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины в анамнезе.
 Двойная блокада РААС при сочетании препарата Коапровель с ингибиторами АПФ или алискиреном. Не рекомендуется, по сравнению с монотерапией, имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.
 Применение препарата Коапровель в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) ( см «Противопоказания», «Взаимодействие») и не рекомендуется у других пациентов.
 Применение препарата Коапровель в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией ( см «Противопоказания», «Взаимодействие») и не рекомендуется у других пациентов.
 Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС. Как следствие ингибирования РААС, можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко - с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении АРА II, включая препарат Коапровель.
 Пациенты после симпатэктомии. У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.
 Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Необходима особая осторожность при применении у таких пациентов вазодилататоров, включая препарат Коапровель.
 Первичный гиперальдостеронизм. Применение препарата Коапровель нецелесообразно, такие пациенты обычно не реагируют на гипотензивные препараты, влияющие на РААС.
 Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.
 Пациенты с отягощенным аллергическим анамнезом или бронхиальной астмой. Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.
 Влияние на лабораторные показатели. В связи с наличием гидрохлоротиазида возможно влияние препарата Коапровель на лабораторные показатели функции паращитовидных желез.
 Псориаз. У пациентов с псориазом (в тч в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.
 Фоточувствительность. Сообщалось о реакциях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если при применении гидрохлоротиазида возникают подобные реакции, рекомендуется прекратить прием препарата. Если повторное лечение диуретиками неизбежно, рекомендуется защитить участки, подверженные воздействию солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.
 Вспомогательные вещества. Препарат Коапровель содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат Коапровель.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Не изучалось. Однако исходя из его фармакодинамических свойств, препарат Коапровель не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами ). При занятии потенциально опасными видами деятельности следует соблюдать осторожность (по причине возможности развития головокружения, слабости и в связи с этим снижения внимания и замедления скорости психомоторных реакций - см «Побочные действия»).

 По рецепту.

 При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.