Components of a complex substance
Pharmacological Group
Latin name
Abacavirum + Lamivudinum ( Abacaviri + Lamivudini).
Characteristics of the substance
Абакавира сульфат представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета с растворимостью в воде примерно 77 мг/мл при 25° с, а также является энантиомером с 1S, 4R абсолютной конфигурацией циклопентенового кольца. Он имеет молекулярную формулу (C14H18N6O)2·H2SO4 и молекулярную массу 670,76 Да. In vivo абакавира сульфат диссоциирует до своего свободного основания, абакавира.
Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое вещество от белого до почти белого цвета, которое хорошо растворимо в воде. Ламивудин представляет собой энантиомер дидезокси-аналога цитидина. Он имеет молекулярную формулу с8H11N3O3S и молекулярную массу 229,3 Да.
Ламивудин представляет собой кристаллическое твердое вещество от белого до почти белого цвета, которое хорошо растворимо в воде. Ламивудин представляет собой энантиомер дидезокси-аналога цитидина. Он имеет молекулярную формулу с8H11N3O3S и молекулярную массу 229,3 Да.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Абакавир и ламивудин являются НИОТ и мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующего трифосфата (ТР), который является их активным метаболитом. Ламивудин-TP и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако их основная противовирусная активность заключается во включении монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, что приводит к обрыву цепи. Абакавир-ТР и ламивудин-ТР демонстрируют значительно меньшее сродство к полимеразам ДНК клетки-хозяина.
В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир по 300 мг два раза в день, и только с одной дозой 300 мг, принятой до 24-часового периода отбора проб, геометрическое среднее конечное внутриклеточное полувыведение карбовира-TP в стабильном состоянии составило 20,6 ч по сравнению со средним геометрическим Т1/2 абакавира из плазмы крови в этом исследовании, равным 2,6 Аналогичная внутриклеточная кинетика ожидается при приеме 600 мг абакавира один раз в сутки. У пациентов, получавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, конечный внутриклеточное полувыведение ламивудина-TP было выше (16-19 ч) по сравнению с Т1/2 ламивудина из плазмы крови, составляющим 5-7 Эти данные обосновывают применение ламивудина в дозе 300 мг и абакавира в дозе 600 мг один раз в день для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Кроме того, эффективность этой комбинации, применяемой один раз в день, была продемонстрирована в основном клиническом исследовании (CNA30021 - см «Фармакология», Клинические испытания).
Противовирусная активность абакавира в культуре клеток не снижалась при сочетанном применении с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ННИОТ невирапином или ингибитором протеазы ампренавиром. Ламивудин и другие антиретровирусные ЛС (протестированные ЛС: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин) не имели антагонистических эффектов in vitro >in vitro.
Резистентность.
Устойчивость ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие аминокислотной замены M184V вблизи активного участка вирусной ОТ. Этот вариант возникает как in vitro >in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих ламивудинсодержащую антиретровирусную терапию. Мутанты M184V демонстрируют значительно пониженную чувствительность к ламивудину и пониженную репликативную способность вируса in vitro >in vitro. Исследования in vitro >in vitro показывают, что изоляты устойчивых к зидовудину вирусов могут стать чувствительными к зидовудину, если они одновременно приобретут устойчивость к ламивудину. Тем не менее клиническая значимость таких результатов еще не определена.
Генетический анализ изолятов полученных у пациентов, не прошедших курс лечения абакавиром, показал, что аминокислотный остаток 184 обратной транскриптазы неизменно является наиболее частым положением мутаций, связанных с устойчивостью к НИОТ (M184V или M184I). Второй по частоте мутацией была мутация L74V. Устойчивость вирусов к абакавиру развивается относительно медленно in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, требуя множественных мутаций для достижения восьмикратного увеличения 50IC50 по сравнению с вирусом дикого типа, что может быть клинически значимым уровнем.
В исследовании взрослых, ранее не получавших терапию, принимавших абакавир в дозе 600 мг один раз в день (n=384) или 300 мг два раза в день (n=386) в фоновом режиме ламивудина 300 мг и эфавиренза 600 мг один раз в день (исследование сNA30021), наблюдалось низкая общая частота вирусологической неудачи через 48 нед в группах лечения один и два раза в день (10 и 8% соответственно). Кроме того, по техническим причинам генотипирование было ограничено образцами с РНК ВИЧ-1 в плазме >500 копий/мл. Это привело к небольшому размеру выборки. Таким образом, нельзя сделать однозначных выводов относительно различий в мутациях, возникающих при лечении, между двумя группами лечения. Генотипический (n=38) и фенотипический анализ (n=35) изолятов вирусологической неудачи из этого исследования показал, что мутация устойчивости M184V/I, связанная с абакавиром и ламивудином, была наиболее часто наблюдаемой мутацией в изолятах вирусологической неудачи у пациентов, получавших абакавир/ламивудин один раз в день (56%, 10/18) и два раза в день (40%, 8/20). L74V, Y115F и K65R были другими мутациями RT, наблюдаемыми в исследовании.
39% (7/18) изолятов у пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача в группе приема абакавира один раз в день, имели более чем 2,5-кратное снижение чувствительности к абакавиру со средним кратным снижением в 1,3 (диапазон от 0,5 до 11) по сравнению с 29% (5/17) изолятов вирусологической неудачи в группе, принимавшей абакавир два раза в день, со средним кратным снижением 0,92 (диапазон от 0,7 до 13). У 56% (10/18) изолятов с вирусологической недостаточностью в группе абакавира, принимавшей это ДВ один раз в сутки, по сравнению с 41% (7/17) изолятов с неэффективностью в группе абакавира, принимавшей это ДВ два раза в сутки, уровень восприимчивости фонового ламивудина снизился более чем в 2,5 раза со средним кратным изменением в 81 раз (от 0,79 до >116) и 1,1 (от 0,68 до >116) в группах приема абакавира один раз в день и два раза в день соответственно.
Перекрестная резистентность.
Перекрестная резистентность наблюдалась при применении НИОТ. Вирусы, содержащие мутации, связанные с абакавиром и ламивудином, а именно M184V, L74V, Y115F и K65R, проявляют перекрестную резистентность к диданозину, эмтрицитабину, ламивудину, тенофовиру и залцитабину in vitro >in vitro и при применении у пациентов. Мутация M184V может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и залцитабину; мутация L74V может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину и зальцитабину, а мутация K65R может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину, ставудину, тенофовиру и залцитабину. Комбинация абакавир + ламивудин продемонстрировала пониженную чувствительность к вирусам с L74V плюс мутация M184V/I, вирусам с K65R с мутацией M184V/I или без нее, а также к вирусам с мутациями аналога тимидина (Thymidine Analog Mutations - TAM: M41L, D67N, K70R, L210W , T215Y/F, K219 E/R/H/Q/N) плюс M184V. Увеличение числа ТАМ связано с прогрессирующим снижением восприимчивости к абакавиру.
Механизм действия.
Абакавир и ламивудин являются НИОТ и мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующего трифосфата (ТР), который является их активным метаболитом. Ламивудин-TP и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако их основная противовирусная активность заключается во включении монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, что приводит к обрыву цепи. Абакавир-ТР и ламивудин-ТР демонстрируют значительно меньшее сродство к полимеразам ДНК клетки-хозяина.
В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир по 300 мг два раза в день, и только с одной дозой 300 мг, принятой до 24-часового периода отбора проб, геометрическое среднее конечное внутриклеточное полувыведение карбовира-TP в стабильном состоянии составило 20,6 ч по сравнению со средним геометрическим Т1/2 абакавира из плазмы крови в этом исследовании, равным 2,6 Аналогичная внутриклеточная кинетика ожидается при приеме 600 мг абакавира один раз в сутки. У пациентов, получавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, конечный внутриклеточное полувыведение ламивудина-TP было выше (16-19 ч) по сравнению с Т1/2 ламивудина из плазмы крови, составляющим 5-7 Эти данные обосновывают применение ламивудина в дозе 300 мг и абакавира в дозе 600 мг один раз в день для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Кроме того, эффективность этой комбинации, применяемой один раз в день, была продемонстрирована в основном клиническом исследовании (CNA30021 - см «Фармакология», Клинические испытания).
Противовирусная активность абакавира в культуре клеток не снижалась при сочетанном применении с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ННИОТ невирапином или ингибитором протеазы ампренавиром. Ламивудин и другие антиретровирусные ЛС (протестированные ЛС: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин) не имели антагонистических эффектов in vitro >in vitro.
Резистентность.
Устойчивость ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие аминокислотной замены M184V вблизи активного участка вирусной ОТ. Этот вариант возникает как in vitro >in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих ламивудинсодержащую антиретровирусную терапию. Мутанты M184V демонстрируют значительно пониженную чувствительность к ламивудину и пониженную репликативную способность вируса in vitro >in vitro. Исследования in vitro >in vitro показывают, что изоляты устойчивых к зидовудину вирусов могут стать чувствительными к зидовудину, если они одновременно приобретут устойчивость к ламивудину. Тем не менее клиническая значимость таких результатов еще не определена.
Генетический анализ изолятов полученных у пациентов, не прошедших курс лечения абакавиром, показал, что аминокислотный остаток 184 обратной транскриптазы неизменно является наиболее частым положением мутаций, связанных с устойчивостью к НИОТ (M184V или M184I). Второй по частоте мутацией была мутация L74V. Устойчивость вирусов к абакавиру развивается относительно медленно in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, требуя множественных мутаций для достижения восьмикратного увеличения 50IC50 по сравнению с вирусом дикого типа, что может быть клинически значимым уровнем.
В исследовании взрослых, ранее не получавших терапию, принимавших абакавир в дозе 600 мг один раз в день (n=384) или 300 мг два раза в день (n=386) в фоновом режиме ламивудина 300 мг и эфавиренза 600 мг один раз в день (исследование сNA30021), наблюдалось низкая общая частота вирусологической неудачи через 48 нед в группах лечения один и два раза в день (10 и 8% соответственно). Кроме того, по техническим причинам генотипирование было ограничено образцами с РНК ВИЧ-1 в плазме >500 копий/мл. Это привело к небольшому размеру выборки. Таким образом, нельзя сделать однозначных выводов относительно различий в мутациях, возникающих при лечении, между двумя группами лечения. Генотипический (n=38) и фенотипический анализ (n=35) изолятов вирусологической неудачи из этого исследования показал, что мутация устойчивости M184V/I, связанная с абакавиром и ламивудином, была наиболее часто наблюдаемой мутацией в изолятах вирусологической неудачи у пациентов, получавших абакавир/ламивудин один раз в день (56%, 10/18) и два раза в день (40%, 8/20). L74V, Y115F и K65R были другими мутациями RT, наблюдаемыми в исследовании.
39% (7/18) изолятов у пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача в группе приема абакавира один раз в день, имели более чем 2,5-кратное снижение чувствительности к абакавиру со средним кратным снижением в 1,3 (диапазон от 0,5 до 11) по сравнению с 29% (5/17) изолятов вирусологической неудачи в группе, принимавшей абакавир два раза в день, со средним кратным снижением 0,92 (диапазон от 0,7 до 13). У 56% (10/18) изолятов с вирусологической недостаточностью в группе абакавира, принимавшей это ДВ один раз в сутки, по сравнению с 41% (7/17) изолятов с неэффективностью в группе абакавира, принимавшей это ДВ два раза в сутки, уровень восприимчивости фонового ламивудина снизился более чем в 2,5 раза со средним кратным изменением в 81 раз (от 0,79 до >116) и 1,1 (от 0,68 до >116) в группах приема абакавира один раз в день и два раза в день соответственно.
Перекрестная резистентность.
Перекрестная резистентность наблюдалась при применении НИОТ. Вирусы, содержащие мутации, связанные с абакавиром и ламивудином, а именно M184V, L74V, Y115F и K65R, проявляют перекрестную резистентность к диданозину, эмтрицитабину, ламивудину, тенофовиру и залцитабину in vitro >in vitro и при применении у пациентов. Мутация M184V может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и залцитабину; мутация L74V может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину и зальцитабину, а мутация K65R может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину, ставудину, тенофовиру и залцитабину. Комбинация абакавир + ламивудин продемонстрировала пониженную чувствительность к вирусам с L74V плюс мутация M184V/I, вирусам с K65R с мутацией M184V/I или без нее, а также к вирусам с мутациями аналога тимидина (Thymidine Analog Mutations - TAM: M41L, D67N, K70R, L210W , T215Y/F, K219 E/R/H/Q/N) плюс M184V. Увеличение числа ТАМ связано с прогрессирующим снижением восприимчивости к абакавиру.
Pharmacokinetics
Было показано, что комбинация абакавир + ламивудин биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, принимаемым по отдельности. Это было продемонстрировано в трехгрупповом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев (n=30) биоэквивалентности однократной дозы (CAL10001) комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток по сравнению с 2 таблетками абакавира по 300 мг и 2 таблетками ламивудина по 150 мг (натощак), а также по сравнению с таблетками комбинации абакавир + ламивудин, принимаемыми с пищей с высоким содержанием жира.
В состоянии натощак не было значительной разницы в степени абсорбции, измеренной по AUC и maxCmax каждого компонента. Пища не влияла на степень системного воздействия абакавира по параметру AUC, но maxCmax была снижена примерно на 24% по сравнению с условиями натощак. Эти результаты показывают, что комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток можно принимать с пищей или без нее.
Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.
Абсорбция.
Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном применении у взрослых составляет 83 и 80-85% соответственно. Среднее maxTmax в сыворотке крови составляет около 1,5 и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального применения 600 мг абакавира средняя maxCmax составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ составляет 11,95 мкг·ч/мл. После перорального применения нескольких доз ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная maxCmax составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 составляет 8,87 мкг·ч/мл.
Распределение.
Исследования абакавира и ламивудина при их в/в введении показали, что средний кажущийся dVd составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Исследования связывания с белками плазмы in vitro >in vitro показывают, что абакавир лишь от слабой до умеренной степени (около 49%) связывается с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и низкое связывание с белками плазмы (<36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими ЛС за счет конкуренции за участки связывания с белками плазмы.
Данные показывают, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и достигают спинномозговой жидкости. Исследования с абакавиром демонстрируют соотношение значений AUC спинномозговой жидкости и плазмы крови от 30 до 44%. Наблюдаемые значения пиковых концентраций в 9 раз превышают 50IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ, когда абакавир вводится в дозе 600 мг два раза в день. Среднее соотношение концентраций ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови через 2-4 ч после перорального приема составило примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и ее связь с какой-либо клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм.
Абакавир в первую очередь метаболизируется в печени, при этом менее 2% принимаемой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основными путями метаболизма у человека являются алкогольдегидрогеназа и глюкуронизация с образованием 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида, на долю которых приходится около 66% принимаемой дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Метаболизм ламивудина - второстепенный путь выведения. Ламивудин выводится в основном в неизмененном виде через почки. Вероятность метаболического взаимодействия абакавира с ламивудином мала из-за небольшой степени метаболизма последнего в печени (менее 10%).
Выведение.
Средний 1/2T1/2 абакавира из плазмы составляет около 1,5 После многократного приема абакавира в дозе 300 мг два раза в день значительного накопления абакавира не происходит. Элиминация абакавира происходит через печеночный метаболизм с последующим выведением метаболитов в основном с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир выводимые с мочей составляют около 83% от принятой дозы. Остаток выводится с фекалиями.
Наблюдаемый 1/2T1/2 ламивудина составляет от 5 до 7 Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счет почечного клиренса (>70%) при участии транспортера органических катионов.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени.
Фармакокинетические данные были получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир метаболизируется в основном в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты показали, что в среднем значение AUC абакавира увеличивалось в 1,89 раза, а значение Т1/2 - в 1,58 раза. AUC метаболитов не изменялись при заболевании печени. Однако темпы их образования и выведения снизились.
Уменьшение дозировки абакавира, вероятно, потребуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью. Следовательно, для лечения этих пациентов следует применять только абакавир. Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Ожидается, что концентрации абакавира в плазме у этих пациентов будут непостоянными и существенно увеличенными. Следовательно, абакавир не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени от умеренного до тяжелого, поэтому комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток также не рекомендуются таким пациентам. Данные, полученные для ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что печеночная дисфункция не оказывает значительного влияния на фармакокинетику этого ДВ.
Нарушение функции почек.
Фармакокинетические данные были получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир в первую очередь метаболизируется в печени, при этом примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира аналогична у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показывают, что его AUC увеличивается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса. Ламивудин требует корректировки дозы у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин. Так как дозу комбинации абакавир + ламивудин нельзя скорректировать, этим пациентам эта кобинация не рекомендуется.
Клинические испытания.
Абакавир и ламивудин использовались в качестве компонентов комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, получавших и не получавших предварительное лечение. Комбинированная терапия включала другие антиретровирусные ЛС того же или других классов, таких как ингибиторы протеазы и ННИОТ. Было показано, что комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину при раздельном применении ( см «Фармакология»). Клиническая эффективность комбинированной антиретровирусной терапии комбинацией абакавир + ламивудин, применяемой один или два раза в день, была подтверждена в исследованиях, описанных ниже.
Режим приема абакавира и ламивудина один раз в сутки был изучен в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNA30021) с участием 770 ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее не получавших лечения. Они были рандомизированы для приема либо абакавира 600 мг один раз в день, либо 300 мг два раза в день, в комбинации с ламивудином 300 мг один раз в день и эфавирензем 600 мг один раз в день. Пациенты были стратифицированы на исходном уровне (до лечения) на основе РНК ВИЧ-1 в плазме ≤100 000 копий/мл или >100 000 копий/мл. Продолжительность двойного слепого лечения составляла не менее 48 нед. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Вирусологический ответ по уровню РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл на 48-й нед в популяции, подвергшейся ITT-экспозиции (Intention To Treat - выборка: все пациеты, начавшие получать лечение).
Было продемонстрировано, что группа, принимавшая абакавир один раз в день, не уступала в эффективности терапии по сравнению с группой, принимавшей это ДВ два раза в день, в подгруппах общей и базовой вирусной нагрузки. Частота нежелательных явлений была одинаковой в двух группах лечения.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNA30024) 654 ВИЧ-инфицированных пациента, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы для получения либо абакавира в дозе 300 мг два раза в день, либо зидовудина в дозе 300 мг два раза в день, оба ДВ в комбинации с ламивудином 150 мг два раза в день и эфавирензом 600 мг один раз в день. Продолжительность двойного слепого лечения составляла не менее 48 нед.
В ITT-популяции 70% пациентов в группе абакавира по сравнению с 69% пациентов в группе зидовудина достигли вирусологического ответа на ВИЧ-1 в плазме крови.
РНК ≤50 копий/мл к 48-й нед. Пациенты были стратифицированы на исходном уровне на основе РНК ВИЧ-1 в плазме ≤100 000 копий/мл или >100 000 копий/мл. Было продемонстрировано, что группа абакавира не уступает группе зидовудина в подгруппах общей и исходной вирусной нагрузки. Это исследование подтверждает не меньшую эффективность режима, содержащего абакавир плюс ламивудин, по сравнению с более широко применяемым режимом зидовудин плюс ламивудин.
В состоянии натощак не было значительной разницы в степени абсорбции, измеренной по AUC и maxCmax каждого компонента. Пища не влияла на степень системного воздействия абакавира по параметру AUC, но maxCmax была снижена примерно на 24% по сравнению с условиями натощак. Эти результаты показывают, что комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток можно принимать с пищей или без нее.
Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.
Абсорбция.
Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном применении у взрослых составляет 83 и 80-85% соответственно. Среднее maxTmax в сыворотке крови составляет около 1,5 и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального применения 600 мг абакавира средняя maxCmax составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ составляет 11,95 мкг·ч/мл. После перорального применения нескольких доз ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная maxCmax составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 составляет 8,87 мкг·ч/мл.
Распределение.
Исследования абакавира и ламивудина при их в/в введении показали, что средний кажущийся dVd составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Исследования связывания с белками плазмы in vitro >in vitro показывают, что абакавир лишь от слабой до умеренной степени (около 49%) связывается с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и низкое связывание с белками плазмы (<36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими ЛС за счет конкуренции за участки связывания с белками плазмы.
Данные показывают, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и достигают спинномозговой жидкости. Исследования с абакавиром демонстрируют соотношение значений AUC спинномозговой жидкости и плазмы крови от 30 до 44%. Наблюдаемые значения пиковых концентраций в 9 раз превышают 50IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ, когда абакавир вводится в дозе 600 мг два раза в день. Среднее соотношение концентраций ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови через 2-4 ч после перорального приема составило примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и ее связь с какой-либо клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм.
Абакавир в первую очередь метаболизируется в печени, при этом менее 2% принимаемой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основными путями метаболизма у человека являются алкогольдегидрогеназа и глюкуронизация с образованием 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида, на долю которых приходится около 66% принимаемой дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Метаболизм ламивудина - второстепенный путь выведения. Ламивудин выводится в основном в неизмененном виде через почки. Вероятность метаболического взаимодействия абакавира с ламивудином мала из-за небольшой степени метаболизма последнего в печени (менее 10%).
Выведение.
Средний 1/2T1/2 абакавира из плазмы составляет около 1,5 После многократного приема абакавира в дозе 300 мг два раза в день значительного накопления абакавира не происходит. Элиминация абакавира происходит через печеночный метаболизм с последующим выведением метаболитов в основном с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир выводимые с мочей составляют около 83% от принятой дозы. Остаток выводится с фекалиями.
Наблюдаемый 1/2T1/2 ламивудина составляет от 5 до 7 Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счет почечного клиренса (>70%) при участии транспортера органических катионов.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени.
Фармакокинетические данные были получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир метаболизируется в основном в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты показали, что в среднем значение AUC абакавира увеличивалось в 1,89 раза, а значение Т1/2 - в 1,58 раза. AUC метаболитов не изменялись при заболевании печени. Однако темпы их образования и выведения снизились.
Уменьшение дозировки абакавира, вероятно, потребуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью. Следовательно, для лечения этих пациентов следует применять только абакавир. Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Ожидается, что концентрации абакавира в плазме у этих пациентов будут непостоянными и существенно увеличенными. Следовательно, абакавир не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени от умеренного до тяжелого, поэтому комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток также не рекомендуются таким пациентам. Данные, полученные для ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что печеночная дисфункция не оказывает значительного влияния на фармакокинетику этого ДВ.
Нарушение функции почек.
Фармакокинетические данные были получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир в первую очередь метаболизируется в печени, при этом примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира аналогична у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показывают, что его AUC увеличивается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса. Ламивудин требует корректировки дозы у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин. Так как дозу комбинации абакавир + ламивудин нельзя скорректировать, этим пациентам эта кобинация не рекомендуется.
Клинические испытания.
Абакавир и ламивудин использовались в качестве компонентов комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, получавших и не получавших предварительное лечение. Комбинированная терапия включала другие антиретровирусные ЛС того же или других классов, таких как ингибиторы протеазы и ННИОТ. Было показано, что комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину при раздельном применении ( см «Фармакология»). Клиническая эффективность комбинированной антиретровирусной терапии комбинацией абакавир + ламивудин, применяемой один или два раза в день, была подтверждена в исследованиях, описанных ниже.
Режим приема абакавира и ламивудина один раз в сутки был изучен в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNA30021) с участием 770 ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее не получавших лечения. Они были рандомизированы для приема либо абакавира 600 мг один раз в день, либо 300 мг два раза в день, в комбинации с ламивудином 300 мг один раз в день и эфавирензем 600 мг один раз в день. Пациенты были стратифицированы на исходном уровне (до лечения) на основе РНК ВИЧ-1 в плазме ≤100 000 копий/мл или >100 000 копий/мл. Продолжительность двойного слепого лечения составляла не менее 48 нед. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Вирусологический ответ по уровню РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл на 48-й нед в популяции, подвергшейся ITT-экспозиции (Intention To Treat - выборка: все пациеты, начавшие получать лечение).
| Популяции | Абакавир 1 раз в день + ламивудин+эфавиренз (n=384) | Абакавир 2 раза в день + ламивудин+эфавиренз (n=386) | Точечная оценка | 95% ДИ |
| Стратифицированные пациенты | −1,7 | −8,4, 4,9 | ||
| Подгруппа по исходной РНК | ||||
| ≤100000 копий/мл | 141/217 (65%) | 145/217 (67%) | −1,8 | −10,8, 7,1 |
| >100000 копий/мл | 112/167 (67%) | 116/169 (69%) | −1,6 | −11,6, 8,4 |
| Общая численность популяции | 253/384 (66%) | 267/386 (68%) | ||
Было продемонстрировано, что группа, принимавшая абакавир один раз в день, не уступала в эффективности терапии по сравнению с группой, принимавшей это ДВ два раза в день, в подгруппах общей и базовой вирусной нагрузки. Частота нежелательных явлений была одинаковой в двух группах лечения.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNA30024) 654 ВИЧ-инфицированных пациента, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы для получения либо абакавира в дозе 300 мг два раза в день, либо зидовудина в дозе 300 мг два раза в день, оба ДВ в комбинации с ламивудином 150 мг два раза в день и эфавирензом 600 мг один раз в день. Продолжительность двойного слепого лечения составляла не менее 48 нед.
В ITT-популяции 70% пациентов в группе абакавира по сравнению с 69% пациентов в группе зидовудина достигли вирусологического ответа на ВИЧ-1 в плазме крови.
РНК ≤50 копий/мл к 48-й нед. Пациенты были стратифицированы на исходном уровне на основе РНК ВИЧ-1 в плазме ≤100 000 копий/мл или >100 000 копий/мл. Было продемонстрировано, что группа абакавира не уступает группе зидовудина в подгруппах общей и исходной вирусной нагрузки. Это исследование подтверждает не меньшую эффективность режима, содержащего абакавир плюс ламивудин, по сравнению с более широко применяемым режимом зидовудин плюс ламивудин.
Indications for use
Комбинация двух аналогов нуклеозидов - абакавира и ламивудина - показана для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), у взрослых и подростков от 12 лет.
Contraindications
Комбинация абакавир + ламивудин противопоказана пациентам с известной гиперчувствительностью к абакавиру и/или ламивудину.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. с.
Беременность.
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, и безопасность использование абакавира, ламивудина или комбинации абаковир + ламивудин при беременности человека не установлено а, следовательно, применение комбинации абаковир + ламивудин во время беременности следует рассматривать только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода.
Абакавир был включен в Реестр антиретровирусных ЛС для беременных женщин (США). Доступные данные Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов при применении абакавира по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусных беременностей включает проспективные сообщения о более чем 2000 случаях применения абакавира во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Сообщения включают более 800 случаев в течение первого триместра, более 1100 случаев во втором/третьем триместре и описывают 27 и 32 врожденных дефекта соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,1% (2, 4,4%), а во втором/третьем триместре - 2,7% (1,9, 3,9%). Среди беременных женщин в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Связи между абакавиром и общими врожденными дефектами, обнаруженными в Регистре антиретровирусных беременностей, не было.
Ламивудин был включен в Регистр антиретровирусных ЛС для беременных женщин. Доступные данные из Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусной беременности включает сообщения о более чем 11000 случаев применения ламивудина во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Они включают более 4200 случаев в течение первого триместра, более 6900 случаев во втором/третьем триместре и описывают 135 и 198 врожденных дефектов соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,2% (2,6, 3,7%), а во втором/третьем триместре - 2,8% (2,4, 3,2%). Среди беременных в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Реестр антиретровирусных беременностей не показывает повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым показателем.
Нет данных о воздействии на животных комбинацией абакавира и ламивудина. В репродуктивных исследованиях на животных было показано, что абакавир и ламивудин проникают через плаценту.
Исследования на беременных крысах показали, что абакавир передается плоду через плаценту. Токсичность для развития (пониженная масса тела плода и уменьшенная длина макушки-крупа) и повышенная частота анасарки плода и пороков развития скелета наблюдались, когда крыс лечили абакавиром в дозах 648 мг/кг во время органогенеза (примерно в 35 раз больше, чем у человека при рекомендованных дозах, основанных на AUC). В исследовании фертильности доказательства токсичности для развивающегося эмбриона и плода (увеличение резорбции, снижение массы тела плода) наблюдались только при дозе 427 мг/кг в день. У потомства самок крыс, получавших абакавир в дозе 427 мг/кг (начиная с имплантации эмбриона и заканчивая отлучением от груди), на протяжении всей жизни наблюдалось увеличение случаев мертворождения и снижения массы тела. У кроликов не было доказательств токсичности для развития, связанной с ЛС, и не было увеличения пороков развития плода при дозах до 453 мг/кг (в 8,5 раза больше, чем воздействие на человека в рекомендуемой дозе, на основе AUC).
Ламивудин вызывал увеличение ранней гибели эмбрионов у кроликов при экспозиции (на основе maxCmax и AUC) меньше максимального ожидаемого клинического воздействия. Ламивудин не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов при экспозиции (на основе сmax) в 40 и 36 раз больше соответственно, чем наблюдаемой у людей при клинической дозировке.
Сообщалось о легком, временном повышении уровня лактата в сыворотке, которое может быть связано с дисфункцией митохондрий, у новорожденных и младенцев, подвергшихся внутриутробному или перинатальному воздействию НИОТ. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке неизвестна. Также были очень редкие сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими событиями и воздействием НИОТ в утробе или перинатальном периоде не установлена. Эти результаты не влияют на текущие рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Кормление грудью.
Не проводилось исследований для определения эффектов комбинации абакавир + ламивудин у кормящих животных.
Абакавир и его метаболиты выделяются с молоком кормящих крыс. Исследование на кормящих крысах показало, что концентрация ламивудина в молоке более чем в четыре раза выше, чем в материнской плазме крови.
В клинических исследованиях сообщалось о выделении абакавира и ламивудина с грудным молоком, что привело к субтерапевтическим уровням в плазме крови детенышей.
Нет данных о безопасности абакавира и/или ламивудина для детей младше трех месяцев.
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможности передачи ВИЧ от матери ребенку и потенциального риска развития побочных эффектов из-за выделения антиретровирусных ЛС с грудным молоком.
Беременность.
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, и безопасность использование абакавира, ламивудина или комбинации абаковир + ламивудин при беременности человека не установлено а, следовательно, применение комбинации абаковир + ламивудин во время беременности следует рассматривать только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода.
Абакавир был включен в Реестр антиретровирусных ЛС для беременных женщин (США). Доступные данные Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов при применении абакавира по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусных беременностей включает проспективные сообщения о более чем 2000 случаях применения абакавира во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Сообщения включают более 800 случаев в течение первого триместра, более 1100 случаев во втором/третьем триместре и описывают 27 и 32 врожденных дефекта соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,1% (2, 4,4%), а во втором/третьем триместре - 2,7% (1,9, 3,9%). Среди беременных женщин в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Связи между абакавиром и общими врожденными дефектами, обнаруженными в Регистре антиретровирусных беременностей, не было.
Ламивудин был включен в Регистр антиретровирусных ЛС для беременных женщин. Доступные данные из Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусной беременности включает сообщения о более чем 11000 случаев применения ламивудина во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Они включают более 4200 случаев в течение первого триместра, более 6900 случаев во втором/третьем триместре и описывают 135 и 198 врожденных дефектов соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,2% (2,6, 3,7%), а во втором/третьем триместре - 2,8% (2,4, 3,2%). Среди беременных в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Реестр антиретровирусных беременностей не показывает повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым показателем.
Нет данных о воздействии на животных комбинацией абакавира и ламивудина. В репродуктивных исследованиях на животных было показано, что абакавир и ламивудин проникают через плаценту.
Исследования на беременных крысах показали, что абакавир передается плоду через плаценту. Токсичность для развития (пониженная масса тела плода и уменьшенная длина макушки-крупа) и повышенная частота анасарки плода и пороков развития скелета наблюдались, когда крыс лечили абакавиром в дозах 648 мг/кг во время органогенеза (примерно в 35 раз больше, чем у человека при рекомендованных дозах, основанных на AUC). В исследовании фертильности доказательства токсичности для развивающегося эмбриона и плода (увеличение резорбции, снижение массы тела плода) наблюдались только при дозе 427 мг/кг в день. У потомства самок крыс, получавших абакавир в дозе 427 мг/кг (начиная с имплантации эмбриона и заканчивая отлучением от груди), на протяжении всей жизни наблюдалось увеличение случаев мертворождения и снижения массы тела. У кроликов не было доказательств токсичности для развития, связанной с ЛС, и не было увеличения пороков развития плода при дозах до 453 мг/кг (в 8,5 раза больше, чем воздействие на человека в рекомендуемой дозе, на основе AUC).
Ламивудин вызывал увеличение ранней гибели эмбрионов у кроликов при экспозиции (на основе maxCmax и AUC) меньше максимального ожидаемого клинического воздействия. Ламивудин не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов при экспозиции (на основе сmax) в 40 и 36 раз больше соответственно, чем наблюдаемой у людей при клинической дозировке.
Сообщалось о легком, временном повышении уровня лактата в сыворотке, которое может быть связано с дисфункцией митохондрий, у новорожденных и младенцев, подвергшихся внутриутробному или перинатальному воздействию НИОТ. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке неизвестна. Также были очень редкие сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими событиями и воздействием НИОТ в утробе или перинатальном периоде не установлена. Эти результаты не влияют на текущие рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Кормление грудью.
Не проводилось исследований для определения эффектов комбинации абакавир + ламивудин у кормящих животных.
Абакавир и его метаболиты выделяются с молоком кормящих крыс. Исследование на кормящих крысах показало, что концентрация ламивудина в молоке более чем в четыре раза выше, чем в материнской плазме крови.
В клинических исследованиях сообщалось о выделении абакавира и ламивудина с грудным молоком, что привело к субтерапевтическим уровням в плазме крови детенышей.
Нет данных о безопасности абакавира и/или ламивудина для детей младше трех месяцев.
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможности передачи ВИЧ от матери ребенку и потенциального риска развития побочных эффектов из-за выделения антиретровирусных ЛС с грудным молоком.
Side effects
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. содержат абакавир и ламивудин. поэтому можно ожидать. что побочные действия будут аналогичны тем. которые испытывают пациенты при применении отдельных ламивудина и абакавира. Для многих из перечисленных побочных эффектов неясно. связаны ли они с конкретными антиретровирусными ЛС или с широким спектром других ЛС. принимаемых ВИЧ-инфицированными пациентами. или являются результатом основного процесса заболевания.
Описание отдельных побочных эффектов.
Реакция гиперчувствительности на абакавир ( см «Меры предосторожности»). Реакция гиперчувствительности (РГЧ) на абакавир была определена как частая побочная реакция при терапии абакавиром. Признаки и симптомы этой РГЧ перечислены ниже. Они были выявлены либо в результате клинических исследований, либо в результате постмаркетингового наблюдения. Звездочкой (*) отмечены те побочные реакции, о которых сообщалось не менее чем у 10% пациентов с РГЧ.
Почти у всех пациентов, у которых развиваются РГЧ, наблюдается лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) как часть синдрома. Другие ключевые побочные действия включают желудочно-кишечные, респираторные или конституциональные симптомы, такие как вялость и недомогание.
Со стороны кожи. Сыпь* (обычно макулопапулезная или крапивница).
Со стороны ЖКТ. Тошнота*, рвота*, диарея*, боль в животе*, изъязвление слизистой рта.
Со стороны легких и дыхательных путей. Одышка*, кашель*, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Разное. Лихорадка*. утомляемость*. недомогание*. отек. лимфаденопатия. гипотензия. конъюнктивит. анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психики. Головная боль*, парестезия.
Со стороны крови. Лимфопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Повышенные функциональные пробы печени*, печеночная недостаточность.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Миалгия*, редко миолиз, артралгия, повышение уровня активности КФК.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Повышение уровня креатинина в крови, почечная недостаточность.
Повторный прием абакавира после РГЧ на это ДВ приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив РГЧ обычно более серьезен, чем при первоначальном проявлении, и может включать опасную для жизни гипотензию и смерть. Реакции также нечасто возникали после возобновления приема абакавира у пациентов. у которых был только один из ключевых симптомов гиперчувствительности ( см выше) до прекращения приема абакавира. и в очень редких случаях также наблюдались у пациентов. которые возобновили терапию без предшествующих симптомов РГЧ ( у пациентов. ранее считавшихся толерантными к абакавиру). Для получения подробной информации о клиническом ведении пациентов в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см «Меры предосторожности».
Данные клинических испытаний.
В таблице 2 перечислены наиболее частые побочные действия. встречающиеся с частотой 5% и более. о которых сообщалось в контролируемом базовом клиническом исследовании сNA30021. независимо от оценки исследователем возможной связи с исследуемым ЛС.
Многие из перечисленных побочных эффектов (тошнота. рвота. диарея. лихорадка. летаргия. сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на предмет наличия РГЧ. Если прием комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. был прекращен у пациентов из-за появления любого из этих симптомов и принято решение о возобновлении приема абакавира. это следует делать только под непосредственным медицинским наблюдением ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Наиболее частые (≥5%) нежелательные явления 2-4-й степени (безопасная популяция - сNA30021).
Таблица 3.
Отклонения данных лабораторных исследований 3-4-й степени, возникающие при неотложном лечении (группа безопасности - сNA30021).
Постмаркетинговые данные.
В дополнение к побочным действиям. включенным в данные клинических испытаний. во время применения абакавира и ламивудина после регистрации этой комбинации были выявлены следующие побочные действия. перечисленные в таблице 4 ниже. Эти события были выбраны для включения из-за потенциальной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином.
Таблица 4.
Выявленные нежелательные явления в пострегистрационных исследеованиях комбинации абакавир + ламивудин.
1 раздел «Меры предосторожности».
Описание отдельных побочных эффектов.
Реакция гиперчувствительности на абакавир ( см «Меры предосторожности»). Реакция гиперчувствительности (РГЧ) на абакавир была определена как частая побочная реакция при терапии абакавиром. Признаки и симптомы этой РГЧ перечислены ниже. Они были выявлены либо в результате клинических исследований, либо в результате постмаркетингового наблюдения. Звездочкой (*) отмечены те побочные реакции, о которых сообщалось не менее чем у 10% пациентов с РГЧ.
Почти у всех пациентов, у которых развиваются РГЧ, наблюдается лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) как часть синдрома. Другие ключевые побочные действия включают желудочно-кишечные, респираторные или конституциональные симптомы, такие как вялость и недомогание.
Со стороны кожи. Сыпь* (обычно макулопапулезная или крапивница).
Со стороны ЖКТ. Тошнота*, рвота*, диарея*, боль в животе*, изъязвление слизистой рта.
Со стороны легких и дыхательных путей. Одышка*, кашель*, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Разное. Лихорадка*. утомляемость*. недомогание*. отек. лимфаденопатия. гипотензия. конъюнктивит. анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психики. Головная боль*, парестезия.
Со стороны крови. Лимфопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Повышенные функциональные пробы печени*, печеночная недостаточность.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Миалгия*, редко миолиз, артралгия, повышение уровня активности КФК.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Повышение уровня креатинина в крови, почечная недостаточность.
Повторный прием абакавира после РГЧ на это ДВ приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив РГЧ обычно более серьезен, чем при первоначальном проявлении, и может включать опасную для жизни гипотензию и смерть. Реакции также нечасто возникали после возобновления приема абакавира у пациентов. у которых был только один из ключевых симптомов гиперчувствительности ( см выше) до прекращения приема абакавира. и в очень редких случаях также наблюдались у пациентов. которые возобновили терапию без предшествующих симптомов РГЧ ( у пациентов. ранее считавшихся толерантными к абакавиру). Для получения подробной информации о клиническом ведении пациентов в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см «Меры предосторожности».
Данные клинических испытаний.
В таблице 2 перечислены наиболее частые побочные действия. встречающиеся с частотой 5% и более. о которых сообщалось в контролируемом базовом клиническом исследовании сNA30021. независимо от оценки исследователем возможной связи с исследуемым ЛС.
Многие из перечисленных побочных эффектов (тошнота. рвота. диарея. лихорадка. летаргия. сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на предмет наличия РГЧ. Если прием комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. был прекращен у пациентов из-за появления любого из этих симптомов и принято решение о возобновлении приема абакавира. это следует делать только под непосредственным медицинским наблюдением ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Наиболее частые (≥5%) нежелательные явления 2-4-й степени (безопасная популяция - сNA30021).
| Побочное действие | Абакавир один раз в день, N=384, n (%) | Абакавир два раза в день, N=386, n (%) |
| Пациенты с любой степенью побочного действия от 2-й до 4-й | 267 (70) | 276 (72) |
| Гиперчувствительность к абакавиру | 35 (9) | 27 (7) |
| Бессонница | 26 (7) | 36 (9) |
| Депрессия | 25 (7) | 26 (7) |
| Диарея | 21 (5) | 25 (6) |
| Тошнота | 21 (5) | 25 (6) |
| Головная боль | 21 (5) | 21 (5) |
| Сыпь | 21 (5) | 19 (5) |
| Усталость | 20 (5) | 29 (8) |
| Головокружение | 19 (5) | 19 (5) |
| Пирексия | 19 (5) | 13 (3) |
| Аномальные сны | 15 (4) | 19 (5) |
| Беспокойство | 12 (3) | 20 (5) |
Таблица 3.
Отклонения данных лабораторных исследований 3-4-й степени, возникающие при неотложном лечении (группа безопасности - сNA30021).
| Отклонения лабораторных показателей 3-4-й степени | Абакавир один раз в день, N=384, n (%) | Абакавир два раза в день, N=386, n (%) | ||||
| 3-я степень | 4-я степень | 3-4-я степени | 3-я степень | 4-я степень | 3-4-я степени | |
| Клиническая (био)химия | ||||||
| Повышение активности АЛТ | 14 (4%) | 9 (2%) | 23 (6%) | 18 (5%) | 6 (2%) | 24 (6%) |
| Повышение активности АСТ | 10 (3%) | 13 (3%) | 23 (6%) | 9 (2%) | 5 (1%) | 14 (4%) |
| ЩФ | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Амилаза | 13 (3%) | 2 (<1%) | 15 (4%) | 12 (3%) | 0 | 2 (<1%) |
| Билирубин | 0 | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 2 (<1%) |
| Креатинкиназа | 13 (3%) | 31 (8%) | 44 (12%) | 13 (3%) | 22 (6%) | 35 (9%) |
| Креатинин | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Глюкоза | 4 (1%) | 1 (<1%) | 5 (<1%) | 5 (1%) | 0 | 5 (1%) |
| Ионы натрия | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Триглицериды | 13 (3%) | 5 (1%) | 18 (5%) | 13 (3%) | 8 (2%) | 21 (6%) |
| Гематология | ||||||
| Hb | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | 0 | 0 |
| Абсолютное количество нейтрофилов | 6 (2%) | 3 (<1%) | 9 (2%) | 4 (1%) | 1 (<1%) | % (1%) |
| Тромбоциты | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| Лейкоциты | 0 | 0 | 0 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
Постмаркетинговые данные.
В дополнение к побочным действиям. включенным в данные клинических испытаний. во время применения абакавира и ламивудина после регистрации этой комбинации были выявлены следующие побочные действия. перечисленные в таблице 4 ниже. Эти события были выбраны для включения из-за потенциальной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином.
Таблица 4.
Выявленные нежелательные явления в пострегистрационных исследеованиях комбинации абакавир + ламивудин.
| Система организма | Абакавир | Ламивудин |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Очень редко - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга | |
| Со строны обмена веществ и питания | Часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз1 | Часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз1 |
| Со стороны нервной системы | Очень редко - сообщалось о парестезиях, периферической невропатии, хотя причинно-следственная связь с лечением неясна | |
| Со стороны ЖКТ | Редко - панкреатит, но причинно-следственная связь с абакавиром не установлена | Редко - повышение уровня амилазы в сыворотке, панкреатит, хотя причинно-следственная связь с ламивудином неясна |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | Часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - полиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Часто - алопеция |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Часто - артралгия, мышечные расстройства; редко - рабдомиолиз |
1 раздел «Меры предосторожности».
Interaction
Клинические исследования показали, что у абакавира и ламивудина нет клинически значимого взаимодействия. Абакавир и ламивудин не метаболизируются в значительной степени изоферментами цитохрома P450 (такими как сYP3A4, сYP2C9 или сYP2D6), а также не ингибируют и не индуцируют эту ферментную систему. Следовательно, существует небольшой потенциал для взаимодействия с ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими ЛС, метаболизируемыми основными изоферментами цитохрома P450.
Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невысока из-за его ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы, а также почти полного почечного клиренса. Ламивудин выводится преимущественно за счет активной секреции органических катионов. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими ЛС, вводимыми одновременно, особенно когда основной путь выведения - почечный.
Влияние абакавира на фармакокинетику других ЛС.
In vitro абакавир демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование переносчиков ЛС, переносчиков органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, вCRP или P-gp, и минимальное ингибирование переносчика органических катионов 1 (OCT1), OCT2 и белка 2-K экскреции многих ЛС и токсинов (MATE2-K). Поэтому не ожидается, что абакавир повлияет на плазменные концентрации ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.
Абакавир является ингибитором MATE1 in vitro >in vitro, однако имеет низкий потенциал влияния на плазменные концентрации субстратов MATE1 при терапевтическом воздействии этим ДВ (до 600 мг).
Влияние других ЛС на фармакокинетику абакавира.
In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, белка 2, связанных с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2) или MRP4, поэтому ожидается, что ЛС, модулирующие эти переносчики, не влияют на концентрацию абакавира в плазме крови.
Хотя абакавир является субстратом вCRP и P-gp in vitro >in vitro, клинические исследования не демонстрируют клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами P-gp и вCRP).
Взаимодействия, относящиеся к абакавиру.
Этанол. Метаболизм абакавира изменяется сопутствующим этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира примерно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти результаты не считаются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Метадон. В фармакокинетическом исследовании совместное применение 600 мг абакавира два раза в день с метадоном показало снижение maxCmax абакавира на 35% и задержку maxTmax на один час, но его AUC не изменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клинически значимыми. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Это изменение не считается клинически значимым для большинства пациентов, однако иногда может потребоваться повторное титрование дозы метадона.
Ретиноиды. Ретиноидные соединения, такие как изотретиноин, метаболизируются алкогольдегидрогеназой. Взаимодействие с абакавиром возможно, но не изучалось.
Влияние ламивудина на фармакокинетику других ЛС.
In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование переносчиков ЛС OATP1B1, OATP1B3, вCRP или P-gp, MATE1, MATE2-K или OCT3. Поэтому не ожидается, что ламивудин повлияет на плазменные концентрации ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.
Ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro >in vitro со значениями 50IC50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин имеет низкий потенциал влияния на плазменные концентрации субстратов OCT1 и OCT2 при терапевтическом воздействии этим ДВ (до 300 мг).
Влияние других ЛС на фармакокинетику ламивудина.
Ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2 in vitro >in vitro. Было показано, что триметоприм (ингибитор этих переносчиков ЛС) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поскольку не требуется корректировки дозы ламивудина.
Ламивудин является субстратом печеночного транспортера OCT1. Поскольку печеночная элиминация играет незначительную роль в клиренсе ламивудина, лекарственные взаимодействия из-за ингибирования OCT1 вряд ли будут иметь клиническое значение.
Ламивудин является субстратом P-gp и вCRP, однако из-за его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Следовательно, совместное введение ЛС, которые являются ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.
Взаимодействия, относящиеся к ламивудину.
Сорбитол. Совместное применение раствора сорбитола (3,2, 10,2 и 13,4 г) с однократной дозой 300 мг перорального раствора ламивудина привело к дозозависимому снижению на 14% (9-20%), 32% (28-37%) и 36% (32-41%) экспозиции ламивудина (AUC∞) и на 28% (20-34%), 52% (47-57%) и 55% (50-59%) maxCmax ламивудина у взрослых. Следует по возможности избегайть хронического одновременного приема сорбитолсодержащих ЛС с ламивудином. Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда нельзя избежать хронического одновременного применения.
Триметоприм. Применение риметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазол) в дозе 160 мг/800 мг вызывает увеличение экспозиции ламивудина на 40% из-за компонента этой комбинации триметоприма. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, корректировка дозы ламивудина не требуется ( см «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Следует тщательно оценивать назначение ламивудина пациентам с почечной недостаточностью. Эффект одновременного применения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза не изучался.
Эмтрицитабин. Ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении. Кроме того, механизм вирусной устойчивости как к ламивудину, так и к эмтрицитабину опосредуется мутацией одного и того же гена вирусной обратной транскриптазы (M184V), и поэтому их терапевтическая эффективность в комбинированной терапии может быть ограничена. Ламивудин не рекомендуется использовать в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащих эмтрицитабин.
Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невысока из-за его ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы, а также почти полного почечного клиренса. Ламивудин выводится преимущественно за счет активной секреции органических катионов. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими ЛС, вводимыми одновременно, особенно когда основной путь выведения - почечный.
Влияние абакавира на фармакокинетику других ЛС.
In vitro абакавир демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование переносчиков ЛС, переносчиков органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, вCRP или P-gp, и минимальное ингибирование переносчика органических катионов 1 (OCT1), OCT2 и белка 2-K экскреции многих ЛС и токсинов (MATE2-K). Поэтому не ожидается, что абакавир повлияет на плазменные концентрации ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.
Абакавир является ингибитором MATE1 in vitro >in vitro, однако имеет низкий потенциал влияния на плазменные концентрации субстратов MATE1 при терапевтическом воздействии этим ДВ (до 600 мг).
Влияние других ЛС на фармакокинетику абакавира.
In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, белка 2, связанных с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2) или MRP4, поэтому ожидается, что ЛС, модулирующие эти переносчики, не влияют на концентрацию абакавира в плазме крови.
Хотя абакавир является субстратом вCRP и P-gp in vitro >in vitro, клинические исследования не демонстрируют клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами P-gp и вCRP).
Взаимодействия, относящиеся к абакавиру.
Этанол. Метаболизм абакавира изменяется сопутствующим этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира примерно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти результаты не считаются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Метадон. В фармакокинетическом исследовании совместное применение 600 мг абакавира два раза в день с метадоном показало снижение maxCmax абакавира на 35% и задержку maxTmax на один час, но его AUC не изменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клинически значимыми. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Это изменение не считается клинически значимым для большинства пациентов, однако иногда может потребоваться повторное титрование дозы метадона.
Ретиноиды. Ретиноидные соединения, такие как изотретиноин, метаболизируются алкогольдегидрогеназой. Взаимодействие с абакавиром возможно, но не изучалось.
Влияние ламивудина на фармакокинетику других ЛС.
In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование переносчиков ЛС OATP1B1, OATP1B3, вCRP или P-gp, MATE1, MATE2-K или OCT3. Поэтому не ожидается, что ламивудин повлияет на плазменные концентрации ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.
Ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro >in vitro со значениями 50IC50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин имеет низкий потенциал влияния на плазменные концентрации субстратов OCT1 и OCT2 при терапевтическом воздействии этим ДВ (до 300 мг).
Влияние других ЛС на фармакокинетику ламивудина.
Ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2 in vitro >in vitro. Было показано, что триметоприм (ингибитор этих переносчиков ЛС) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поскольку не требуется корректировки дозы ламивудина.
Ламивудин является субстратом печеночного транспортера OCT1. Поскольку печеночная элиминация играет незначительную роль в клиренсе ламивудина, лекарственные взаимодействия из-за ингибирования OCT1 вряд ли будут иметь клиническое значение.
Ламивудин является субстратом P-gp и вCRP, однако из-за его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Следовательно, совместное введение ЛС, которые являются ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.
Взаимодействия, относящиеся к ламивудину.
Сорбитол. Совместное применение раствора сорбитола (3,2, 10,2 и 13,4 г) с однократной дозой 300 мг перорального раствора ламивудина привело к дозозависимому снижению на 14% (9-20%), 32% (28-37%) и 36% (32-41%) экспозиции ламивудина (AUC∞) и на 28% (20-34%), 52% (47-57%) и 55% (50-59%) maxCmax ламивудина у взрослых. Следует по возможности избегайть хронического одновременного приема сорбитолсодержащих ЛС с ламивудином. Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда нельзя избежать хронического одновременного применения.
Триметоприм. Применение риметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазол) в дозе 160 мг/800 мг вызывает увеличение экспозиции ламивудина на 40% из-за компонента этой комбинации триметоприма. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, корректировка дозы ламивудина не требуется ( см «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Следует тщательно оценивать назначение ламивудина пациентам с почечной недостаточностью. Эффект одновременного применения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза не изучался.
Эмтрицитабин. Ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении. Кроме того, механизм вирусной устойчивости как к ламивудину, так и к эмтрицитабину опосредуется мутацией одного и того же гена вирусной обратной транскриптазы (M184V), и поэтому их терапевтическая эффективность в комбинированной терапии может быть ограничена. Ламивудин не рекомендуется использовать в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащих эмтрицитабин.
Overdose
Симптомы. Никаких специфических симптомов или признаков после острой передозировки абакавира или ламивудина выявлено не было, за исключением тех, которые указаны в разделе «Побочные действия».
Лечение. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом на предмет развития токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку ламивудин поддается диализу, для лечения передозировки можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя этот вопрос не изучался. Неизвестно, можно ли удалить абакавир перитонеальным диализом или гемодиализом.
Лечение. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом на предмет развития токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку ламивудин поддается диализу, для лечения передозировки можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя этот вопрос не изучался. Неизвестно, можно ли удалить абакавир перитонеальным диализом или гемодиализом.
Method of drug use and dosage
Внутрь.
Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует назначать взрослым или подросткам с массой тела <40 кг, поскольку это таблетки с фиксированной дозой, которую нельзя снизить.
Комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.
Комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы, например, с сl креатинина <50 мл/мин. Отдельно абакавир или ламивудин следует принимать в случаях, когда показана отмена или коррекция дозы описываемого ДВ.
Взрослые пациенты и подростки.
Рекомендуемая доза комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для взрослых и подростков составляет одну таблетку один раз в день.
Пожилые пациенты.
Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пожилых пациентов необходимо учитывать более частое снижение функции печени, почек и сердца, сопутствующие лекарственные ЛС или заболевания.
Педиатрические пациенты.
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей младше 12 лет, поскольку не может быть произведена необходимая коррекция дозы.
Почечная недостаточность.
Хотя у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавира не требуется, требуется снижение дозы ламивудина из-за снижения клиренса этого ДВ. Таким образом, комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не рекомендуется для приема пациентам с сl креатинина <50 мл/мин ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).
Печеночная недостаточность.
Уменьшение дозы абакавира может потребоваться пациентам с легкой печеночной недостаточностью (степень А по шкале Чайлд-Пью). Поскольку уменьшение дозы комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, невозможно, следует использовать отдельно абакавир и ламивудин, когда это считается необходимым. Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (степень в или с по шкале Чайлд-Пью) ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).
Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует назначать взрослым или подросткам с массой тела <40 кг, поскольку это таблетки с фиксированной дозой, которую нельзя снизить.
Комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.
Комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы, например, с сl креатинина <50 мл/мин. Отдельно абакавир или ламивудин следует принимать в случаях, когда показана отмена или коррекция дозы описываемого ДВ.
Взрослые пациенты и подростки.
Рекомендуемая доза комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для взрослых и подростков составляет одну таблетку один раз в день.
Пожилые пациенты.
Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пожилых пациентов необходимо учитывать более частое снижение функции печени, почек и сердца, сопутствующие лекарственные ЛС или заболевания.
Педиатрические пациенты.
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей младше 12 лет, поскольку не может быть произведена необходимая коррекция дозы.
Почечная недостаточность.
Хотя у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавира не требуется, требуется снижение дозы ламивудина из-за снижения клиренса этого ДВ. Таким образом, комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не рекомендуется для приема пациентам с сl креатинина <50 мл/мин ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).
Печеночная недостаточность.
Уменьшение дозы абакавира может потребоваться пациентам с легкой печеночной недостаточностью (степень А по шкале Чайлд-Пью). Поскольку уменьшение дозы комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, невозможно, следует использовать отдельно абакавир и ламивудин, когда это считается необходимым. Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (степень в или с по шкале Чайлд-Пью) ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).
Application precautions
Гиперчувствительность.
Специальное предупреждение.
В этот раздел включены специальные предупреждения и меры предосторожности, относящиеся как к абакавиру, так и к ламивудину. Нет никаких дополнительных мер предосторожности и предупреждений, относящихся к комбинации абакавир + ламивудин.
Гиперчувствительность к абакавиру ( см «Побочные действия») - это мультиорганный клинический синдром, который может возникнуть в любое время во время лечения, но чаще всего возникает в течение первых 6 нед терапии. Признаки или симптомы обычно присутствуют в 2 или более из следующих групп, хотя о гиперчувствительности после появления одного признака или симптома сообщалось нечасто:
- высокая температура;
- сыпь;
- желудочно-кишечные расстойства, включая тошноту, рвоту, диарею или боль в животе;
- конституциональные симптомы, включая общее недомогание, утомляемость или слабость;
- респираторные симптомы, включая одышку, кашель или фарингит.
РГЧ могут проявляться как пневмония, бронхит или фарингит, гриппоподобное заболевание или гастроэнтерит.
- Следует прервать прием комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при подозрении на РГЧ.
- Если нельзя исключить РГЧ, этот прием или применение любого другого ЛС, содержащего абакавир, нельзя возобновлять.
- Риск развития РГЧ значительно увеличивается для пациентов с положительным результатом теста на аллель HLA-B*5701. Однако о РГЧ на абакавир сообщалось с меньшей частотой у пациентов, не несущих этот аллель.
- Комбинацию абакавир + ламивудин не рекомендуется применять пациентам с аллелем HLA-B*5701 или пациентам с подозрением на гиперчувствительность к абакавиру при приеме любого ЛС, содержащего абакавир.
- Тестирование статуса HLA-B*5701 рекомендуется перед началом лечения абакавиром, а также перед возобновлением лечения абакавиром у пациентов с неизвестным статусом HLA-B*5701, которые ранее переносили абакавир.
- Диагноз РГЧ основывается на клинической оценке. При подозрении на РГЧ необходимо незамедлительно отменить прием комбинации абакавир + ламивудин, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701. Задержка с прекращением лечения абакавиром после появления гиперчувствительности может привести к опасной для жизни гипотензии и смерти.
- В редких случаях пациенты, которые прекратили прием абакавира по причинам, отличным от симптомов РГЧ, также испытывали опасные для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Поэтому, если РГЧ исключена, повторное применение комбинации абакавир + ламивудин или любого другого ЛС, содержащего абакавир, рекомендуется только в том случае, если можно легко получить доступ к медицинской помощи.
Лактат-ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Сообщалось о лактат-ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая смертельные случаи, при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов по отдельности или в комбинации, включая абакавир и ламивудин, при лечении ВИЧ-инфекции. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин. Клинические признаки, которые могут указывать на развитие лактат-ацидоза, включают общую слабость, анорексию и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные симптомы и респираторные симптомы (одышку и тахипноэ). Следует соблюдать осторожность при приеме комбинации абакавир + ламивудин, особенно тем пациентам, у которых есть известные факторы риска заболеваний печени. Лечение комбинацией абакавир + ламивудин следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические симптомы или лабораторные показатели, указывающие на лактоацидоз с гепатитом или без него (который может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии заметного повышения уровня трансаминаз).
Увеличение или уменьшение объема жировой клетчатки.
Сообщалось об уменьшении или увеличении объема жировой клетчатки во время комбинированной антиретровирусной терапии. Долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.
Липиды и глюкоза сыворотки крови.
Уровни липидов и глюкозы в сыворотке крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии. Факторами могут быть также борьба с другими болезнями и изменение образа жизни. Следует рассмотреть возможность измерения липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения уровней липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто называемая PCP - Pneumocystis pneumonia). Любые воспалительные симптомы необходимо незамедлительно оценивать и при необходимости начинать лечение. Сообщалось также, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают в условиях восстановления иммунитета, однако время их возникновения более вариабельно и может произойти через много месяцев после начала лечения.
Обострение гепатита в после лечения.
Клинические исследования и постмаркетинговое применение ламивудина показали, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом в (HBV) могут наблюдаться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более серьезные последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Если прием комбинации абакавир + ламивудин прекращается у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита в, следует рассмотреть возможность периодического мониторинга как функциональных тестов печени, так и маркеров репликации HBV.
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, принимающих комбинацию абакавир + ламивудин или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих ассоциированных с ВИЧ заболеваний.
Передача инфекции.
Пациентам следует сообщить, что текущая антиретровирусная терапия, включая применение комбинации абакавир + ламивудин, не доказала, что предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или заражении крови. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Митохондриальная дисфункция.
Было продемонстрировано, что in vitro >in vitro и in vivo >in vivo нуклеозиды и аналоги нуклеотидов вызывают разную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основные зарегистрированные нежелательные явления включают гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто преходящи. Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические расстройства временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся внутриутробному воздействию нуклеозидов и аналогов нуклеотидов, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны проходить клиническое и лабораторное наблюдение и быть полностью обследованы на предмет развития возможной митохондриальной дисфункции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Инфаркт миокарда.
В нескольких наблюдательных, эпидемиологических исследований была выявлена связь применения абакавира и риска развития инфаркта миокарда. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не выявил повышенного риска развития инфаркта миокарда при применении абакавира. На сегодняшний день не существует установленного биологического механизма, объясняющего потенциальное повышение риска. В совокупности имеющиеся данные наблюдательных исследований и контролируемых клинических испытаний демонстрируют несогласованность, и поэтому доказательства причинной связи между лечением абакавиром и риском развития инфаркта миокарда неубедительны. В качестве меры предосторожности следует учитывать основной риск возникновения ИБС при назначении антиретровирусной терапии, включая абакавир, и принимать меры для минимизации всех изменяемых факторов риска (например, гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).
Общие положения.
Комбинацию абакавир + ламивудин не следует принимать с другими ЛС, содержащими абакавир или ламивудин.
Как часть тройной схемы лечения, комбинация абакавир + ламивудин обычно рекомендуется для применения с антиретровирусными агентами из разных фармакологических классов, а не только с другими ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов/нуклеотидов. Это основано на результатах рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых доля субъектов с ранней вирусологической неудачей (например, тенофовир, ламивудин и абакавир или тенофовир, ламивудин и диданозин) была выше в группах с тройным нуклеозидом, чем в группах, которые получали схемы, включающие два нуклеозида в сочетании с ЛС из другого фармакологического класса. Однако необходимо учитывать ряд факторов, включая соблюдение режима лечения, безопасность, токсичность и сохранение вариантов лечения в будущем, которые также остаются важными при выборе подходящей комбинации антиретровирусных ЛС для пациента.
Пациенты предварительно проходившие лечение (с опытом терапии).
В клинических испытаниях пациенты с длительным предшествующим воздействием НИОТ или у которых были изоляты ВИЧ-1, содержащие множественные мутации, придающие устойчивость к НИОТ, имели ограниченный ответ на абакавир. Потенциал перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и другими НИОТ следует учитывать при выборе новых терапевтических режимов у пациентов, прошедших терапию с длительным предшествующим воздействием НИОТ, или у которых есть изоляты ВИЧ-1, содержащие множественные мутации, придающие устойчивость к НИОТ ( см «Фармакология», Перекрестная резистентность).
Печеночная недостаточность.
«Способ применения и дозы» и «Фармакология», Особые группы пациентов).
Почечная недостаточность.
«Способ применения и дозы» и «Фармакология», Особые группы пациентов).
Пожилой возраст.
«Способ применения и дозы».
Дети.
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток с фиксированными дозами компонентов комбинации не подходит для детей младше 12 лет с массой тела менее 40 кг, для которых рекомендации по дозировке зависят от массы тела.
Лабораторные исследования.
Доклинические данные по безопасности.
Генотоксичность.
Абакавир был неактивен в тестах in vitro >in vitro мутации генов у бактерий, но он показал кластогенную активность против лимфоцитов человека in vitro >in vitro и в тесте микроядер мыши in vivo >in vivo. Абакавир был мутагенным в отсутствие метаболической активации, хотя он не был мутагенным в присутствии метаболической активации в анализе лимфомы мышей L5178Y. Абакавир не был мутагенным в тестах на бактериальную мутагенность.
Ламивудин не проявлял активности при скрининге на микробную мутагенность, но индуцировал мутации в локусе тимидинкиназы клеток лимфомы L5178Y мыши без метаболической активации. Ламивудин оказался кластогенным в лимфоцитах периферической крови человека in vitro >in vitro с метаболической активацией или без нее. У крыс ламивудин не вызывает хромосомных повреждений клеток костного мозга in vivo >in vivo и повреждений ДНК в юных гепатоцитах.
Канцерогенность.
Нет данных о влиянии комбинации абакавир + ламивудин на животных.
Абакавир. Исследования канцерогенности при пероральном применении абакавира на мышах и крысах показали увеличение случаев возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникли в препуциальной железе самцов и клиторальной железе самок обоих видов, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и подкожной клетчатке самок крыс. Доброкачественные опухоли возникли в печени мышей и крыс, железе Хардера у самок мышей и щитовидной железе крыс. У крыс также было повышено количество случаев уротелиальной гиперплазии и опухолей мочевого пузыря, связанных с увеличением количества мочевых камней.
Большинство этих опухолей возникло при максимальной дозе абакавира 330 мг/кг/день для мышей и 600 мг/кг/день для крыс. Эти уровни доз были в 24-33 раза выше ожидаемого системного воздействия на людей. Исключением была опухоль препуциальной железы, возникшая при дозе 110 мг/кг. Это в шесть раз больше ожидаемого системного воздействия на человека.
Легкая дегенерация миокарда в сердце мышей и крыс наблюдалась после введения абакавира в течение двух лет. Системное воздействие было в 7-24 раза больше ожидаемого системного воздействия на людей. Клиническая значимость этого открытия не была определена.
Ламивудин. Когда ламивудин вводили перорально отдельным группам грызунов в дозах до 2000 (мыши и крысы-самцы) и 3000 (самки крыс) мг/кг/день, в исследовании на мышах не было доказательств канцерогенного эффекта, вызванного ламивудином. В исследовании на крысах наблюдалось повышение частоты возникновения опухолей эндометрия при наивысшей дозе (примерно в 70 раз превышающей расчетное воздействие на человека при рекомендованной терапевтической дозе одной таблетки два раза в день на основе AUC). Однако связь этого увеличения с лечением неясна.
Специальное предупреждение.
В этот раздел включены специальные предупреждения и меры предосторожности, относящиеся как к абакавиру, так и к ламивудину. Нет никаких дополнительных мер предосторожности и предупреждений, относящихся к комбинации абакавир + ламивудин.
Гиперчувствительность к абакавиру ( см «Побочные действия») - это мультиорганный клинический синдром, который может возникнуть в любое время во время лечения, но чаще всего возникает в течение первых 6 нед терапии. Признаки или симптомы обычно присутствуют в 2 или более из следующих групп, хотя о гиперчувствительности после появления одного признака или симптома сообщалось нечасто:
- высокая температура;
- сыпь;
- желудочно-кишечные расстойства, включая тошноту, рвоту, диарею или боль в животе;
- конституциональные симптомы, включая общее недомогание, утомляемость или слабость;
- респираторные симптомы, включая одышку, кашель или фарингит.
РГЧ могут проявляться как пневмония, бронхит или фарингит, гриппоподобное заболевание или гастроэнтерит.
- Следует прервать прием комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при подозрении на РГЧ.
- Если нельзя исключить РГЧ, этот прием или применение любого другого ЛС, содержащего абакавир, нельзя возобновлять.
- Риск развития РГЧ значительно увеличивается для пациентов с положительным результатом теста на аллель HLA-B*5701. Однако о РГЧ на абакавир сообщалось с меньшей частотой у пациентов, не несущих этот аллель.
- Комбинацию абакавир + ламивудин не рекомендуется применять пациентам с аллелем HLA-B*5701 или пациентам с подозрением на гиперчувствительность к абакавиру при приеме любого ЛС, содержащего абакавир.
- Тестирование статуса HLA-B*5701 рекомендуется перед началом лечения абакавиром, а также перед возобновлением лечения абакавиром у пациентов с неизвестным статусом HLA-B*5701, которые ранее переносили абакавир.
- Диагноз РГЧ основывается на клинической оценке. При подозрении на РГЧ необходимо незамедлительно отменить прием комбинации абакавир + ламивудин, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701. Задержка с прекращением лечения абакавиром после появления гиперчувствительности может привести к опасной для жизни гипотензии и смерти.
- В редких случаях пациенты, которые прекратили прием абакавира по причинам, отличным от симптомов РГЧ, также испытывали опасные для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Поэтому, если РГЧ исключена, повторное применение комбинации абакавир + ламивудин или любого другого ЛС, содержащего абакавир, рекомендуется только в том случае, если можно легко получить доступ к медицинской помощи.
Лактат-ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Сообщалось о лактат-ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая смертельные случаи, при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов по отдельности или в комбинации, включая абакавир и ламивудин, при лечении ВИЧ-инфекции. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин. Клинические признаки, которые могут указывать на развитие лактат-ацидоза, включают общую слабость, анорексию и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные симптомы и респираторные симптомы (одышку и тахипноэ). Следует соблюдать осторожность при приеме комбинации абакавир + ламивудин, особенно тем пациентам, у которых есть известные факторы риска заболеваний печени. Лечение комбинацией абакавир + ламивудин следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические симптомы или лабораторные показатели, указывающие на лактоацидоз с гепатитом или без него (который может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии заметного повышения уровня трансаминаз).
Увеличение или уменьшение объема жировой клетчатки.
Сообщалось об уменьшении или увеличении объема жировой клетчатки во время комбинированной антиретровирусной терапии. Долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.
Липиды и глюкоза сыворотки крови.
Уровни липидов и глюкозы в сыворотке крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии. Факторами могут быть также борьба с другими болезнями и изменение образа жизни. Следует рассмотреть возможность измерения липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения уровней липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто называемая PCP - Pneumocystis pneumonia). Любые воспалительные симптомы необходимо незамедлительно оценивать и при необходимости начинать лечение. Сообщалось также, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают в условиях восстановления иммунитета, однако время их возникновения более вариабельно и может произойти через много месяцев после начала лечения.
Обострение гепатита в после лечения.
Клинические исследования и постмаркетинговое применение ламивудина показали, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом в (HBV) могут наблюдаться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более серьезные последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Если прием комбинации абакавир + ламивудин прекращается у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита в, следует рассмотреть возможность периодического мониторинга как функциональных тестов печени, так и маркеров репликации HBV.
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, принимающих комбинацию абакавир + ламивудин или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих ассоциированных с ВИЧ заболеваний.
Передача инфекции.
Пациентам следует сообщить, что текущая антиретровирусная терапия, включая применение комбинации абакавир + ламивудин, не доказала, что предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или заражении крови. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Митохондриальная дисфункция.
Было продемонстрировано, что in vitro >in vitro и in vivo >in vivo нуклеозиды и аналоги нуклеотидов вызывают разную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основные зарегистрированные нежелательные явления включают гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто преходящи. Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические расстройства временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся внутриутробному воздействию нуклеозидов и аналогов нуклеотидов, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны проходить клиническое и лабораторное наблюдение и быть полностью обследованы на предмет развития возможной митохондриальной дисфункции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Инфаркт миокарда.
В нескольких наблюдательных, эпидемиологических исследований была выявлена связь применения абакавира и риска развития инфаркта миокарда. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не выявил повышенного риска развития инфаркта миокарда при применении абакавира. На сегодняшний день не существует установленного биологического механизма, объясняющего потенциальное повышение риска. В совокупности имеющиеся данные наблюдательных исследований и контролируемых клинических испытаний демонстрируют несогласованность, и поэтому доказательства причинной связи между лечением абакавиром и риском развития инфаркта миокарда неубедительны. В качестве меры предосторожности следует учитывать основной риск возникновения ИБС при назначении антиретровирусной терапии, включая абакавир, и принимать меры для минимизации всех изменяемых факторов риска (например, гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).
Общие положения.
Комбинацию абакавир + ламивудин не следует принимать с другими ЛС, содержащими абакавир или ламивудин.
Как часть тройной схемы лечения, комбинация абакавир + ламивудин обычно рекомендуется для применения с антиретровирусными агентами из разных фармакологических классов, а не только с другими ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов/нуклеотидов. Это основано на результатах рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых доля субъектов с ранней вирусологической неудачей (например, тенофовир, ламивудин и абакавир или тенофовир, ламивудин и диданозин) была выше в группах с тройным нуклеозидом, чем в группах, которые получали схемы, включающие два нуклеозида в сочетании с ЛС из другого фармакологического класса. Однако необходимо учитывать ряд факторов, включая соблюдение режима лечения, безопасность, токсичность и сохранение вариантов лечения в будущем, которые также остаются важными при выборе подходящей комбинации антиретровирусных ЛС для пациента.
Пациенты предварительно проходившие лечение (с опытом терапии).
В клинических испытаниях пациенты с длительным предшествующим воздействием НИОТ или у которых были изоляты ВИЧ-1, содержащие множественные мутации, придающие устойчивость к НИОТ, имели ограниченный ответ на абакавир. Потенциал перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и другими НИОТ следует учитывать при выборе новых терапевтических режимов у пациентов, прошедших терапию с длительным предшествующим воздействием НИОТ, или у которых есть изоляты ВИЧ-1, содержащие множественные мутации, придающие устойчивость к НИОТ ( см «Фармакология», Перекрестная резистентность).
Печеночная недостаточность.
«Способ применения и дозы» и «Фармакология», Особые группы пациентов).
Почечная недостаточность.
«Способ применения и дозы» и «Фармакология», Особые группы пациентов).
Пожилой возраст.
«Способ применения и дозы».
Дети.
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток с фиксированными дозами компонентов комбинации не подходит для детей младше 12 лет с массой тела менее 40 кг, для которых рекомендации по дозировке зависят от массы тела.
Лабораторные исследования.
Доклинические данные по безопасности.
Генотоксичность.
Абакавир был неактивен в тестах in vitro >in vitro мутации генов у бактерий, но он показал кластогенную активность против лимфоцитов человека in vitro >in vitro и в тесте микроядер мыши in vivo >in vivo. Абакавир был мутагенным в отсутствие метаболической активации, хотя он не был мутагенным в присутствии метаболической активации в анализе лимфомы мышей L5178Y. Абакавир не был мутагенным в тестах на бактериальную мутагенность.
Ламивудин не проявлял активности при скрининге на микробную мутагенность, но индуцировал мутации в локусе тимидинкиназы клеток лимфомы L5178Y мыши без метаболической активации. Ламивудин оказался кластогенным в лимфоцитах периферической крови человека in vitro >in vitro с метаболической активацией или без нее. У крыс ламивудин не вызывает хромосомных повреждений клеток костного мозга in vivo >in vivo и повреждений ДНК в юных гепатоцитах.
Канцерогенность.
Нет данных о влиянии комбинации абакавир + ламивудин на животных.
Абакавир. Исследования канцерогенности при пероральном применении абакавира на мышах и крысах показали увеличение случаев возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникли в препуциальной железе самцов и клиторальной железе самок обоих видов, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и подкожной клетчатке самок крыс. Доброкачественные опухоли возникли в печени мышей и крыс, железе Хардера у самок мышей и щитовидной железе крыс. У крыс также было повышено количество случаев уротелиальной гиперплазии и опухолей мочевого пузыря, связанных с увеличением количества мочевых камней.
Большинство этих опухолей возникло при максимальной дозе абакавира 330 мг/кг/день для мышей и 600 мг/кг/день для крыс. Эти уровни доз были в 24-33 раза выше ожидаемого системного воздействия на людей. Исключением была опухоль препуциальной железы, возникшая при дозе 110 мг/кг. Это в шесть раз больше ожидаемого системного воздействия на человека.
Легкая дегенерация миокарда в сердце мышей и крыс наблюдалась после введения абакавира в течение двух лет. Системное воздействие было в 7-24 раза больше ожидаемого системного воздействия на людей. Клиническая значимость этого открытия не была определена.
Ламивудин. Когда ламивудин вводили перорально отдельным группам грызунов в дозах до 2000 (мыши и крысы-самцы) и 3000 (самки крыс) мг/кг/день, в исследовании на мышах не было доказательств канцерогенного эффекта, вызванного ламивудином. В исследовании на крысах наблюдалось повышение частоты возникновения опухолей эндометрия при наивысшей дозе (примерно в 70 раз превышающей расчетное воздействие на человека при рекомендованной терапевтической дозе одной таблетки два раза в день на основе AUC). Однако связь этого увеличения с лечением неясна.
References
RxList.com, 2021.
Included in the composition
- 31.4-33.4€ Kivexa (5 firms)
- — Abacavir+Lamivudine (4 firms)
- — Abacavir+Lamivudine Sun (Sun Pharmaceutical Industries Ltd. )
- — Abacavir/Lamivudine-Teva
- — Alaget
- — Lavudine-AB (2 firms)