Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
J05AF30 Ингибиторы обратной транскриптазы в комбинации.
Used in the treatment of
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.
По 60 таблеток в банку для лекарственных средств из пластика.
Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.
Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.
По 60 таблеток в банку для лекарственных средств из пластика.
Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.
Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Composition
Состав на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой.
Действующие вещества:
Зидовудин 300,0 мг.
Ламивудин 150,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Пленочная оболочка:
Опадрай II.
(белый) [поливиниловый спирт, макрогол 4000, тальк, титана диоксид].
Действующие вещества:
Зидовудин 300,0 мг.
Ламивудин 150,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Пленочная оболочка:
Опадрай II.
(белый) [поливиниловый спирт, макрогол 4000, тальк, титана диоксид].
Pharmacokinetics
Всасывание.
Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 60-70 и 80-85%.
Соответственно. После приема препарата значения максимальной концентрации в плазме крови (maxCmax) зидовудина и ламивудина (95%.
Доверительный интервал) составили 1,8 (1,5-2,2) и 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл соответственно. Медиана (диапазон) значений среднего времени достижения максимальной сывороточной концентрации (tmax) зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25-2,00) и 0,75 (0,50-2,00) ч соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приема с пищей были сходными с таковыми после приема натощак, хотя скорость всасывания (Cmax, tmax) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения зидовудина и ламивудина независимо от приема пищи.
Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующих веществ и характере растворения таблеток препарата in vitro в воде при условии, что пациент измельчает и немедленно принимает 100% измельченной таблетки.
Распределение.
Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с основным белком плазмы крови альбумином (<36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2-4 ч после приема внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10%) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.
5ʼ-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, при этом приблизительно 50-80%.
Принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3ʼ‑амино-3ʼ-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.
Выведение.
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (>70%), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.
По данным исследований, при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика зидовудина и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Дети.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60-74%, при этом среднее значение составляет 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Css max) составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м2 площади поверхности тела. Применение в дозе 180 мг/м2 4 раза в сутки у детей приводило к системной экспозиции (AUC24 40,0 ч × мкмоль/л или 10,7 ч ×.
Мкг/мл), аналогичной таковой при применении в дозе 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (40,7 ч × мкмоль/л или 10,9 ч × мкг/мл).
У 6 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивали фармакокинетику зидовудина в плазме крови после применения в дозе 120 мг/м2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (суточные AUC и сmax) в плазме крови при использовании режима дозирования 2 раза в сутки была эквивалентна экспозиции при применении той же общей суточной дозы, разделенной на 2 приема.
В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была ниже у детей в возрасте младше 12 лет. Кроме того, значения системного клиренса были выше у детей младшего возраста и уменьшались по мере взросления, достигая значений, аналогичных таковым у взрослых пациентов, примерно к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена примерно на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Пациенты с нарушением функции почек.
В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек было показано, что при нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата. Было также продемонстрировано увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени.
Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.
Беременность.
Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Ламивудин обнаруживается в сыворотке крови новорожденных в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови, что согласуется с представлением о пассивном переносе ламивудина через гематоплацентарный барьер. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.
Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 60-70 и 80-85%.
Соответственно. После приема препарата значения максимальной концентрации в плазме крови (maxCmax) зидовудина и ламивудина (95%.
Доверительный интервал) составили 1,8 (1,5-2,2) и 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл соответственно. Медиана (диапазон) значений среднего времени достижения максимальной сывороточной концентрации (tmax) зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25-2,00) и 0,75 (0,50-2,00) ч соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приема с пищей были сходными с таковыми после приема натощак, хотя скорость всасывания (Cmax, tmax) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения зидовудина и ламивудина независимо от приема пищи.
Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующих веществ и характере растворения таблеток препарата in vitro в воде при условии, что пациент измельчает и немедленно принимает 100% измельченной таблетки.
Распределение.
Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с основным белком плазмы крови альбумином (<36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2-4 ч после приема внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10%) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.
5ʼ-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, при этом приблизительно 50-80%.
Принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3ʼ‑амино-3ʼ-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.
Выведение.
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (>70%), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.
По данным исследований, при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика зидовудина и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Дети.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60-74%, при этом среднее значение составляет 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Css max) составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м2 площади поверхности тела. Применение в дозе 180 мг/м2 4 раза в сутки у детей приводило к системной экспозиции (AUC24 40,0 ч × мкмоль/л или 10,7 ч ×.
Мкг/мл), аналогичной таковой при применении в дозе 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (40,7 ч × мкмоль/л или 10,9 ч × мкг/мл).
У 6 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивали фармакокинетику зидовудина в плазме крови после применения в дозе 120 мг/м2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (суточные AUC и сmax) в плазме крови при использовании режима дозирования 2 раза в сутки была эквивалентна экспозиции при применении той же общей суточной дозы, разделенной на 2 приема.
В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была ниже у детей в возрасте младше 12 лет. Кроме того, значения системного клиренса были выше у детей младшего возраста и уменьшались по мере взросления, достигая значений, аналогичных таковым у взрослых пациентов, примерно к 12 годам. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена примерно на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Пациенты с нарушением функции почек.
В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек было показано, что при нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата. Было также продемонстрировано увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени.
Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.
Беременность.
Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Ламивудин обнаруживается в сыворотке крови новорожденных в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови, что согласуется с представлением о пассивном переносе ламивудина через гематоплацентарный барьер. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5ʼ-трифосфатов, являющихся субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки‑хозяина.
Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа). В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга.
Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro.
Фармакодинамические эффекты.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.
Мутация M184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V-мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере 4 из 6 мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.
Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.
В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа сD4+‑клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или в составе режимов терапии, включающих зидовудин, приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертности.
Монотерапия зидовудином и ламивудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов.
Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Оценка взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину и/или ламивудину in vitro и клиническим ответом на терапию находится на стадии исследования.
Зидовудин и ламивудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной APT в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Показано, что комбинированная APT, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших APT.
Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5ʼ-трифосфатов, являющихся субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки‑хозяина.
Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа). В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга.
Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro.
Фармакодинамические эффекты.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.
Мутация M184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V-мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере 4 из 6 мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.
Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.
В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа сD4+‑клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или в составе режимов терапии, включающих зидовудин, приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертности.
Монотерапия зидовудином и ламивудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов.
Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Оценка взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину и/или ламивудину in vitro и клиническим ответом на терапию находится на стадии исследования.
Зидовудин и ламивудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной APT в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Показано, что комбинированная APT, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших APT.
Indications for use
-.
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Contraindications
-.
Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата.
-.
Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов <0,75 × 109/л) или анемии (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).
-.
Нарушение функции почек при клиренсе креатинина <50 мл/мин (для данной лекарственной формы).
-.
Тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы).
-.
Дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).
Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата.
-.
Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов <0,75 × 109/л) или анемии (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).
-.
Нарушение функции почек при клиренсе креатинина <50 мл/мин (для данной лекарственной формы).
-.
Тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы).
-.
Дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).
Use during pregnancy and lactation
Фертильность.
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность.
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. В данном случае применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.
Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода (для каждого из препаратов -.
Более 3000 исходов после воздействия при применении во время I триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата ЗИЛАМ-ТЛ у человека риск врожденных патологий маловероятен.
Действующие вещества препарата ЗИЛАМ-ТЛ могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудинсодержащим лекарственным препаратом, таким как ЗИЛАМ-ТЛ, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.
Митохондриальная дисфункция.
В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.
Период грудного вскармливания.
Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.
На основании результатов исследования более 200 пар мать/ребенок, получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными детьми 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше 3 месяцев отсутствуют.
После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность.
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. В данном случае применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.
Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода (для каждого из препаратов -.
Более 3000 исходов после воздействия при применении во время I триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата ЗИЛАМ-ТЛ у человека риск врожденных патологий маловероятен.
Действующие вещества препарата ЗИЛАМ-ТЛ могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудинсодержащим лекарственным препаратом, таким как ЗИЛАМ-ТЛ, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.
Митохондриальная дисфункция.
В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.
Период грудного вскармливания.
Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.
На основании результатов исследования более 200 пар мать/ребенок, получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными детьми 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше 3 месяцев отсутствуют.
После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Method of drug use and dosage
Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом ЗИЛАМ-ТЛ должны проводить врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ‑инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая.
Для лечения пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчать и добавлять к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять внутрь незамедлительно.
В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата ЗИЛАМ-ТЛ (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Особые группы пациентов.
Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.
Рекомендуемая доза препарата ЗИЛАМ-ТЛ - по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста.
Специфические данные по применению препарата ЗИЛАМ-ТЛ у лиц пожилого возраста отсутствуют, однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, такие как нарушение функции почек и изменение гематологических показателей.
Пациенты с нарушением функции почек.
Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина, поэтому у них рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.
Пациенты с нарушением функции печени.
Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина у пациентов с нарушением функции печени в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.
Пациенты с гематологическими нежелательными реакциями.
При снижении концентрации гемоглобина <9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов <1,0 × 109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку коррекция дозы препарата ЗИЛАМ-ТЛ невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Лечение препаратом ЗИЛАМ-ТЛ должны проводить врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ‑инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая.
Для лечения пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчать и добавлять к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять внутрь незамедлительно.
В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата ЗИЛАМ-ТЛ (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Особые группы пациентов.
Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.
Рекомендуемая доза препарата ЗИЛАМ-ТЛ - по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста.
Специфические данные по применению препарата ЗИЛАМ-ТЛ у лиц пожилого возраста отсутствуют, однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, такие как нарушение функции почек и изменение гематологических показателей.
Пациенты с нарушением функции почек.
Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина, поэтому у них рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.
Пациенты с нарушением функции печени.
Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина у пациентов с нарушением функции печени в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.
Пациенты с гематологическими нежелательными реакциями.
При снижении концентрации гемоглобина <9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов <1,0 × 109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку коррекция дозы препарата ЗИЛАМ-ТЛ невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Side effects
Нежелательные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в комбинации. Для многих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением зидовудина, ламивудина или иных лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются результатом основного заболевания. Поскольку в состав препарата ЗИЛАМ-ТЛ входят зидовудин и ламивудин, можно ожидать появления описанных ниже нежелательных реакций указанного типа и тяжести, ассоциированных с каждым из этих компонентов. В настоящее время отсутствуют данные о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает повышенной токсичностью.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе терапии зидовудином.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом ЗИЛАМ-ТЛ пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом ЗИЛАМ-ТЛ следует прекратить.
Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время APT.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной APT возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной APT. Частота возникновения данного явления неизвестна.
Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией препаратом ЗИЛАМ-ТЛ, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Ламивудин.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто -.
Нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения;
Очень редко -.
Истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто -.
Гиперлактатемия;
Очень редко -.
Лактоацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто -.
Головная боль, бессонница;
Очень редко -.
Периферическая нейропатия (или парестезии).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто -.
Кашель, назальные симптомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто -.
Тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея;
Редко -.
Панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы);
Редко. Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто -.
Сыпь, алопеция;
Редко -.
Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто -.
Артралгия, мышечные нарушения;
Редко -.
Рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто -.
Усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ‑инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом сD4+-клеток <100/мм3. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене.
Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В12 в сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто -.
Анемия, нейтропения и лейкопения;
Нечасто -.
Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга);
Редко -.
Истинная эритроцитарная аплазия;
Очень редко -.
Апластическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто -.
Редко -.
Лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Нарушения психики:
Редко -.
Тревога и депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто -.
Головная боль;
Часто.
-.
Головокружение;
Редко -.
Бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Нарушения со стороны сердца:
Редко -.
Кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения:
Нечасто -.
Одышка;
Редко -.
Кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто -.
Тошнота;
Часто -.
Рвота, боль в животе и диарея;
Нечасто -.
Метеоризм;
Редко -.
Пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто -.
Повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;
Редко -.
Поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто -.
Сыпь и зуд;
Редко -.
Пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто -.
Миалгия;
Нечасто -.
Миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко.
-.
Учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Редко -.
Гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто -.
Общее недомогание;
Нечасто -.
Лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения;
Редко -.
Озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Данные, полученные в ходе двух клинических исследований (плацебо-контролируемого и открытого), показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе терапии зидовудином.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом ЗИЛАМ-ТЛ пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом ЗИЛАМ-ТЛ следует прекратить.
Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время APT.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной APT возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной APT. Частота возникновения данного явления неизвестна.
Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией препаратом ЗИЛАМ-ТЛ, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Ламивудин.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто -.
Нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения;
Очень редко -.
Истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто -.
Гиперлактатемия;
Очень редко -.
Лактоацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто -.
Головная боль, бессонница;
Очень редко -.
Периферическая нейропатия (или парестезии).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто -.
Кашель, назальные симптомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто -.
Тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея;
Редко -.
Панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы);
Редко. Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто -.
Сыпь, алопеция;
Редко -.
Ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто -.
Артралгия, мышечные нарушения;
Редко -.
Рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто -.
Усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ‑инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом сD4+-клеток <100/мм3. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене.
Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В12 в сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто -.
Анемия, нейтропения и лейкопения;
Нечасто -.
Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга);
Редко -.
Истинная эритроцитарная аплазия;
Очень редко -.
Апластическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто -.
Редко -.
Лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Нарушения психики:
Редко -.
Тревога и депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто -.
Головная боль;
Часто.
-.
Головокружение;
Редко -.
Бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Нарушения со стороны сердца:
Редко -.
Кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения:
Нечасто -.
Одышка;
Редко -.
Кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто -.
Тошнота;
Часто -.
Рвота, боль в животе и диарея;
Нечасто -.
Метеоризм;
Редко -.
Пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто -.
Повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;
Редко -.
Поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто -.
Сыпь и зуд;
Редко -.
Пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто -.
Миалгия;
Нечасто -.
Миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко.
-.
Учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Редко -.
Гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто -.
Общее недомогание;
Нечасто -.
Лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения;
Редко -.
Озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Данные, полученные в ходе двух клинических исследований (плацебо-контролируемого и открытого), показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.
Interaction
Поскольку препарат ЗИЛАМ-ТЛ содержит зидовудин и ламивудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Не было выявлено клинически значимых взаимодействий между зидовудином и ламивудином.
Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.
Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (например, сYP3A4, сYP2C9 или сYP2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ННИОТ и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно.
Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены классы лекарственных препаратов, при применении которых необходимо соблюдать осторожность.
↑.
-.
Увеличение показателя; ↓ - уменьшение показателя; ↔ -.
Отсутствие существенных изменений; AUC -.
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
Эмтрицитабин.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограниченна. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.
Ламивудин.
Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и увеличению его maxCmax в плазме крови на 28%, однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Другие препараты.
Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен.
Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.
В случае применения схемы комбинированной APT, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.
Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения препарата ЗИЛАМ-ТЛ и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.
Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом ( см.
Информацию о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола выше), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.
Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.
Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (например, сYP3A4, сYP2C9 или сYP2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ННИОТ и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно.
Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены классы лекарственных препаратов, при применении которых необходимо соблюдать осторожность.
| Лекарственные препараты по областям применения | Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм) | Рекомендации относительно совместного применения |
| Антиретровирусные лекарственные препараты | ||
| Диданозин + ламивудин | Взаимодействие не изучено. | Не требуется коррекции дозы. |
| Диданозин + зидовудин | ||
| Ставудин + ламивудин | Совместное применение не рекомендуется. | |
| Ставудин + зидовудин | In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов. | |
| Противоинфекционные препараты | ||
| Атовахон + ламивудин | Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. | |
| Атовахон + зидовудин (750 мг 2 раза в сутки во время еды + 200 мг 3 раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 33% | |
| Кларитромицин + ламивудин | Интервал между приемом препарата ЗИЛАМ-ТЛ и кларитромицином должен составлять не менее 2 | |
| Кларитромицин + зидовудин (500 мг 2 раза в сутки + 100 м г каждые 4 ч) | ↓ 12% | |
| Триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) + ламивудин (160 мг + 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 сут + 300 мг однократно) | Ламивудин: AUC ↑ 40% Триметроприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование системы транспорта органических катионов). | За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекции дозы препарата ЗИЛАМ-ТЛ не требуется. В случае, если одновременное применение котримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (P. carinii), и токсоплазмоза не изучено, и его следует избегать. |
| Триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) + зидовудин | ||
| Противогрибковые препараты | ||
| Флуконазол + ламивудин | Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. | |
| Флуконазол + зидовудин (400 мг 1 раз в сутки + 200 мг 3 раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 74% (ингибирование УДФ-ГТ). | |
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифампицин + ламивудин | Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. | |
| Рифампицин + зидовудин (600 мг 1 раз в сутки + 200 мг 3 раза в сутки) | AUC ↓ 48% (индуцирование УДФ-ГТ). | |
| Противосудорожные препараты | ||
| Фенобарбитал + ламивудин | ||
| Фенобарбитал + зидовудин | Взаимодействие не изучено. Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ. | |
| Фенитоин + ламивудин | Необходимо контролировать концентрацию фенитоина. | |
| Фенитоин + зидовудин | Фенитоин: AUC ↑ ↓ | |
| Вальпроевая кислота + ламивудин | ||
| Вальпроевая кислота + зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки + 100 мг 3 раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 80% (ингибирование УДФ-ГТ). | |
| Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов | ||
| Ранитидин + ламивудин | Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. | |
| Ранитидин + зидовудин | ||
| Циметидин + ламивудин | Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. | |
| Циметидин + зидовудин | ||
| Цитотоксические препараты | ||
| Кладрибин + ламивудин | Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. | Таким образом, совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется. |
| Опиоидные препараты | ||
| Метадон + ламивудин | Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться повторное титрование дозы. | |
| Метадон + зидовудин (от 30 до 90 мг 1 раз в сутки + 200 мг каждые 4 ч) | AUC ↑ 43% Метадон: AUC ↔ | |
| Урикозурические препараты | ||
| Пробенецид + ламивудин | ||
| Пробенецид + зидовудин (500 мг 4 раза в сутки + 2 мг/кг 3 раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 106% | |
↑.
-.
Увеличение показателя; ↓ - уменьшение показателя; ↔ -.
Отсутствие существенных изменений; AUC -.
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
Эмтрицитабин.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограниченна. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.
Ламивудин.
Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и увеличению его maxCmax в плазме крови на 28%, однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Другие препараты.
Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен.
Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.
В случае применения схемы комбинированной APT, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.
Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения препарата ЗИЛАМ-ТЛ и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.
Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом ( см.
Информацию о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола выше), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.
Overdose
Симптомы.
Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограниченны. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось.
Лечение.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию.
Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению зидовудина и ламивудина для получения более подробной информации.
Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограниченны. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось.
Лечение.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию.
Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению зидовудина и ламивудина для получения более подробной информации.
Special instructions
Ниже представлены особые указания, касающиеся зидовудина и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к препарату ЗИЛАМ-ТЛ.
При необходимости коррекции дозы рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. В таких случаях лечащему врачу следует обратиться к инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов. Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью APT существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключить этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.
Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.
Препарат ЗИЛАМ-ТЛ не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.
Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Оппортунистические инфекции.
Применение препарата ЗИЛАМ-ТЛ или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Гематологические нарушения.
У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, поэтому у пациентов, принимающих препарат ЗИЛАМ-ТЛ, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.
Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови по крайней мере каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и впоследствии не менее 1 раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом ЗИЛАМ‑ТЛ, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например с концентрацией гемоглобина <9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов <1,0 × 109/л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата ЗИЛАМ-ТЛ коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельно зидовудина и ламивудина.
Панкреатит.
У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием APT или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата ЗИЛАМ-ТЛ.
Лактоацидоз.
При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).
Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.
Лечение препаратом ЗИЛАМ-ТЛ необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата ЗИЛАМ-ТЛ для лечения любого пациента (в особенности женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита с, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.
Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.
Масса тела и метаболические параметры.
Во время APT может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс.
В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией.
Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала APT возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
Заболевания печени.
В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита в, дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита в доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.
Эффективность и безопасность препарата ЗИЛАМ-ТЛ не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.
Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом в или с, получающие комбинированную APT, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита в или с следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
При прекращении применения препарата ЗИЛАМ-ТЛ у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита в рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита в в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной APT. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Сопутствующий вирусный гепатит с.
Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия.
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, c выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Остеонекроз.
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ‑инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.
При необходимости коррекции дозы рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. В таких случаях лечащему врачу следует обратиться к инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов. Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью APT существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключить этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.
Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.
Препарат ЗИЛАМ-ТЛ не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.
Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Оппортунистические инфекции.
Применение препарата ЗИЛАМ-ТЛ или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Гематологические нарушения.
У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, поэтому у пациентов, принимающих препарат ЗИЛАМ-ТЛ, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.
Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови по крайней мере каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и впоследствии не менее 1 раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом ЗИЛАМ‑ТЛ, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например с концентрацией гемоглобина <9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов <1,0 × 109/л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата ЗИЛАМ-ТЛ коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельно зидовудина и ламивудина.
Панкреатит.
У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием APT или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата ЗИЛАМ-ТЛ.
Лактоацидоз.
При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).
Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.
Лечение препаратом ЗИЛАМ-ТЛ необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата ЗИЛАМ-ТЛ для лечения любого пациента (в особенности женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита с, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.
Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.
Масса тела и метаболические параметры.
Во время APT может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс.
В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией.
Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала APT возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
Заболевания печени.
В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита в, дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита в доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.
Эффективность и безопасность препарата ЗИЛАМ-ТЛ не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.
Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом в или с, получающие комбинированную APT, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита в или с следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
При прекращении применения препарата ЗИЛАМ-ТЛ у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита в рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита в в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной APT. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Сопутствующий вирусный гепатит с.
Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия.
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, c выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Остеонекроз.
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ‑инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Contraindications of the components
Противопоказания Zidovudine+Lamivudine.
Гиперчувствительность к ламивудину или зидовудину. нейтропения (<0,75×109/л). анемия (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л). дети с массой тела ≤14 кг. лактация. нарушение функции почек при сl креатинина <50 мл/мин. тяжелая степень нарушения функции печени.Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Противопоказания Lamivudine.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Side effects of the components
Побочные эффекты Zidovudine+Lamivudine.
Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих ЛС может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно. обусловлены ли они ламивудином. зидовудином. широким спектром иных ЛС. используемых для лечения ВИЧ-инфекции. или же являются следствием основного заболевания. В состав комбинации входят ламивудин и зидовудин, и поэтому она может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов.В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудин + ламивудин обладает аддитивной токсичностью.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с развитием метаболических нарушений, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.
Частота встречаемости отдельных побочных реакций приведена ниже.
Ламивудин.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперлактатемия. редко - лактатацидоз. частота неизвестна - перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов. в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии; имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином неизвестна.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, назальные симптомы.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота. рвота. боль в эпигастрии. диарея. редко - панкреатит. связь которого с лечением ламивудином не установлена. повышение активности сывороточной амилазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ); редко - гепатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Часто - сыпь, алопеция; редко - отек Квинке.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.
Общие и местные реакции. Часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови). нейтропения и лейкопения (эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и в частности у пациентов с числом клеток сD4+ менее 100/мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов. у которых число нейтрофилов. содержание гемоглобина и содержание витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином). нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга). редко - истинная эритроцитарная аплазия. очень редко - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперлактатемия; редко - лактатацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани - частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны психики. Редко - тревога и депрессия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - головокружение. редко - бессонница. парестезии. сонливость. снижение умственной активности. судороги. спутанность сознания.
Со стороны ССС. Редко - кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка. редко - кашель. ринит. синусит. гриппоподобный синдром.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. часто - рвота. боль в животе и диарея. нечасто - метеоризм. редко - пигментация слизистой оболочки рта. извращение вкуса. анорексия. диспепсия. панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина; редко - поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия; нечасто - миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Редко - гинекомастия.
Общие и местные реакции. Часто - общее недомогание. нечасто - лихорадка. генерализованный болевой синдром и астения. ангионевротический отек. анафилактические реакции. редко - озноб. боль в груди и гриппоподобный синдром.
RxList.com.
Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактатацидоз и серьезная гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- обострение гепатита в ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсация печени у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- обострение анемии у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита с, получающих рибавирин и зидовудин ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- воспалительный синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»);
- перераспределение жировой ткани ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Зидовудин + ламивудин, применяемые в виде отдельных ЛС.
В 4 рандомизированных контролируемых испытаниях с применением ламивудина в дозе 300 мг/сут + зидовудин в дозе 600 мг/сут наблюдались приведенные ниже побочные реакции и отклонения лабораторных показателей.
Выборочные клинические побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% (N=251).
Организм в целом: головная боль 35%, недомогание и повышенная утомляемость 27%, лихорадка или озноб 10%.
Со стороны органов пищеварения: тошнота 33%. диарея 18%. тошнота и рвота 13%. анорексия и/или снижение аппетита 10%. абдоминальная боль 9%. спазмы в брюшной области 6%. диспепсия 5%.
Со стороны нервной системы: нейропатия 12%, бессонница и другие нарушения сна 11%, головокружение 10%, депрессивные расстройства 9%.
Со стороны органов дыхания: назальные признаки и симптомы 20%, кашель 18%.
Со сороны кожи: кожные высыпания 9%.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: костно-мышечная боль 12%, миалгия 8%, артралгия 5%.
Панкреатит наблюдался у 9 из из 2613 взрослых пациентов (0,3%), получавших ламивудин в контролируемых клинических испытаниях ( см «Меры предосторожности»).
Выборочные отклонения лабораторных показателей у взрослых пациентов1 (N - число пациентов, подвергшихся экспертизе):
- нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <750/мм3) - 7,2% (N=237);
- анемия (гемоглобин <8 г/дл) - 2,9% (N=241);
- тромбоцитопения (число тромбоцитов <50000/мм3) - 0,4% (N=240);
- АЛТ (>5×ВГН) - 3,7% (N=241);
- АСТ (>5×ВГН) - 1,7% (N=241);
- билирубин (>2,5×ВГН) - 0,8% (N=241);
- амилаза (>2×ВГН) - 4,2% (N=72).
1Частота отклонения лабораторных показателей была выше у пациентов, имевших повышенный исходный уровень этих показателей.
Постмаркетинговый опыт.
В период постмаркетингового применения были идентифицированы побочные реакции, описанные ниже. Так как сособщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Организм в целом: перераспределение/накопление жировой ткани ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС: кардиомиопатия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: гинекомастия, гипергликемия.
Со стороны ЖКТ: пигментация слизистой оболочки рта, стоматит.
Общие нарушения: васкулит, слабость.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия (включая истинную эритроцитарную аплазию и анемию, прогрессирующую во время лечения), лимфаденопатия, спленомегалия.
Со стороны печени и поджелудочной железы: лактатацидоз и стеатоз печени, панкреатит, посттерапевтическое обострение гепатита в ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность: реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию), крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение уровня КФК, рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы: парестезия, перифеическая нейропатия, судороги.
Со стороны органов дыхания: аномальные звуки дыхания/тяжелое дыхание.
Со стороны кожи: алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.
Побочные эффекты Lamivudine.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. тошнота. недомогание. утомляемость. назальные признаки и симптомы. диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Таблица 9.
Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).
| Побочное действие | Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251) | Зидовудин1 (n=230) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 35% | 27% |
| Недомогание и усталость | 27% | 23% |
| Лихорадка или озноб | 10% | 12% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 33% | 29% |
| Диарея | 18% | 22% |
| Тошнота и рвота | 13% | 12% |
| Анорексия или снижение аппетита | 10% | 7% |
| Боль в животе | 9% | 11% |
| Спазмы в животе | 6% | 3% |
| Диспепсия | 5% | 5% |
| Со стороны нерной системы | ||
| Нейропатия | 12% | 10% |
| Бессонница и другие нарушения сна | 11% | 7% |
| Головокружение | 10% | 4% |
| Депрессивные расстройства | 9% | 4% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Назальные признаки и симптомы | 20% | 11% |
| Кашель | 18% | 13% |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Кожные высыпания | 9% | 6% |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Скелетно-мышечная боль | 12% | 10% |
| Миалгия | 8% | 6% |
| Артралгия | 5% | 5% |
1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
Таблица 10.
Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).
| Тест (пороговый уровень) | 24-недельные испытания суррогатной конечной точки1 | Испытание клинической конечной точки | ||
| Ламивудин + зидовудин | Зидовудин2 | Ламивудин + текущая терапия3 | Плацебо + текущая терапия3 | |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3) | 7,2% | 5,4% | 15% | 13% |
| Hb (<8 г/дл) | 2,9% | 1,8% | 2,2% | 3,4% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 0,4% | 1,3% | 2,8% | 3,8% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3,7% | 3,6% | 3,8% | 1,9% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1,7% | 1,8% | 4% | 2,1% |
| Билирубин (>2,5×ВГН) | 0,8% | 0,4% | НД | НД |
| Амилаза (>2×ВГН) | 4,2% | 1,5% | 2,2% | 1,1% |
1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.
2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
НД - нет данных.
Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. о которых сообщалось у пациентов. принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). была одинаковой.
Результаты клинических испытаний в педиатрии.
Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. возникающие с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м2 3 раза в день у педиатрических пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.
| Побочное действие | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Тошнота и рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки дыхания/хрипы | 7% | 9% |
| Со стороны органов чувств | ||
| Признаки или симптомы со стороны органа слуха1 | 7% | 6% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 11% |
| Другое | ||
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.
Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.
| Тест (пороговый уровень) | Ламивудин + зидовудин | Диданозин |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Hb (<7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Общая амилаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. о которых сообщалось у этих новорожденных. включали повышение значений функциональных проб печени. анемию. диарею. электролитные нарушения. гипогликемию. желтуху и гепатомегалию. сыпь. респираторные инфекции и сепсис. умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами. 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. но следует предположить. что у младенцев. подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. может быть риск развития побочных реакций. сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. получавших комбинированные схемы. содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
Постмаркетинговые наблюдения.
Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.
Year of updating the information
Особые отметки: