Active ingredients
- Clopidogrel (75 мг)
Pharmacological Group
ATX code
B01AC04 Клопидогрел.
Used in the treatment of
- I77.1 Stricture of artery
- I74 Arterial embolism and thrombosis
- I73.9 Peripheral vascular disease, unspecified
- I73.8 Other specified peripheral vascular diseases
- I70 Atherosclerosis
- I63 Cerebral infarction
- I49.8 Other specified cardiac arrhythmias
- I48 Atrial fibrillation and flutter
- I25.2 Old myocardial infarction
- I24.9 Acute ischaemic heart disease, unspecified
- I21 Acute myocardial infarction
- I20.0 Unstable angina
- Z100* CHAPTER XXII Surgical practice
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые розовые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг.
По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги‑пленки ПВХ/полиамид/алюминий.
По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Круглые розовые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 75 мг.
По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги‑пленки ПВХ/полиамид/алюминий.
По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Composition
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
Клопидогрел 75 мг (в форме клопидогрела бисульфата);
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза порошкообразная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза;
Оболочка:
Опадрай II YS‑30‑18056 белый (готовая смесь для оболочки, состоящая из лактозы, гипромеллозы, титана диоксида и триацетина), краситель Понсо красный 4R, Опадрай YS‑1‑7006 прозрачный (готовая смесь для оболочки, состоящая из гипромеллозы и макрогола), сахарин натрий.
Препарат не содержит глютена.
Действующее вещество:
Клопидогрел 75 мг (в форме клопидогрела бисульфата);
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза порошкообразная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза;
Оболочка:
Опадрай II YS‑30‑18056 белый (готовая смесь для оболочки, состоящая из лактозы, гипромеллозы, титана диоксида и триацетина), краситель Понсо красный 4R, Опадрай YS‑1‑7006 прозрачный (готовая смесь для оболочки, состоящая из гипромеллозы и макрогола), сахарин натрий.
Препарат не содержит глютена.
Pharmacokinetics
Клопидогрел быстро всасывается после повторного перорального приема препарата в дозе 75 мг.
Клопидогрел является пролекарством, он приобретает антиагрегантные свойства благодаря трансформации в печени в активное тиольное производное, которое быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Основной метаболит, циркулирующий в крови - карбоксильное производное клопидогрела, не влияет на агрегацию тромбоцитов. Его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 1 час после приема внутрь, а период полувыведения составляет около 8 часов. Кинетика основного метаболита имеет линейный характер в пределах доз препарата от 50 до 150 мг. Клопидогрел и его основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94%.
Соответственно).
Пища существенно не влияет на биодоступность препарата. Около 50% препарата выводится почками, 46% - с калом (в течение 5 суток после приема). Как в плазме, так и в моче обнаруживается глюкуронидное производное основного неактивного метаболита клопидогрела.
Клопидогрел является пролекарством, он приобретает антиагрегантные свойства благодаря трансформации в печени в активное тиольное производное, которое быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Основной метаболит, циркулирующий в крови - карбоксильное производное клопидогрела, не влияет на агрегацию тромбоцитов. Его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 1 час после приема внутрь, а период полувыведения составляет около 8 часов. Кинетика основного метаболита имеет линейный характер в пределах доз препарата от 50 до 150 мг. Клопидогрел и его основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94%.
Соответственно).
Пища существенно не влияет на биодоступность препарата. Около 50% препарата выводится почками, 46% - с калом (в течение 5 суток после приема). Как в плазме, так и в моче обнаруживается глюкуронидное производное основного неактивного метаболита клопидогрела.
Pharmacodynamics
Клопидогрел избирательно подавляет связывание аденозин‑дифосфата (АДФ) с тромбоцитарным гликопротеидом (GP) IIb/IIIa, выполняющим роль рецептора, способного (в активированном состоянии) образовывать комплементарные связи с белками и факторами, участвующими в агрегации тромбоцитов. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ‑рецепторами тромбоцита, лишая их восприимчивости к стимуляции АДФ на протяжении всего жизненного цикла. Клопидогрел также подавляет агрегацию, вызванную другими индукторами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, при этом, он не влияет на активность фосфодиэстеразы.
Снижение интенсивности агрегации тромбоцитов наблюдается уже через 2 часа после однократного приема клопидогрела. Антиагрегантный эффект постепенно усиливается, достигая максимума на 3-7‑е сутки постоянного приема препарата, при этом уровень подавления агрегации составляет 40-60% (при суточной дозе 75 мг).
После отмены препарата, показатели агрегации и времени кровотечения восстанавливаются со скоростью, соответствующей скорости поступления в кровоток новых тромбоцитов (примерно в течение 5 дней).
Клопидогрел обладает высокой антитромботической активностью, препятствует развитию атеротромбоза сосудов, имеющих атеросклеротические поражения, независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).
Снижение интенсивности агрегации тромбоцитов наблюдается уже через 2 часа после однократного приема клопидогрела. Антиагрегантный эффект постепенно усиливается, достигая максимума на 3-7‑е сутки постоянного приема препарата, при этом уровень подавления агрегации составляет 40-60% (при суточной дозе 75 мг).
После отмены препарата, показатели агрегации и времени кровотечения восстанавливаются со скоростью, соответствующей скорости поступления в кровоток новых тромбоцитов (примерно в течение 5 дней).
Клопидогрел обладает высокой антитромботической активностью, препятствует развитию атеротромбоза сосудов, имеющих атеросклеротические поражения, независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).
Indications for use
Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у больных с атеросклерозом в том числе:
-.
После перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта;
-.
На фоне недавно диагносцированных заболеваний периферических артерий;
-.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST.
(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования патологического зубца Q.
На ЭКГ) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
-.
После перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта;
-.
На фоне недавно диагносцированных заболеваний периферических артерий;
-.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST.
(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования патологического зубца Q.
На ЭКГ) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Contraindications
-.
Гиперчувствительность к каким‑либо компонентам препарата;
-.
Тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (например, при пептической язве, при внутричерепном кровоизлиянии);
-.
Беременность и кормление грудью;
-.
Возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).
С осторожностью.
Клопидогрел, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у больных при:
-.
Заболеваниях печени и почек (умеренная печеночная и/или почечная недостаточность);
-.
Травмах;
-.
Предоперационных состояниях;
-.
Одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, НПВП (включая ингибиторы ЦОГ‑2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.
Гиперчувствительность к каким‑либо компонентам препарата;
-.
Тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (например, при пептической язве, при внутричерепном кровоизлиянии);
-.
Беременность и кормление грудью;
-.
Возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).
С осторожностью.
Клопидогрел, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у больных при:
-.
Заболеваниях печени и почек (умеренная печеночная и/или почечная недостаточность);
-.
Травмах;
-.
Предоперационных состояниях;
-.
Одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, НПВП (включая ингибиторы ЦОГ‑2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.
Use during pregnancy and lactation
В опытах на животных показано, что клопидогрел и его метаболиты проникают в грудное молоко, не влияют на фертильность и не оказывают токсического действия на плод. Однако, ввиду отсутствия достаточных данных о безопасности, не рекомендуется применять препарат у беременных и кормящих женщин.
Method of drug use and dosage
Взрослые и пожилые люди.
Дозировка препарата зависит от медицинских критериев и состояния больного. Обычно рекомендуемая доза составляет - 75 мг (1 таблетка) внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда (Q‑образующего) и от 7 дней до 6 месяцев - у больных после ишемического инсульта.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелом должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
Дозировка препарата зависит от медицинских критериев и состояния больного. Обычно рекомендуемая доза составляет - 75 мг (1 таблетка) внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда (Q‑образующего) и от 7 дней до 6 месяцев - у больных после ишемического инсульта.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелом должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
Side effects
При приеме терапевтических доз препарата, он как правило хорошо переносится.
Основные побочные эффекты клопидогрела следующие:
Гемостаз.
Желудочно‑кишечные кровотечения, гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву. Крайне редко отмечались внутричерепное кровоизлияние, гемартроз, кровохарканье, гематурия, ретроперитонеальные, внутриглазные или легочные кровоизлияния/кровотечения.
Со стороны системы кроветворения.
При клинических исследованиях крайне редко отмечалась выраженная нейтропения, анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.
Со стороны системы органов пищеварения.
Иногда могут отмечаться боли в животе, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит, в редких случаях - рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Очень редко.
- колит, панкреатит.
Со стороны печени.
Очень редко.
- гепатит, стеатоз.
Почки и мочевыводящие система.
Очень редко.
- гломерулонефрит, цистит.
Со стороны сердечно‑сосудистой системы.
В редких случаях - могут наблюдаться отеки, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.
Кожно‑аллергические реакции.
Кожные сыпь и зуд.
Очень редко.
Отмечались появление крапивницы, прурита, экземы, эритематозной сыпи, буллезной сыпи, макулопапулезной сыпи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции.
Со стороны опорно‑двигательного аппарата.
Очень редко.
- артралгии, артриты.
Со стороны дыхательной системы.
Очень редко.
- бронхоспазм.
Со стороны нервной системы.
В редких случаях возможны головная боль, головокружение, невралгия, вертиго, гиперестезия, парестезия.
Со стороны психиатрии.
Очень редко.
- раздражительность, спутанность сознания, галлюцинации.
Лабораторные анализы.
Очень редко.
- изменение активности печеночных трансаминаз, повышение креатинина крови.
Прочие.
Очень редко.
- васкулит, повышение температуры тела.
Основные побочные эффекты клопидогрела следующие:
Гемостаз.
Желудочно‑кишечные кровотечения, гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву. Крайне редко отмечались внутричерепное кровоизлияние, гемартроз, кровохарканье, гематурия, ретроперитонеальные, внутриглазные или легочные кровоизлияния/кровотечения.
Со стороны системы кроветворения.
При клинических исследованиях крайне редко отмечалась выраженная нейтропения, анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.
Со стороны системы органов пищеварения.
Иногда могут отмечаться боли в животе, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит, в редких случаях - рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Очень редко.
- колит, панкреатит.
Со стороны печени.
Очень редко.
- гепатит, стеатоз.
Почки и мочевыводящие система.
Очень редко.
- гломерулонефрит, цистит.
Со стороны сердечно‑сосудистой системы.
В редких случаях - могут наблюдаться отеки, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.
Кожно‑аллергические реакции.
Кожные сыпь и зуд.
Очень редко.
Отмечались появление крапивницы, прурита, экземы, эритематозной сыпи, буллезной сыпи, макулопапулезной сыпи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции.
Со стороны опорно‑двигательного аппарата.
Очень редко.
- артралгии, артриты.
Со стороны дыхательной системы.
Очень редко.
- бронхоспазм.
Со стороны нервной системы.
В редких случаях возможны головная боль, головокружение, невралгия, вертиго, гиперестезия, парестезия.
Со стороны психиатрии.
Очень редко.
- раздражительность, спутанность сознания, галлюцинации.
Лабораторные анализы.
Очень редко.
- изменение активности печеночных трансаминаз, повышение креатинина крови.
Прочие.
Очень редко.
- васкулит, повышение температуры тела.
Interaction
Ацетилсалициловая кислота. Не меняет существенно действие клопидогрела на тромбоциты. Клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном.
НПВП. Назначение совместно с клопидогрелом требует осторожности (увеличение риска кровотечения).
Варфарин. Безопасность одновременного применения с клопидогрелом не установлена.
Гепарин. Не выявлено взаимодействия обоих препаратов на здоровых добровольцах. Однако безопасность комбинации не установлена.
Другие препараты. Клопидогрел применяли одновременно с циметидином, фенобарбиталом, эстрогенами, атенололом, нифедипином (комбинацией атенолол + нифедипин) без выраженного взаимодействия. Не отмечено влияния на фармакокинетику теофиллина и дигоксина.
При проведении клинических исследований клопидогрел применялся со следующими препаратами без выраженного взаимодействия - антагонистами кальция, бета‑адреноблокаторами, диуретиками, холестерол‑снижающими препаратами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими препаратами, ингибиторами ангиотензин‑превращающего фермента, противоэпилептическими препаратами, антацидными препаратами, при гормонозаместительной терапии.
При исследовании in vitro >in vitro клопидогрел подавлял P450, тем самым можно предположить, что при одновременном применении с тамоксифеном, толбутамидом, варфарином, фенитоином, флувастатином и многими НПВП возможно влияние на их метаболизм в организме.
НПВП. Назначение совместно с клопидогрелом требует осторожности (увеличение риска кровотечения).
Варфарин. Безопасность одновременного применения с клопидогрелом не установлена.
Гепарин. Не выявлено взаимодействия обоих препаратов на здоровых добровольцах. Однако безопасность комбинации не установлена.
Другие препараты. Клопидогрел применяли одновременно с циметидином, фенобарбиталом, эстрогенами, атенололом, нифедипином (комбинацией атенолол + нифедипин) без выраженного взаимодействия. Не отмечено влияния на фармакокинетику теофиллина и дигоксина.
При проведении клинических исследований клопидогрел применялся со следующими препаратами без выраженного взаимодействия - антагонистами кальция, бета‑адреноблокаторами, диуретиками, холестерол‑снижающими препаратами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими препаратами, ингибиторами ангиотензин‑превращающего фермента, противоэпилептическими препаратами, антацидными препаратами, при гормонозаместительной терапии.
При исследовании in vitro >in vitro клопидогрел подавлял P450, тем самым можно предположить, что при одновременном применении с тамоксифеном, толбутамидом, варфарином, фенитоином, флувастатином и многими НПВП возможно влияние на их метаболизм в организме.
Overdose
При однократном приеме внутрь дозы 1050 мг клопидогрела (14 таблеток по 75 мг) не было отмечено никаких нежелательных явлений и необходимости в применении специальных терапевтических мер.
При однократном приеме внутрь дозы 600 мг клопидогрела (8 таблеток по 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Увеличение времени кровотечения соответствовало величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/ сутки).
При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.
Специфический антидот не известен.
При однократном приеме внутрь дозы 600 мг клопидогрела (8 таблеток по 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Увеличение времени кровотечения соответствовало величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/ сутки).
При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.
Специфический антидот не известен.
Special instructions
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов), регулярно исследовать функциональную активность печени.
Следует контролировать общий анализ крови в течение первой недели лечения клопидогрелем в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, НПВП, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa.
Или фибринолитиками, а также у больных с повышенным риском кровотечения (травма, хирургические вмешательства или другие патологические состояния).
Препарат удлиняет время, необходимое для остановки кровотечения. Это следует учитывать для больных, которым предстоит операция (в том числе, в стоматологии).
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, прием препарата следует прекратить за 7 дней до операции.
Больные должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения.
С осторожностью назначают больным с тяжелыми нарушениями функций печени из‑за риска развития геморрагического диатеза, а также больным, получающим препараты, которые могут индуцировать кровотечения (ацетилсалициловая кислота и другие НПВП).
Из‑за недостаточного объема данных по применению клопидогрела у больных с острым Q‑образующим инфарктом миокарда лечение клопидогрелом не следует начинать в течение нескольких первых дней после инфаркта.
Из‑за недостаточного объема данных не следует назначать клопидогрел в остром периоде ишемического инсульта (первые 7 дней).
Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами.
Признаков влияния клопидогрела на интеллектуальную и психомоторные функции и способности не выявлено.
Следует контролировать общий анализ крови в течение первой недели лечения клопидогрелем в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, НПВП, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa.
Или фибринолитиками, а также у больных с повышенным риском кровотечения (травма, хирургические вмешательства или другие патологические состояния).
Препарат удлиняет время, необходимое для остановки кровотечения. Это следует учитывать для больных, которым предстоит операция (в том числе, в стоматологии).
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, прием препарата следует прекратить за 7 дней до операции.
Больные должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения.
С осторожностью назначают больным с тяжелыми нарушениями функций печени из‑за риска развития геморрагического диатеза, а также больным, получающим препараты, которые могут индуцировать кровотечения (ацетилсалициловая кислота и другие НПВП).
Из‑за недостаточного объема данных по применению клопидогрела у больных с острым Q‑образующим инфарктом миокарда лечение клопидогрелом не следует начинать в течение нескольких первых дней после инфаркта.
Из‑за недостаточного объема данных не следует назначать клопидогрел в остром периоде ишемического инсульта (первые 7 дней).
Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами.
Признаков влияния клопидогрела на интеллектуальную и психомоторные функции и способности не выявлено.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
Список Б.
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания сlopidogrel.
Повышенная чувствительность к клопидогрелу. пациенты с активным кровотечением (при язвенной болезни и внутричерепном кровоизлиянии). пациенты со значительной печеночной недостаточностью или холестатической желтухой. одновременное применение репаглинида. детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).Противопоказания Neomycin.
Гиперчувствительность (в тч к другим аминогликозидам).Side effects of the components
Побочные эффекты сlopidogrel.
Обзор побочных реакций.Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов. включая более 1200 пациентов. получавших его в течение ≥1 года. и дополнительно - в период пострегистрационного наблюдения.
Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях сAPRIE, сURE и сLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% - старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% - ≥75 лет. В исследовании сOMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая пурпуру. любую сыпь. диспепсию. боль в животе и диарею.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями. о которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%). были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая желудочно-кишечное кровотечение. геморрагическую язву и гемоторакс.
Со стороны крови. Агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.
Со стороны кожи. Кожные высыпания, буллезная сыпь.
Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании сAPRIE (клопидогрел - 11,9% и ацетилсалициловая кислота - 11,9%). В исследовании сURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании сOMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%). чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%). в основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемых в одном из них. может не отражать наблюдаемую на практике. и ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. полезна для идентификации этих побочных эффектов. связанных с применением данного ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Исследование сAPRIE.
За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).
Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании сAPRIE.
Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота. диарея. вздутие живота. гематурия. почечная колика) у пациента. принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% - ацетилсалициловой кислоты. сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм3. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×109/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким. эту возможность следует учитывать. когда у пациента. получающего клопидогрел. повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.
Со стороны ЖКТ. В целом частота желудочно-кишечных осложнений (например. боль в животе. диспепсия. гастрит и запор) у пациентов. получавших клопидогрел. составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% - ацетилсалициловую кислоту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов. получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.
Со стороны кожи. Частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов. получавших клопидогрел. составила 15,8% (0,7% серьезных). соответствующий показатель у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.
Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании сAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании сAPRIE.
| Побочная реакция | Клопидогрел, % (n=9599) | Ацетилсалициловая кислота, % (n=9586) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Случайная/нанесенная травма | 7,9 | 7,3 |
| Боль в груди | 8,3 | 8,3 |
| Гриппоподобные симптомы | 7,5 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 3,3 | 3,4 |
| Боль | 6,4 | 6,3 |
| Со стороны ССС | ||
| Ортостатический отек | 1,2 | 1,3 |
| Отек | 1 | 1,2 |
| Нарушение сердечного ритма | 4,3 | 5 |
| Гипертензия | 4,3 | 5,1 |
| Периферический отек | 1,2 | 1,6 |
| Со стороны ЦНС | ||
| Головокружение | 6,2 | 6,7 |
| Головная боль | 7,6 | 7,2 |
| Со стороны эндокринной системы и обмена веществ | ||
| Гиперхолестеринемия | 4 | 4,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Любое событие | 27,1 | 29,8 |
| Боль в животе | 5,6 | 7,11 |
| Запор | 2,4 | 3,31 |
| Диарея, всего случаев | 4,51 | 3,4 |
| Диарея тяжелая2 | 0,2 | 0,1 |
| Диарея, приводящая к отмене лечения2 | 0,4 | 0,3 |
| Диспепсия | 5,2 | 6,11 |
| Метеоризм | 1 | 1,1 |
| Тошнота | 3,4 | 3,8 |
| Рвота | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 3,1 | 3,5 |
| Геморрагия или кровотечение | ||
| Эпистаксис | 2,9 | 2,5 |
| Гематома | 1,6 | 1,5 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2,71 |
| Желудочно-кишечное кровотечение, требующее госпитализации | 0,7 | 1,1 |
| Пурпура (в основном кровоподтеки и экхимозы) | 5,31 | 3,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Артралгия | 6,3 | 6,2 |
| Боль в спине | 5,8 | 5,3 |
| Нарушения психики | ||
| Депрессия | 3,6 | 3,9 |
| Со стороны кожи | ||
| Любое cобытие | 15,8 | 13,1 |
| Зуд | 3,31 | 1,6 |
| Сыпь | 4,21 | 3,5 |
| Сыпь тяжелая2 | 0,1 | 0,1 |
| Сыпь, требующая отмены лечения2 | 0,5 | 0,2 |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Бронхит | 3,7 | 3,7 |
| Кашель | 3,1 | 2,7 |
| Одышка | 4,5 | 4,7 |
| Ринит | 4,2 | 4,2 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 8,7 | 8,3 |
1 Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).
2 Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.
В ходе контролируемых исследований сURE. сLARITY. ACTIVE A и сOMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях. кроме тех. которые наблюдались в исследовании сAPRIE. с частотой ≥2,5%.
Число пациентов, у которых в исследовании сAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.
Таблица 11.
Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании сAPRIE.
| Побочный эффект | Доля пациентов, прекративших лечение, % | |
| Клопидогрел, n=9599 | Ацетилсалициловая кислота, n=9586 | |
| Сыпь | 0,9 | 0,411 |
| Диарея | 0,42 | 0,27 |
| Нарушение пищеварения/тошнота/рвота | 1,9 | 2,411 |
| Любое нарушение свертываемости крови | 1,2 | 1,37 |
| Внутричерепное кровоизлияние | 0,21 | 0,33 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 0,52 | 0,931 |
| Нарушение функции печени | 0,23 | 0,29 |
1 Статитически значимое различие, p<0,05.
Исследование сURE.
В исследовании сURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо. назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. частота развития серьезных кровотечений. не угрожающих жизни. и незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании сURE приведены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота геморрагических осложнений в исследовании сURE.
| Осложнение | Доля пациентов с осложнением, % | Значение p | |
| Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=62591 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота n=63031 | ||
| Жизнеугрожающее кровотечение, в тч : | 2,2 | 1,8 | 0,13 |
| - смертельное | 0,2 | 0,2 | − |
| - снижение уровня Hb до 5 г/дл | 0,9 | 0,9 | − |
| - требующее хирургического вмешательства | 0,7 | 0,7 | − |
| - геморрагический инсульт | 0,1 | 0,1 | − |
| - требующее применения инотропных ЛС | 0,5 | 0,5 | − |
| - требующее переливания крови (≥4 единиц) | 1,2 | 1 | − |
| Другое большое кровотечение, в тч : | 1,6 | 1 | 0,005 |
| - приводящее к значительной потере трудоспособности | 0,4 | 0,3 | − |
| - внутриглазное кровоизлияние со значительной потерей зрения | 0,05 | 0,03 | − |
| - требующее переливания 2-3 единиц крови | 1,3 | 0,9 | − |
| Сильное кровотечение2 | 3,73 | 2,74 | 0,001 |
| Незначительное кровотечение5 | 5,1 | 2,4 | <0,001 |
| Всего осложнений в виде кровотечения | 8,5 | 5 | <0,001 |
1 При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут (в среднем 160 мг).
2 Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.
3 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%.
4 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%.
5 Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.
Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений. которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого. установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries). составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12. р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.
В исследовании сURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.
В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов. прекративших терапию более чем за пять дней до операции. не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.
Другие потенциально серьезные побочные реакции. которые могут представлять клиническое значение. но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов. получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях сAPRIE или сURE. перечислены ниже. независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сURE).
Со стороны организма в целом. Аллергическая реакция, ишемический некроз.
Со стороны ССС. Генерализованный отек.
Со стороны ЖКТ. Перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящей системы. Билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.
Тромбоцитарные нарушения. кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз. гематурия. кровохарканье. внутричерепное кровоизлияние. забрюшинное кровоизлияние. кровоизлияние в операционную рану. глазное кровоизлияние. ТЭЛА. легочное кровотечение. аллергическая пурпура.
Со стороны эритроцитов. Анемия апластическая, анемия гипохромная.
Нарушения репродуктивной функции у женщин. Меноррагия.
Со стороны дыхательной системы. Гемоторакс.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы. Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем. Агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.
Другие клинически значимые побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе исследований сAPRIE и сURE или в других исследованиях с частотой >0,1%. а также серьезные и значимые побочные реакции. отмечавшиеся с частотой <0,1%. приведены ниже.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Нечасто - головокружение, парестезии; редко - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. диарея. диспепсия. нечасто - запор. язва двенадцатиперстной кишки. метеоризм. язва желудка. гастрит. тошнота. рвота.
Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови. Нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь, зуд.
Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы. Нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
Исследование сLARITY.
В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение. связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.
Исследование сOMMIT.
Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).
Таблица 13.
Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании сOMMIT.
| Тип кровотечения | Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=22961 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота, n=22891 | Значение p |
| серьезное1 нецеребральное или церебральное кровотечение2, в тч : | 134 (0,6) | 125 (0,5) | 0,59 |
| - серьезное нецеребральное | 82 (0,4) | 73 (0,3) | 0,48 |
| - со смертельным исходом | 36 (0,2) | 37 (0,2) | 0,9 |
| - геморрагический инсульт | 55 (0,2) | 56 (0,2) | 0,91 |
| - со смертельным исходом | 39 (0,2) | 41 (0,2) | 0,81 |
| Другие нецеребральные кровотечения (не тяжелые) | 831 (3,6) | 721 (3,1) | 0,005 |
| Любой случай нецеребрального кровотечения | 896 (3,9) | 777 (3,4) | 0,004 |
Результаты пострегистрационного наблюдения.
После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. приобретенная гемофилия А. апластическая анемия/панцитопения. случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное. внутричерепное и забрюшинное кровотечение). серьезные случаи кровотечения. главным образом глазные (в конъюнктиву. сетчатку). мышечно-скелетные. в дыхательные пути и кожные кровотечения. эпистаксис. гематурия и кровотечение из операционной раны. гематома. приобретенная гемофилия. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. некоторые случаи которой были с летальным исходом.
Со стороны ССС. Гипотензия. часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией. синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда). связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.
Со стороны ЖКТ. Колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
Общие расстройства. Лихорадка.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкуса.
Нарушения психики. Спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. ангионевротический отек. буллезный дерматит (мультиформная эритема). синдром гиперчувствительности. вызванный ЛС. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). экзема. плоский лишай. макулопапулезная. эритематозная или эксфолиативная сыпь. зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. крапивница.
Со стороны сосудов. Васкулит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Побочные эффекты Neomycin.
Аллергические реакции. Контактный дерматит (зуд. сыпь. гиперемия. отечность. раздражение кожи). при всасывании с обширных поверхностей возможно системное действие.Системные реакции.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. повышение активности печеночных трансаминаз. гипербилирубинемия. гиперсаливация. стоматит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): снижение или повышение АД. анемия. лейкопения. гранулоцитопения. ретикулоцитопения. тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Нейротоксическое действие (подергивание мышц. парестезия. ощущение онемения. эпилептические припадки). редко - нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания. слабость). головная боль. сонливость. ототоксичность - шум или ощущение закладывания в ушах. снижение слуха. вестибулярные и лабиринтные нарушения (неустойчивость и шаткость походки. головокружение. тошнота. рвота). необратимая глухота.
Со стороны мочеполовой системы. Нефротоксичность - увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания. жажда. олигурия или полиурия. появление осадка в моче. повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме. протеинурия.
Аллергические реакции. Кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.
Прочие. Гипокальциемия. гипокалиемия. гипомагниемия. гипонатриемия. гипертермия. развитие суперинфекции. снижение массы тела.
Year of updating the information
Особые отметки: