Другие названия и синонимы
Xarelto.
Действующие вещества
- Ривароксабан (2.50 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- — ≈100% Ривароксабан лекас
- — ≈100% Ривароксабан
- — ≈100% Ривароксабан Медисорб
- — ≈100% Ривароксабан микронизированный
- — ≈100% Ривароксабан-СЗ
- 75% 835-2538₽ Эликвис [Апиксабан]
- 75% 1252-10167₽ Прадакса [Дабигатрана этексилат]
- 73% 367-517₽ Клопидекс [Клопидогрел]
- 73% — Клопидогреля бисульфат [Клопидогрел]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
B01AF01 Ривароксабан.
Используется в лечении
- I80.9 Флебит и тромбофлебит неуточненной локализации
- I80 Флебит и тромбофлебит
- I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий
- I69.4 Последствия инсульта, не уточненные как кровоизлияние или инфаркт мозга
- I69 Последствия цереброваскулярных болезней
- I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
- I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
- I24.8 Другие формы острой ишемической болезни сердца
- I21 Острый инфаркт миокарда
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| ривароксабан микронизированный | 2,50 мг |
| вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг; кроскармеллоза натрия - 3,00 мг; гипромеллоза 5сP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 3,00 мг; лактозы моногидрат - 35,70 мг; магния стеарат - 0,60 мг; натрия лаурилсульфат - 0,20 мг | |
| оболочка пленочная: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг; гипромеллоза 15сP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 1,500 мг; макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350) - 0,500 мг; титана диоксид - 0,485 мг |
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2,5», на другой стороне - логотип компании Байер в виде креста.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг. По 10 или 14 таблеток в блистере из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 4, 7, 12, 14 блистеров по 14 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещены в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг. По 10 или 14 таблеток в блистере из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 4, 7, 12, 14 блистеров по 14 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещены в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Антикоагулянтное.
Антикоагулянтное.
Фармакодинамика
Механизм действия. Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени (ПВ), которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для ПВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки ( на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения препаратом Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста антифактора Xa.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинения интервала QT ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени (ПВ), которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для ПВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки ( на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения препаратом Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста антифактора Xa.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинения интервала QT ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (maxCmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью, и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и maxCmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак ( см «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности (Cv%) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудночно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение AUC и maxCmax на 29% и 56% соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и сmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение. Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся треть полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов сYP3A4, сYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro >in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости рака молочной железы (BCRP).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения (1/2T1/2) составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса ( см «Способ применения и дозы»). У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено ( см «Способ применения и дозы»).
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) ( см «Способ применения и дозы»).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническими заболеваниями печени, главным образом циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск развития кровотечения.
У пациентов с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина (Cl креатинина).
У пациентов с легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) наблюдалось 1,4-; 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5; 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с сl креатинина 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов.
Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску развития кровотечений и тромбозов.
После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью, и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и maxCmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак ( см «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности (Cv%) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудночно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение AUC и maxCmax на 29% и 56% соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и сmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение. Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся треть полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов сYP3A4, сYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro >in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости рака молочной железы (BCRP).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения (1/2T1/2) составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса ( см «Способ применения и дозы»). У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено ( см «Способ применения и дозы»).
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) ( см «Способ применения и дозы»).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническими заболеваниями печени, главным образом циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск развития кровотечения.
У пациентов с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина (Cl креатинина).
У пациентов с легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) наблюдалось 1,4-; 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5; 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с сl креатинина 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов.
Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску развития кровотечений и тромбозов.
Показания к применению
Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин. Инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС). Протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров. В комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами (клопидогрел или тиклопидин);
Профилактика инсульта. Инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин. А также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.
Профилактика инсульта. Инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин. А также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
Заболевания печени. Протекающие с коагулопатией. Ведущей к клинически значимому риску развития кровотечения. В тч цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью ( см «Фармакокинетика»);
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
Тяжелая степень нарушения функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
Лечение острого коронарного синдрома (ОКС) при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА);
Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами. В тч нефракционированным гепарином. Низкомолекулярными гепаринами (в тч эноксапарин. Далтепарин). Производными гепарина (в тч фондапаринукс). Пероральными антикоагулянтами (в тч варфарин. Апиксабан. Дабигатран). Кроме случаев перехода с или на ривароксабан ( см «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах. Необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция) (в состав препарата входит лактоза).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ.
Лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в тч при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости. Неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии. Язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Недавно перенесенной острой язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Сосудистой ретинопатии. Недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии. При наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга. После недавно перенесенной операции на головном. Спинном мозге или глазах. При наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе);
Лечение пациентов со средней степенью нарушения функции почек (30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови ( см «Взаимодействие»);
Лечение пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) ( см «Особые указания»);
Пациенты. Получающие одновременно лекарственные препараты. Влияющие на гемостаз. В тч нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Антиагреганты или другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов. Получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (в тч кетоконазол. Итраконазол. Вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (в тч ритонавир) ( см «Взаимодействие», «Особые указания»).
Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) или повышенным риском развития кровотечения и пациенты. Получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. После начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.
Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
Заболевания печени. Протекающие с коагулопатией. Ведущей к клинически значимому риску развития кровотечения. В тч цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью ( см «Фармакокинетика»);
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
Тяжелая степень нарушения функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
Лечение острого коронарного синдрома (ОКС) при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА);
Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами. В тч нефракционированным гепарином. Низкомолекулярными гепаринами (в тч эноксапарин. Далтепарин). Производными гепарина (в тч фондапаринукс). Пероральными антикоагулянтами (в тч варфарин. Апиксабан. Дабигатран). Кроме случаев перехода с или на ривароксабан ( см «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах. Необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция) (в состав препарата входит лактоза).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ.
Лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в тч при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости. Неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии. Язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Недавно перенесенной острой язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Сосудистой ретинопатии. Недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии. При наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга. После недавно перенесенной операции на головном. Спинном мозге или глазах. При наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе);
Лечение пациентов со средней степенью нарушения функции почек (30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови ( см «Взаимодействие»);
Лечение пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) ( см «Особые указания»);
Пациенты. Получающие одновременно лекарственные препараты. Влияющие на гемостаз. В тч нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Антиагреганты или другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов. Получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (в тч кетоконазол. Итраконазол. Вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (в тч ритонавир) ( см «Взаимодействие», «Особые указания»).
Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) или повышенным риском развития кровотечения и пациенты. Получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. После начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.
При беременности и кормлении грудью
Беременность. Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности ( см «Противопоказания»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Грудное вскармливание. Данные о применении препарата Ксарелто для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто может применяться только после прекращения грудного вскармливания ( см «Противопоказания»).
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности ( см «Противопоказания»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Грудное вскармливание. Данные о применении препарата Ксарелто для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто может применяться только после прекращения грудного вскармливания ( см «Противопоказания»).
Способ применения и дозы
Внутрь, по 1 таблетке (1 табл. 2 раза в день, независимо от приема пищи.
Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКС. После ОКС рекомендуемая доза препарата Ксарелто 2,5 мг составляет 1 табл. 2 раза в день. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском развития кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 мес. Лечение может быть продлено до 24 мес для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА. Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 табл. препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза превышает имеющиеся риски. У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто 2,5 мг при приеме 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось. Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг 1 раз в день может быть начато в любое время.
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто 2,5 мг в обычной дозе, в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ксарелто может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда ( см «Фармакокинетика»).
Дополнительная информация для особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску развития кровотечения ( см «Противопоказания»).
Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по Чайльд-Пью) клинические данные отсутствуют ( см «Противопоказания», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется, если препарат Ксарелто применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести ( см «Фармакокинетика»).
Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ксарелто необходимо использовать с осторожностью ( см «Особые указания», «Фармакокинетика»).
Применение препарата Ксарелто не рекомендовано у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин ( см «Противопоказания»).
Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на терапию препаратом Ксарелто.
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто и поэтому не должно использоваться с этой целью ( см «Взаимодействие»).
Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК.
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить,что при переходе с препарата Ксарелто на терапию АВК препарат Ксарелто может способствовать повышению МНО.
У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто, и АВК, MHO следует оценивать не ранее чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто ( см «Взаимодействие», «Способ применения и дозы»).
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто.
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (в тч низкомолекулярный гепарин) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (в тч при внутривенном введение нефракционированного гепарина).
Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию парентеральными антикоагулянтами.
Следует отменить препарат Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто.
Дети и подростки (с рождения до 18 лет). Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пожилой возраст. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Этническая принадлежность. Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКС. После ОКС рекомендуемая доза препарата Ксарелто 2,5 мг составляет 1 табл. 2 раза в день. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском развития кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 мес. Лечение может быть продлено до 24 мес для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА. Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 табл. препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза превышает имеющиеся риски. У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто 2,5 мг при приеме 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось. Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг 1 раз в день может быть начато в любое время.
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто 2,5 мг в обычной дозе, в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ксарелто может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда ( см «Фармакокинетика»).
Дополнительная информация для особых групп пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску развития кровотечения ( см «Противопоказания»).
Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по Чайльд-Пью) клинические данные отсутствуют ( см «Противопоказания», «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется, если препарат Ксарелто применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести ( см «Фармакокинетика»).
Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ксарелто необходимо использовать с осторожностью ( см «Особые указания», «Фармакокинетика»).
Применение препарата Ксарелто не рекомендовано у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин ( см «Противопоказания»).
Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на терапию препаратом Ксарелто.
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто и поэтому не должно использоваться с этой целью ( см «Взаимодействие»).
Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК.
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить,что при переходе с препарата Ксарелто на терапию АВК препарат Ксарелто может способствовать повышению МНО.
У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто, и АВК, MHO следует оценивать не ранее чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто ( см «Взаимодействие», «Способ применения и дозы»).
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто.
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (в тч низкомолекулярный гепарин) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (в тч при внутривенном введение нефракционированного гепарина).
Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию парентеральными антикоагулянтами.
Следует отменить препарат Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто.
Дети и подростки (с рождения до 18 лет). Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пожилой возраст. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Этническая принадлежность. Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Побочные эффекты
Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто.
Таблица 1.
Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто.
Таблица 2.
Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто, по результатам исследований III фазы.
*При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.
Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска развития скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз ( см С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии ( см «Передозировка»).
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.
При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при использовании Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000).
Таблица 3.
Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE и сOMPASS*).
АНаблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях.
ВНаблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.
СНаблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).
*Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и так как никаких новых НЛР идентифицировано не было, данные из исследования сOMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (≥1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).
Таблица 1.
Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто.
| Терапевтическая область | Число пациентов, получивших по меньшей мере 1 дозу ривароксабана | Суммарная суточная доза, мг | Максимальная продолжительность лечения |
| Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | 6097 | 10 | 39 дней |
| Профилактика ВТЭ у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов | 3997 | 10 | |
| Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА | 6790 | День 1-21 - 30 мг; начиная с 22 дня - 20 мг; после минимум 6 мес терапии - 10 или 20 мг | 21 месяц |
| Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения | 7750 | 20 | 41 месяц |
| Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС | 10225 | 5 или 10 мг соответственно, совместно с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином | 31 месяц |
| Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА | 18224 | 5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии | 47 месяцев |
Таблица 2.
Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто, по результатам исследований III фазы.
| Показания к применению | Любое кровотечение | Анемия |
| Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава | 6,8% пациентов | 5,9% пациентов |
| 12,6% пациентов | 2,1% пациентов | |
| 23% пациентов | 1,6% пациентов | |
| 28 событий на 100 пациенто-лет | 2,5 события на 100 пациенто-лет | |
| Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС | 22 события на 100 пациенто-лет | 1,4 события на 100 пациенто-лет |
| 6,7 события на 100 пациенто-лет | 0,15 события на 100 пациенто-лет* |
*При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.
Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска развития скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз ( см С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии ( см «Передозировка»).
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.
При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при использовании Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000).
Таблица 3.
Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE и сOMPASS*).
| Системно-органный класс (MedDRA - Медицинский словарь нормативно-правовой лексики версия 20.0) | Часто | Нечасто | Редко |
| Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы | Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) | Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А | − |
| Нарушения со стороны иммунной системы | − | Аллергическая реакция, аллергический дерматит | − |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение, головная боль | Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок | − |
| Нарушения со стороны органа зрения | Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) | − | − |
| Нарушения со стороны сердца | − | Тахикардия | − |
| Нарушения со стороны сосудов | Снижение артериального давления (АД), гематома | − | − |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение, кровохарканье | − | − |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боль в области ЖКТ и животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА | Сухость во рту | − |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | − | Нарушение функции печени | Желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния | Крапивница | − |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей | Боль в конечностяхА | Гемартроз | Кровоизлияние в мышцу |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)А | − | − |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ЛихорадкаА, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) | Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) | Локальный отекА |
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение активности печеночных трансаминаз | Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфотазы (ЩФ)А, повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА повышение активности ГГТА | Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него). |
| Травмы, отравления и осложнения после манипуляций | Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома | Выделение секрета из раныА | Сосудистая псевдоаневризмаС |
АНаблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях.
ВНаблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.
СНаблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).
*Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и так как никаких новых НЛР идентифицировано не было, данные из исследования сOMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (≥1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).
Взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия (ФКВ).
Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3А4, сYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-gp и системы вCRP.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Ингибирование сYP. Ривароксабан не ингибирует сYP3А4 или любые другие основные изоформы сYP.
Индукция сYP. Ривароксабан не индуцирует сYP3А4 или любые другие основные изоформы сYP.
Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами сYP3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и таким образом значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг 1 раз в день), мощным ингибитором сYP3А4 и Р-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней maxCmax ривароксабана в 2,6 и 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 в день), мощным ингибитором сYP3А4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней maxCmax ривароксабана в 2,5 и 1,6 раза соответственно, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Поэтому ривароксабан не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ ( см С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Особые указания»).
Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или сYP3А4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг 2 в день), который считается мощным ингибитором сYP3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней равновесной AUC и средней maxCmax ривароксабана в 1,5 и 1,4 раза соответственно. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и maxCmax, рассматривалось как клинически незначимое.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), который умеренно ингибирует сYP3А4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и maxCmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и maxCmax, рассматривалось как клинически незначимое.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC и maxCmax в 1,8 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC и maxCmax в 2 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии ( см С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Флуконазол (400 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором сYP3А4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней maxCmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и maxCmax и рассматривалось как клинически незначимое ( см «Особые указания»).
Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором сYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50%, с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование ривароксабана с другими мощными индукторами сYP3А4 (в тч фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы сYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки.
Фармакодинамические взаимодействия (ФДВ).
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана ( см «Особые указания»).
Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал ФКВ (с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa ( см «Особые указания»).
После одновременного применения препарата Ксарелто (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом ( см «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами ( см «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и «Особые указания»).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск развития кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (MHO = от 2 до 3) на препарат Ксарелто (20 мг) или с препарата Ксарелто (20 мг) на варфарин (MHO = от 2 до 3) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактора Ха, протромбиназоиндуцированное время свертывания и НepTest.
Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в тч ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто ( см «Способ применения и дозы»).
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение MHO при сtrought ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и препаратом Ксарелто - не было зарегистрировано никаких ФКВ.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с СИОЗС и СИОЗСН, поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты. Препарат Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи ( см «Фармакокинетика»).
Взаимодействия отсутствуют. ФКВ ривароксабана и мидазолама (субстрат сYP3А4), дигоксина (субстрат P-gp) или аторвастатина (субстрат сYP3А4 и P-gp) отсутствуют.
Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияние на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимых ФКВ и ФДВ при сочетанном приеме препарата Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели. Препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия.
Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3А4, сYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-gp и системы вCRP.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Ингибирование сYP. Ривароксабан не ингибирует сYP3А4 или любые другие основные изоформы сYP.
Индукция сYP. Ривароксабан не индуцирует сYP3А4 или любые другие основные изоформы сYP.
Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами сYP3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и таким образом значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг 1 раз в день), мощным ингибитором сYP3А4 и Р-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней maxCmax ривароксабана в 2,6 и 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 в день), мощным ингибитором сYP3А4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней maxCmax ривароксабана в 2,5 и 1,6 раза соответственно, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Поэтому ривароксабан не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ ( см С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Особые указания»).
Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или сYP3А4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг 2 в день), который считается мощным ингибитором сYP3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней равновесной AUC и средней maxCmax ривароксабана в 1,5 и 1,4 раза соответственно. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и maxCmax, рассматривалось как клинически незначимое.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), который умеренно ингибирует сYP3А4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и maxCmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и maxCmax, рассматривалось как клинически незначимое.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC и maxCmax в 1,8 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC и maxCmax в 2 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии ( см С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Флуконазол (400 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором сYP3А4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней maxCmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и maxCmax и рассматривалось как клинически незначимое ( см «Особые указания»).
Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором сYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50%, с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование ривароксабана с другими мощными индукторами сYP3А4 (в тч фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы сYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки.
Фармакодинамические взаимодействия (ФДВ).
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана ( см «Особые указания»).
Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал ФКВ (с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa ( см «Особые указания»).
После одновременного применения препарата Ксарелто (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом ( см «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами ( см «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ и «Особые указания»).
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск развития кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (MHO = от 2 до 3) на препарат Ксарелто (20 мг) или с препарата Ксарелто (20 мг) на варфарин (MHO = от 2 до 3) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактора Ха, протромбиназоиндуцированное время свертывания и НepTest.
Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в тч ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто ( см «Способ применения и дозы»).
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение MHO при сtrought ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и препаратом Ксарелто - не было зарегистрировано никаких ФКВ.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с СИОЗС и СИОЗСН, поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты. Препарат Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи ( см «Фармакокинетика»).
Взаимодействия отсутствуют. ФКВ ривароксабана и мидазолама (субстрат сYP3А4), дигоксина (субстрат P-gp) или аторвастатина (субстрат сYP3А4 и P-gp) отсутствуют.
Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияние на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимых ФКВ и ФДВ при сочетанном приеме препарата Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели. Препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше.
Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки Ксарелто можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.
Лечение кровотечений.
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. 1/2T1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение. Такое как механическая компрессия (например. При тяжелых носовых кровотечениях). Хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения. Инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка. Применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма. В зависимости от того. Возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур. Можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия. Таких как концентрат протромбинового комплекса. Концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто, весьма ограничен.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто, отсутствует.
Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки Ксарелто можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.
Лечение кровотечений.
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. 1/2T1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение. Такое как механическая компрессия (например. При тяжелых носовых кровотечениях). Хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения. Инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка. Применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма. В зависимости от того. Возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур. Можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия. Таких как концентрат протромбинового комплекса. Концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто, весьма ограничен.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто, отсутствует.
Особые указания
Применение сопутствующих препаратов.
Ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (в тч кетоконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (в тч ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами сYP3А4 и Р-gp. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску развития кровотечений ( см «Взаимодействие»).
Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор сYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно ( см «Взаимодействие»).
Нарушение функции почек.
Ривароксабан следует с осторожностью использовать у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме ( см «Взаимодействие»).
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску развития кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен использоваться с осторожностью у пациентов с сl креатинина 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика»).
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) или повышенным риском развития кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина (Hb).
Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе.
Прием препарата Ксарелто в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.
Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом.
Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом.
Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.
Риск кровотечения.
Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто, для выявления признаков кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование Hb/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.
Препарат Ксарелто, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития таких кровотечений, при:
- врожденных или приобретенных нарушениях свертывания;
- неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
- активной желудочно-кишечной патологии с язвообразованием;
- недавно перенесенной острой язве в ЖКТ;
- сосудистой ретинопатии;
- недавнем внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии;
- интраспинальных или интрацеребральных сосудистых аномалиях;
- недавно проведенной хирургической операции на головном, спинном мозге или офтальмологической операции;
- бронхоэктазах или эпизоде легочного кровотечения в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты или СИОЗС и СИОЗСН ( см «Взаимодействие»).
Пациенты, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск развития кровотечения.
У пациентов с риском язвообразования в ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение ( см «Взаимодействие»).
Любое необъяснимое снижение Hb или АД должно приводить к поиску источника кровотечения.
У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.
Спинальная анестезия.
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск возникновения этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска развития кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый ( см «Фармакокинетика»). Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.
Хирургические операции и вмешательства.
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.
Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска развития кровотечения и необходимости срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто следует возобновить, как только это будет возможно после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз ( см «Фармакокинетика», Метаболизм и выведение).
Пациенты с искусственными клапанами сердца.
Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана.
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.
Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома.
Применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК).
Кожные реакции.
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто.
Женщины детородного возраста.
Препарат Ксарелто можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение интервала QT.
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами ( см «Побочные действия»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (в тч кетоконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (в тч ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами сYP3А4 и Р-gp. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску развития кровотечений ( см «Взаимодействие»).
Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор сYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно ( см «Взаимодействие»).
Нарушение функции почек.
Ривароксабан следует с осторожностью использовать у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме ( см «Взаимодействие»).
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску развития кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен использоваться с осторожностью у пациентов с сl креатинина 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов ( см «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика»).
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15-29 мл/мин) или повышенным риском развития кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина (Hb).
Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе.
Прием препарата Ксарелто в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.
Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом.
Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом.
Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.
Риск кровотечения.
Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто, для выявления признаков кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование Hb/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.
Препарат Ксарелто, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития таких кровотечений, при:
- врожденных или приобретенных нарушениях свертывания;
- неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
- активной желудочно-кишечной патологии с язвообразованием;
- недавно перенесенной острой язве в ЖКТ;
- сосудистой ретинопатии;
- недавнем внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии;
- интраспинальных или интрацеребральных сосудистых аномалиях;
- недавно проведенной хирургической операции на головном, спинном мозге или офтальмологической операции;
- бронхоэктазах или эпизоде легочного кровотечения в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты или СИОЗС и СИОЗСН ( см «Взаимодействие»).
Пациенты, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск развития кровотечения.
У пациентов с риском язвообразования в ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение ( см «Взаимодействие»).
Любое необъяснимое снижение Hb или АД должно приводить к поиску источника кровотечения.
У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.
Спинальная анестезия.
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск возникновения этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска развития кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый ( см «Фармакокинетика»). Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.
Хирургические операции и вмешательства.
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.
Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска развития кровотечения и необходимости срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто следует возобновить, как только это будет возможно после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз ( см «Фармакокинетика», Метаболизм и выведение).
Пациенты с искусственными клапанами сердца.
Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана.
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.
Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома.
Применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК).
Кожные реакции.
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто.
Женщины детородного возраста.
Препарат Ксарелто можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение интервала QT.
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами ( см «Побочные действия»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Rivaroxaban.
Тяжелая реакция гиперчувствительности на ривароксабан (например, анафилактическая реакция) ( см «Побочные действия»), активные патологические кровотечения ( см «Меры предосторожности»).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Rivaroxaban.
Следующие клинически значимые побочные реакции также обсуждаются в другом разделе.Повышение риска инсульта после прекращения лечения неклапанной фибрилляции предсердий ( см «Меры предосторожности»).
Риск кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Спинальная/эпидуральная гематома ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать показатели. наблюдаемые в клинической практике.
В ходе клинических исследований по одобренным показаниям 31691 пациент получал ривароксабан. В их число вошли 7111 пациентов. которые получали ривароксабан в дозе 15 или 20 мг перорально 1 раз в день в среднем в течение 19 мес (5558 в течение 12 мес и 2512 в течение 24 мес) для снижения риска инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий (ROCKET AF). 6962 пациента. которые получали ривароксабан в дозе 15 мг перорально 2 раза в день в течение 3 нед. а затем в дозе 20 мг перорально 1 раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА (EINSTEIN DVT. EINSTEIN PE). в дозе 10 или 20 мг перорально 1 раз в день (EINSTEIN Extension. EINSTEIN сHOICE) для снижения риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. 4487 пациентов. которые получали ривароксабан в дозе 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3). 3997 пациентов. которые получали 10 мг перорально 1 раз в день для профилактики ВТЭ и смерти. связанной с ВТЭ. у пациентов с острыми заболеваниями (MAGELLAN) и 9134 пациента. которые получали ривароксабан в дозе 2,5 мг перорально 2 раза в день в комбинации со 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день. для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий (COMPASS).
Кровотечение.
Наиболее частыми побочными реакциями ривароксабана были кровотечения ( см «Меры предосторожности»).
Неклапанная фибрилляция предсердий.
В исследовании ROCKET AF наиболее частыми побочными реакциями. связанными с перманентным прекращением приема ЛС. были случаи кровотечения. частота которых составила 4,3% в группе ривароксабана по сравнению с 3,1% в группе варфарина. Частота прекращения приема из-за нежелательных явлений, не связанных с кровотечением, была одинаковой в обеих группах лечения.
В таблице 10 показано число пациентов с различными типами кровотечений в исследовании ROCKET AF.
Таблица 10.
Случаи кровотечений при ROCKET AF1 - при лечении плюс 2 дня.
| Параметр | Ривароксабан, N=7111, n (%/год) | Варфарин, N=7125, n (%/год) | Ривароксабан vs варфарин, отношение рисков (95% ДИ) |
| Большое кровотечение2 | 395 (3,6) | 386 (3,5) | 1,04 (0,9; 1,2) |
| Внутричерепное кровоизлияние3 | 55 (0,5) | 84 (0,7) | 0,67 (0,47; 0,93) |
| Геморрагический инсульт4 | 36 (0,3) | 58 (0,5) | 0,63 (0,42; 0,96) |
| Другое внутричерепное кровоизлияние | 19 (0,2) | 26 (0,2) | 0,74 (0,41; 1,34) |
| Желудочно-кишечное кровотечение5 | 221 (2) | 140 (1,2) | 1,61 (1,3; 1,99) |
| Фатальное кровотечение:6 - внутричерепное кровоизлияние; - невнутричерепное кровотечение | 27 (0,2) | 55 (0,5) | 0,5 (0,31; 0,79) |
| 24 (0,2) | 42 (0,4) | 0,58 (0,35; 0,96) | |
| 3 (0) | 13 (0,1) | 0,07 (0,42; 0,82) |
1 Случаи кровотечений в каждой подкатегории подсчитывались 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Определено как клинически очевидное кровотечение, связанное со снижением Hb на ≥2 г/дл, переливанием ≥2 единиц упакованных эритроцитов или цельной крови, кровотечение в критическом месте или с летальным исходом.
3 Случаи внутричерепного кровоизлияния включали внутрипаренхиматозную, внутрижелудочковую, субдуральную, субарахноидальную и/или эпидуральную гематому.
4 Геморрагический инсульт в этой таблице специально относится к нетравматической внутрипаренхиматозной и/или внутрижелудочковой гематоме у пациентов, получавших лечение плюс 2 дня.
5 Желудочно-кишечные кровотечения включали кровотечение из верхних и нижних отделов ЖКТ и ректальное кровотечение.
6 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследования EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
В объединенном анализе клинических исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE наиболее частыми побочными реакциями. приводившими к перманентному прекращению применения ЛС. были кровотечения. при этом частота встречаемости в группе пациентов. получавших ривароксабан. по сравнению с таковой в группе пациентов. получавших эноксапарин натрия/АВК. составила 1,7 против 1,5% соответственно. Средняя продолжительность лечения составляла 208 дней для пациентов, получавших ривароксабан, и 204 дня для пациентов, получавших эноксапарин натрия/АВК.
В таблице 11 показано число пациентов, у которых наблюдались большие кровотечения, в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
Таблица 11.
Случаи кровотечений1 в объединенном анализе исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
| Параметр | Ривароксабан2, N=4130, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК2, N=4116, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 40 (1) | 72 (1,7) |
| Фатальное кровотечение | 3 (<0,1) | 8 (0,2) |
| Внутричерепное | 2 (<0,1) | 4 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в критический орган | 10 (0,2) | 29 (0,7) |
| Внутричерепное3 | 3 (<0,1) | 10 (0,2) |
| Забрюшинное3 | 1 (<0,1) | 8 (0,2) |
| Внутриглазное3 | 3 (<0,1) | 2 (<0,1) |
| Внутрисуставное3 | 0 | 4 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в некритический орган4 | 27 (0,7) | 37 (0,9) |
| Снижение Hb ≥2 г/дл | 28 (0,7) | 42 (1) |
| Переливание ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов | 18 (0,4) | 25 (0,6) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение | 357 (8,6) | 357 (8,7) |
| Любое кровотечение | 1169 (28,3) | 1153 (28) |
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE: ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед. затем 20 мг 1 раз в день. эноксапарин натрия/АВК (эноксапарин натрия: 1 мг/кг 2 раза в день. АВК: индивидуально титруемые дозы для достижения целевого МНО 2,5 (диапазон: 2-3).
3 Случаи больших кровотечений, возникших в связи с лечением, у как минимум >2 субъектов в любой объединенной группе лечения.
4 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА.
Исследование EINSTEIN сHOICE.
В клиническом исследовании EINSTEIN сHOICE наиболее частыми побочными реакциями. связанными с перманентным прекращением приема ЛС. были кровотечения. частота которых составила 1% для ривароксабана в дозе 10 мг. 2% для ривароксабана в дозе 20 мг и 1% для ацетилсалициловой кислоты (Аспирин) в дозе 100 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 293 дня для пациентов, получавших ривароксабан в дозе 10 мг, и 286 дней для пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.
В таблице 12 показано число пациентов, у которых наблюдались кровотечения в исследовании EINSTEIN сHOICE.
Таблица 12.
Случаи кровотечений1 в исследовании EINSTEIN сHOICE.
| Параметр | Ривароксабан2 10 мг, N=1127, n (%) | Ацетилсалициловая кислота2 100 мг, N=1131, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 5 (0,4) | 3 (0,3) |
| Фатальное кровотечение | 0 | 1 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в критический орган | 2 (0,2) | 1 (<0,1) |
| Нефатальное кровотечение в некритический орган3 | 3 (0,3) | 1 (<0,1) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение4 | 22 (2) | 20 (1,8) |
| Любое кровотечение | 151 (13,4) | 138 (12,2) |
1 Случаи кровотечений, произошедшие после рандомизации и в течение 2 дней после последней дозы исследуемого ЛС. Хотя у пациента могло быть 2 или более случаев, пациент учитывался в категории только один раз.
2 Схема лечения: ривароксабан 10 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 Большое кровотечение, которое не является фатальным или в критический орган, но приводит к снижению Hb ≥2 г/дл и/или переливанию ≥2 единиц цельной крови или упакованных эритроцитов.
4 Кровотечение. которое было клинически явным. не соответствовало критериям большого кровотечения. но было связано с медицинским вмешательством. незапланированным контактом с врачом. временным прекращением лечения. дискомфортом для пациента или нарушением повседневной активности.
В исследовании EINSTEIN сHOICE отмечалось увеличение частоты развития кровотечений. включая большие кровотечения и клинически значимые немассивные кровотечения в группе ривароксабана 20 мг по сравнению с группами ривароксабана 10 мг или ацетилсалициловой кислоты 100 мг.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
В клинических испытаниях RECORD общая частота побочных реакций, приведших к перманентному прекращению лечения, составила для ривароксабана 3,7%.
Частота случаев больших кровотечений и любых кровотечений, наблюдаемых у пациентов в клинических испытаниях RECORD, показана в таблице 13.
Таблица 13.
Случаи кровотечений1 у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-3).
| Ривароксабан 10 мг | Эноксапарин натрия2 | |
| Всего пролеченных пациентов | N=4487, n (%) | N=4524, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 14 (0,3) | 9 (0,2) |
| Фатальное кровотечение | 1 (<0,1) | 0 |
| Кровотечение в критический орган | 2 (<0,1) | 3 (0,1) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 7 (0,2) | 5 (0,1) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 4 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Случаи любого кровотечения3 | 261 (5,8) | 251 (5,6) |
| Исследования при хирургии тазобедренного сустава | N=3281, n (%) | N=3298, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 7 (0,2) | 3 (0,1) |
| Фатальное кровотечение | 1 (<0,1) | 0 |
| Кровотечение в критический орган | 1 (<0,1) | 1 (<0,1) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 2 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 3 (0,1) | 1 (<0,1) |
| Случаи любого кровотечения3 | 201 (6,1) | 191 (5,8) |
| Исследование при хирургии коленного сустава | N=1206, n (%) | N=1226, n (%) |
| Случаи большого кровотечения | 7 (0,6) | 6 (0,5) |
| Фатальное кровотечение | 0 | 0 |
| Кровотечение в критический орган | 1 (0,1) | 2 (0,2) |
| Кровотечение, потребовавшее повторной операции | 5 (0,4) | 4 (0,3) |
| Внеоперационное кровотечение, потребовавшее переливания >2 единиц цельной крови или концентрата клеток | 1 (0,1) | 0 |
| Случаи любого кровотечения3 | 60 (5) | 60 (4,9) |
1 Случаи кровотечений. возникавшие в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения (которые могли быть до применения активного вещества) до двух дней после последней дозы в двойном слепом исследовании медикаментозного лечения. У пациентов могло быть более одного случая.
2 Включая плацебо-контролируемый период в исследовании RECORD 2, доза эноксапарина натрия составляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
3 Включая случаи большого кровотечения.
После лечения ривароксабаном большинство осложнений в виде больших кровотечений (≥60%) отмечалось в течение первой недели после операции.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения.
В исследовании MAGELLAN наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС, были случаи кровотечений. Наблюдались случаи легочного кровотечения и легочного кровотечения с бронхоэктазией. Пациенты с бронхоэктазией/легочной кавитацией. активным раком (например. проходящие активное лечение рака в стационаре). двойной антитромбоцитарной терапией или активной гастродуоденальной язвой или любым кровотечением в предыдущие 3 мес все имели кровотечения в большей степени при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином натрия /плацебо и эти данные были исключены из всех данных исследования MAGELLAN. представленных в таблице 14. Частота кровотечений, приведших к отмене ЛС, составила 2,5% для ривароксабана по сравнению с 1,4% для эноксапарина натрия/плацебо.
В таблице 14 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы кровотечений в исследовании MAGELLAN.
Таблица 14.
Случаи кровотечения в исследовании MAGELLAN1 - анализ безопасности - во время лечения плюс 2 дня.
| Исследование MAGELLAN2 | Ривароксабан 10 мг, N=3218, n (%) | Эноксапарин натрия 40 мг/плацебо, N=3229, n (%) |
| Большое кровотечение3,4 | 22 (0,7) | 15 (0,5) |
| Кровотечение из критического места | 7 (0,2) | 4 (0,1) |
| Фатальное кровотечение5 | 3 (<0,1) | 1 (<0,1) |
| Клинически значимое немассивное кровотечение | 93 (2,9) | 34 (1,1) |
1 Пациенты с высоким риском кровотечения ( бронхоэктазия/легочная кавитация. активный рак. двойная антитромбоцитарная терапия или активная язва гастродуоденальной зоны или любое кровотечение в предыдущие 3 мес) были исключены.
2 Пациенты получали ривароксабан или плацебо 1 раз в день в течение (35±4) дней. начиная с госпитализации и продолжая после выписки из больницы. или получали эноксапарин натрия или плацебо 1 раз в день в течение (10±4) дней в больнице.
3 Определено как клинически явное кровотечение. ассоциированное с падением Hb на ≥2 г/дл. переливанием ≥2 единиц концентрата эритроцитов или цельной крови. кровотечением в критическом органе или с фатальным исходом.
4 Большое кровотечение в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз для каждого пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти случаи наблюдались во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
5 Фатальным кровотечением считали смерть с основной причиной смерти от кровотечения.
Снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической ИБС или заболеванием периферических артерий.
В исследовании сOMPASS наиболее частыми побочными реакциями. ассоциированными с перманентным прекращением приема ЛС. были кровотечения. частота которых составила 2,7% для ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг 1 раз в день по сравнению с 1,2% для ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг 1 раз в день.
В таблице 15 показано количество пациентов, у которых наблюдались различные типы случаев большого кровотечения в исследовании сOMPASS.
Таблица 15.
Случаи большого кровотечения1 в исследовании сOMPASS - во время лечения плюс 2 дня.
| Параметр | Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота2, N=9134, n (%) | Ацетилсалициловая кислота одна2, N=9107, n (%) | Ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота vs ацетилсалициловая кислота одна, отношение рисков (95% ДИ) |
| Модифицированное по ISTH3 большое кровотечение4 | 263 (1,6) | 144 (0,9) | 1,84 (1,5; 2,26) |
| Случаи фатального кровотечения | 12 (<0,1) | 8 (<0,1) | 1,51 (0,62; 3,69) |
| Внутричерепное кровоизлияние | 6 (<0,1) | 3 (<0,1) | 2,01 (0,5; 8,03) |
| Невнутричерепное | 6 (<0,1) | 5 (<0,1) | 1,21 (0,37; 3,96) |
| Симптоматическое кровотечение из критического органа (нефатальное) | 58 (0,3) | 43 (0,3) | 1,36 (0,91; 2,01) |
| Внутричерепное кровоизлияние | 23 (0,1) | 21 (0,1) | 1,09 (0,61; 1,98) |
| Геморрагический инсульт | 18 (0,1) | 13 (<0,1) | 1,38 (0,68; 2,82) |
| Другое внутричерепное кровоизлияние | 6 (<0,1) | 9 (<0,1) | 0,67 (0,24; 1,88) |
| Кровотечение в месте операции, требующее повторной операции (без фатального исхода, не в критическом органе) | 7 (<0,1) | 6 (<0,1) | 1,17 (0,39; 3,48) |
| Кровотечение, ведущее к госпитализации (без фатального исхода, не в критическом органе, не требующее повторной операции) | 188 (1,1) | 91 (0,5) | 2,08 (1,62; 2,67) |
| Большое желудочно-кишечное кровотечение | 117 (0,1) | 49 (0,3) | 2,4 (1,72; 3,35) |
1 Случаи большого кровотечения в каждой подкатегории подсчитывали 1 раз у пациента, но пациенты могли внести свой вклад в несколько подкатегорий. Эти события произошли во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения.
2 Схема лечения: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день или ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день.
3 ISTH: Международное общество специалистов по тромбозам и гемостазу.
4 Определено как 1) фатальное кровотечение или 2) симптоматическое кровотечение из критической области или органа. например внутрисуставное. внутримышечное с компартмент-синдромом. внутриспинальное. внутричерепное. внутриглазное. респираторное. перикардиальное. печеночное. поджелудочное. забрюшинное. из надпочечников или почки. или 3) кровотечение в операционном поле. требующее повторной операции. или 4) кровотечение. ведущее к госпитализации.
Другие побочные реакции.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, показаны в таблице 16.
Таблица 16.
Другие побочные реакции1, о которых сообщалось у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE.
| Система организма/неблагоприятная реакция | ||
| Исследование EINSTEIN DVT | Ривароксабан 20 мг, N=1718, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК, N=1711, n (%) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Боль в животе | 46 (2,7) | 25 (1,5) |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | ||
| Усталость | 24 (1,4) | 15 (0,9) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Боль в спине | 50 (2,9) | 31 (1,8) |
| Мышечный спазм | 23 (1,3) | 13 (0,8) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | 38 (2,2) | 22 (1,3) |
| Нарушение психики | ||
| Тревога | 24 (1,4) | 11 (0,6) |
| Депрессия | 20 (1,2) | 10 (0,6) |
| Инсомния | 28 (1,6) | 18 (1,1) |
| Исследование EINSTEIN PE | Ривароксабан 20 мг, N=2412, n (%) | Эноксапарин натрия/АВК, N=2405, n (%) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Прурит | 53 (2,2) | 27 (1,1) |
1 Побочная реакция с относительным риском >1,5 для ривароксабана по сравнению с компаратором.
Негеморрагические побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан в исследованиях RECORD 1-3, представлены в таблице 17.
Таблица 17.
Другие лекарственные побочные реакции1, отмеченные у ≥1% пациентов, получавших ривароксабан, в исследованиях RECORD 1-3.
| Система организма/неблагоприятная реакция | Ривароксабан 10 мг, N=4487, n (%) | Эноксапарин натрия2, N=4524, n (%) |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||
| Секреция из раны | 125 (2,8) | 89 (2) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Боль в конечности | 74 (1,7) | 55 (1,2) |
| Мышечный спазм | 52 (1,2) | 32 (0,7) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Обморок | 55 (1,2) | 32 (0,7) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Прурит | 96 (2,1) | 79 (1,8) |
| Волдыри | 63 (1,4) | 40 (0,9) |
1 Побочная реакция. возникавшая в любое время после первой дозы двойного слепого медикаментозного лечения. которая могла быть до применения активного вещества. до двух дней после последней дозы двойного слепого исследования ЛС.
2 Включая плацебо-контролируемый период исследования RECORD 2, доза эноксапарина натрия оставляла 40 мг 1 раз в день (RECORD 1-3).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время применения ривароксабана в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желтуха, холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение).
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность, анафилактическая реакция, анафилактический шок, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Гемипарез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).