Клопидогрел ПЛЮС :: Инструкция, аналоги, действующее вещество

Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
ATX код
Используется в лечении
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
При беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные эффекты
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Противопоказания компонентов
Побочные эффекты компонентов

Клопидогрел ПЛЮС

Действующие вещества

Фармакологическая группа

Антиагреганты в комбинациях || Антиагреганты

Аналоги

Полные аналоги по веществу

433-1075₽ ≈100% Клопигрант А
577-755₽ ≈100% Плагрил A
600-4825₽ ≈100% Коплавикс
900-907₽ ≈100% Клопидогрел/АСК-Тева
— ≈100% Ацетилсалициловая кислота+Клопидогрел

Аналоги по действию

90% 80-318₽ Аспирин Кардио [Ацетилсалициловая кислота]
89% — Аспинат 300 [Ацетилсалициловая кислота]
87% 23-117₽ КардиАСК [Ацетилсалициловая кислота]
87% 34-86₽ САНОВАСК [Ацетилсалициловая кислота]
Показать все

ATX код

B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации.

Используется в лечении

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активные вещества:
ацетилсалициловая кислота	100 мг
клопидогрела гидросульфат	97,9 мг
в пересчете на клопидогрел - 75 мг
вспомогательные вещества
ядро: МКЦ - 146,1 мг; маннитол - 76 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная) - 20 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 35 мг; натрия стеарилфумарат - 3 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 2 мг
оболочка пленочная: гипромеллоза - 7,19964 мг; полисорбат 80 (твин 80) - 3,29983 мг; тальк - 2,99985 мг; титана диоксид Е171 - 1,49993 мг; краситель кармуазин (азорубин) - 0,00075 мг

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
На поперечном разрезе - ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 75 мг.
По 10 или 14 табл. в контурной ячейковой упаковке.
По 30 табл. в банке полимерной с крышкой или во флаконе полимерном с крышкой.
По 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок по 10 табл., 1, 2, 4, 6 контурных ячейковых упаковок по 14 табл., банка или флакон в картонной пачке.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие -.
Антиагрегантное.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами АДФ) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана A2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующий эффект клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.
Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.
Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Фармакокинетика

Всасывание.
Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.
Средние maxC_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.
АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, maxC_max которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Клопидогрел Плюс АСК в плазме крови практически не определяется.
Распределение.
Клопидогрел. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно) и данная связь in vitro >in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
АСК. Слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой dV_d (10 л). Ее метаболит - салициловая кислота - хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с ними зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм.
Клопидогрел. Интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизируется по 2 метаболическим путям. Первый - метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй - метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов сYP2C19, сYP1A2, сYP3A4 и сYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозы клопидогрела (300 мг) maxC_max активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела (75 мг), при этом его maxC_max достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.
АСК. При приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с 1/2T₁/2, составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Выведение.
Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком ^14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг 1/2T₁/2 клопидогрела составляет примерно 6 После однократного и курсового приема клопидогрела 1/2T₁/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
АСК. При приеме препарата Клопидогрел Плюс салициловая кислота имеет 1/2T₁/2 из плазмы крови приблизительно составляющий 2 Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный 1/2T₁/2 может увеличиваться до 20 При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка ( скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с 1/2T₁/2, составляющим 6 ч или больше.
Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от pH мочи. При повышении pH более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы - в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.
Фармакогенетика.
С помощью изофермента сYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена изофермента сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента сYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента сYP2C19 составляют у европеоидов 2%, у негроидов - 4% и у китайцев - 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента сYP2C19 существуют соответствующие тесты.
По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным метаанализа 6 исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента сYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента сYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента сYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента сYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента сYP2C19 принимали клопидогрел по схеме 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента сYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.
Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.
Дети и подростки. Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После ежедневного приема в течение 10 дней клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента сYP2C19 на клинические исходы.
На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Клопидогрел Плюс между ними не ожидается клинически значимых ФКВ.

Показания к применению

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и АСК ( см «Способ применения и дозы»).
Предотвращение атеротромботических осложнений.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС):
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).
У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией). Которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин; из-за содержания в составе препарата АСК);
Острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП;
Синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);
Мастоцитоз. При котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности. Включая развитие шока с гиперемией кожных покровов. Снижением АД. Тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). При которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-60 мл/мин. Ограниченный клинический опыт применения). Травмы. Хирургические вмешательства. Включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства ( см «Особые указания»). Заболевания. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений. Особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе. Симптомы нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ). Недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт ( см «Особые указания»). Одновременное применение НПВП. В тч селективных ингибиторов ЦОГ-2 ( см «Взаимодействие»). Одновременное применение варфарина. Гепарина. Ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. СИОЗС и тромболитических препаратов ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»). Бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). Подагра. Гиперурикемия (АСК. В тч и в низких дозах. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). Генетически обусловленное снижение активности изофермента сYP2C19 ( см Фармакогенетика, «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза. См «Побочные действия», «Особые указания»). Одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг/нед ( см «Взаимодействие»). Указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины. В тч тиклопидин. Празугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций. См «Особые указания»).

При беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности препарат Клопидогрел Плюс не следует принимать в течение первых двух триместров беременности за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК.
В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в III триместре беременности.
Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Клопидогрел Плюс следует прекратить, установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется или нет клопидогрел в женское грудное молоко неизвестно.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз/сут.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
ОКС. Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Клопидогрел Плюс начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 нед.
Фибрилляция предсердий. Препарат Клопидогрел Плюс следует принимать 1 раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP2C19.
Низкая активность изофермента сYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента сYP2C19.
Дети. Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Клопидогрел Плюс у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Почечная недостаточность. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Клопидогрел Плюс у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочные эффекты

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и <10%; нечасто ≥0,1 и <1%; редко ≥0,01 и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна - определить частоту возникновения нежелательных эффектов (НЭ) по имеющимся данным не представляется возможным.
Геморрагические нежелательные явления.
Включают пурпуру/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурию; кровоизлияния в ткани кожи, кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), конъюнктиву, внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто - большие кровотечения¹ (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения), малые кровотечения¹, кровотечения в месте пункции сосудов¹,2, кровоподтеки², гематомы².
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%; >200 мг - 4,9%), так же как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%; 100-200 мг - 2,3%; >200 мг - 4%).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).
Нечасто - кровотечения с летальным исходом¹, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл¹, кровотечения, требующие хирургического вмешательства¹, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты)¹, кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)¹; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения, реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные²).
Редко - внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения¹, забрюшинные кровоизлияния¹.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - серьезные случаи кровотечений², главным образом кровоизлияний в ткани кожи², кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)², глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)², кровотечения из дыхательных путей², кровохарканье², носовые кровотечения², гематурия², кровотечения из операционной раны², внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом³, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)².
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·10⁹/л, но >30·10⁹/л¹; лейкопения¹; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови¹, эозинофилия¹, удлинение времени кровотечения¹; редко - нейтропения¹, в тч тяжелая нейтропения (≤0,45·10⁹/л)¹. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; очень редко - апластическая анемия¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·10⁹/л¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения³, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы³, агранулоцитоз², 3; апластическая анемия², 3/панцитопения², 3, нарушения костномозгового кроветворения³, нейтропения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, приобретенная гемофилия А², тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)².
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль¹, головокружение¹ и парестезия¹; редко - вертиго¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений².
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения¹, диспепсия¹, абдоминальные боли¹, диарея¹; нечасто: тошнота¹, гастрит¹, метеоризм¹, запор¹, рвота¹, язва желудка¹ и язва двенадцатиперстной кишки¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит², 3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)², панкреатит², стоматит², эзофагит³, ульцерация/перфорация пищевода³, эрозивный гастрит³, эрозивный дуоденит³, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки³, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, в тч гастралгия³ ( см «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)³ и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)³, перфорация кишечника³ (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК³.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционная природа)², острая печеночная недостаточность², повышение активности печеночных ферментов³, отклонения от нормы показателей функционального состояния печени², поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное³, хронический гепатит³.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь¹, кожный зуд¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь², крапивница², зуд², ангионевротический отек², буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)², острый генерализованный экзантематозный пустулез², синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)², экзема², плоский лишай², фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)³.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции², сывороточная болезнь², перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (в тч тиклопидин, празугрел)² ( см «Особые указания»), анафилактический шок³, усиление симптомов пищевой аллергии³.
Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания², галлюцинации².
Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит², 3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха³, снижение артериального давления².
Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК³.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм², интерстициальный пневмонит², эозинофильная пневмония², некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности³.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия², артрит², миалгия².
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит², почечная недостаточность³, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшими ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или пациентов, одновременно принимающих диуретики)³, почечная недостаточность³.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия².
Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка².
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени², увеличение концентрации креатинина в крови².
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия³, подагра³.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха³, шум в ушах³.
¹ НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
² НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
³ НЭ, которые наблюдались при применении АСК.

Взаимодействие

Тромболитики.
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Клопидогрел Плюс и тромболитических средств при их совместном применении следует соблюдать осторожность ( см «Особые указания»).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Клопидогрел Плюс возможно ФДВ, что требует осторожности при их совместном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) ( см «Особые указания»).
Гепарин.
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Клопидогрел Плюс и гепарином возможно ФДВ, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их совместное применение требует осторожности ( см «Особые указания»).
Непрямые антикоагулянты.
Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения МНО у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.
НПВП.
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в тч ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Клопидогрел Плюс не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никакие его клинически значимые эффекты на антиагрегантное действие АСК не ожидаются.
СИОЗС.
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Другая комбинированная терапия с клопидогрелом.
Сильные или умеренные ингибиторы изофермента сYP2C9. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента сYP2C19, ожидается, что применение ЛС, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента сYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента сYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP2C19 (например омепразол, эзомепразол), не рекомендуется. Если у пациента все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом препарата Клопидогрел Плюс, то следует применять ингибиторы протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента сYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми ЛС, с целью изучения возможных ФДВ и ФКВ, которые показали следующее:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими ЛС, принимаемыми одновременно, клинически значимое ФДВ не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
- антацидные ЛС не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование сAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента сYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых ЛС, например фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента сYP2C9.
Другая комбинированная терапия с АСК.
Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими ЛС:
- урикозурические средства (ЛС, способствующие выведению мочевой кислоты - бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон). АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
- метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/нед, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Клопидогрел Плюс (в связи наличием АСК в составе препарата Клопидогрел Плюс), АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь может увеличить его миелотоксическое действие ( см «С осторожностью»);
- метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
- рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
- ингибиторы АПФ, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), β-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства - возможны взаимодействия этих ЛС с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
- при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола) ( см «Особые указания»).
Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК.
Ингибиторы АПФ, диуретики, β-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические ЛС, вазодилататоры, гипогликемические ЛС (в тч инсулин), противоэпилептические ЛС, ЗГТ и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa. В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Передозировка

Клопидогрел.
Симптомы. Увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Лечение. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.
АСК.
Симптомы умеренной степени передозировки. Головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).
Симптомы тяжелой интоксикации. Тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз. Как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению.
Симтомы острой и хронической передозировки. Некардиогенный отек легких ( см «Побочное действие»).
Лечение. При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно индуцировать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов ( см «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, сигнализируюшие о возникновении кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе препарата Клопидогрел Плюс 2 антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в тч ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в тч и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Клопидогрел Плюс с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, это может увеличить интенсивность кровотечения ( см «Взаимодействие»).
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегатной терапии, то за 5-7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить.
Препарат Клопидогрел Плюс увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Клопидогрел Плюс для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.
Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в тч стоматолога) о лечении препаратом Клопидогрел Плюс.
Недавно перенесенный ишемический инсульт.
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Клопидогрел Плюс у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.
ТТП.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами.
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами ( см «Побочные действия»).
Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Функциональная активность изофермента сYP2C19.
У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента сYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с ОКС или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь бóльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Имеются тесты для определения генотипа сYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 ( см Фармакогенетика, «С осторожностью», «Способ применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 до настоящего времени не установлены.
Влияние на ЖКТ.
Препарат Клопидогрел Плюс следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.
При лечении препаратом Клопидогрел Плюс в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом Клопидогрел Плюс незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.
Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
Прочее.
Возможно наличие взаимосвязи между АСК и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.
В связи с наличием в составе препарата АСК препарат Клопидогрел Плюс следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением из-за риска развития гемолиза ( см «С осторожностью», «Побочные действия»).
В связи с наличием в составе препарата препарата Клопидогрел Плюс АСК пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Обычно Клопидогрел Плюс не оказывает существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики ( см «Побочные действия») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать лечащий врач.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Противопоказания компонентов

Противопоказания Acetylsalicylic acid+Clopidogrel.

Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин; из-за содержания в составе препарата АСК);
Острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП;
Синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);
Мастоцитоз. при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности. включая развитие шока с гиперемией кожных покровов. снижением АД. тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
Беременность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-60 мл/мин. ограниченный клинический опыт применения). травмы. хирургические вмешательства. включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства ( см «Особые указания»). заболевания. при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений. особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе. симптомы нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ). недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт ( см «Особые указания»). одновременное применение НПВП. в тч селективных ингибиторов ЦОГ-2 ( см «Взаимодействие»). одновременное применение варфарина. гепарина. ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. СИОЗС и тромболитических препаратов ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»). бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). подагра. гиперурикемия (АСК. в тч и в низких дозах. повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). генетически обусловленное снижение активности изофермента сYP2C19 ( см Фармакогенетика. Способ применения и дозы». Особые указания»). дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза. см «Побочные действия». Особые указания»). одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг/нед ( см «Взаимодействие»). указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины. в тч тиклопидин. празугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций. см «Особые указания»).

Противопоказания Acetylsalicylic acid.

Гиперчувствительность. в тч «аспириновая» триада. «аспириновая» астма. геморрагический диатез (гемофилия. болезнь Виллебранда. телеангиоэктазия). расслаивающая аневризма аорты. сердечная недостаточность. острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ. желудочно-кишечное кровотечение. острая почечная или печеночная недостаточность. исходная гипопротромбинемия. дефицит витамина тромбоцитопения. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. беременность (I и III триместр). грудное вскармливание. детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в качестве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).

Противопоказания сlopidogrel.

Повышенная чувствительность к клопидогрелу. пациенты с активным кровотечением (при язвенной болезни и внутричерепном кровоизлиянии). пациенты со значительной печеночной недостаточностью или холестатической желтухой. одновременное применение репаглинида. детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Побочные эффекты компонентов

Побочные эффекты Acetylsalicylic acid+Clopidogrel.

Побочные эффекты Acetylsalicylic acid.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Со стороны органов ЖКТ. НПВС-гастропатия (диспепсия. боль в эпигастральной области. изжога. тошнота и рвота. тяжелые кровотечения в ЖКТ). снижение аппетита.
Аллергические реакции. Реакции гиперчувствительности (бронхоспазм. отек гортани и крапивница). формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» бронхиальной астмы и «аспириновой» триады (эозинофильный ринит. рецидивирующий полипоз носа. гиперпластический синусит).
Прочие. Нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности).
При длительном применении - головокружение. головная боль. шум в ушах. снижение остроты слуха. нарушение зрения. интерстициальный нефрит. преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией. папиллярный некроз. острая почечная недостаточность. нефротический синдром. заболевания крови. асептический менингит. усиление симптомов застойной сердечной недостаточности. отеки. повышение уровня аминотрансфераз в крови.

Побочные эффекты сlopidogrel.

Обзор побочных реакций.
Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов. включая более 1200 пациентов. получавших его в течение ≥1 года. и дополнительно - в период пострегистрационного наблюдения.
Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях сAPRIE, сURE и сLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% - старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% - ≥75 лет. В исследовании сOMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая пурпуру. любую сыпь. диспепсию. боль в животе и диарею.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями. о которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%). были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая желудочно-кишечное кровотечение. геморрагическую язву и гемоторакс.
Со стороны крови. Агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.
Со стороны кожи. Кожные высыпания, буллезная сыпь.
Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании сAPRIE (клопидогрел - 11,9% и ацетилсалициловая кислота - 11,9%). В исследовании сURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании сOMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%). чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%). в основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемых в одном из них. может не отражать наблюдаемую на практике. и ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. полезна для идентификации этих побочных эффектов. связанных с применением данного ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Исследование сAPRIE.
За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).
Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании сAPRIE.
Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота. диарея. вздутие живота. гематурия. почечная колика) у пациента. принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×10⁹/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% - ацетилсалициловой кислоты. сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм³. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×10⁹/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким. эту возможность следует учитывать. когда у пациента. получающего клопидогрел. повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.
Со стороны ЖКТ. В целом частота желудочно-кишечных осложнений (например. боль в животе. диспепсия. гастрит и запор) у пациентов. получавших клопидогрел. составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% - ацетилсалициловую кислоту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов. получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.
Со стороны кожи. Частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов. получавших клопидогрел. составила 15,8% (0,7% серьезных). соответствующий показатель у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.
Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании сAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании сAPRIE.

Побочная реакция	Клопидогрел, % (n=9599)	Ацетилсалициловая кислота, % (n=9586)
Со стороны организма в целом
Случайная/нанесенная травма	7,9	7,3
Боль в груди	8,3	8,3
Гриппоподобные симптомы	7,5	7
Повышенная утомляемость	3,3	3,4
Боль	6,4	6,3
Со стороны ССС
Ортостатический отек	1,2	1,3
Отек	1	1,2
Нарушение сердечного ритма	4,3	5
Гипертензия	4,3	5,1
Периферический отек	1,2	1,6
Со стороны ЦНС
Головокружение	6,2	6,7
Головная боль	7,6	7,2
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ
Гиперхолестеринемия	4	4,4
Со стороны ЖКТ
Любое событие	27,1	29,8
Боль в животе	5,6	7,1¹
Запор	2,4	3,3¹
Диарея, всего случаев	4,5¹	3,4
Диарея тяжелая²	0,2	0,1
Диарея, приводящая к отмене лечения²	0,4	0,3
Диспепсия	5,2	6,1¹
Метеоризм	1	1,1
Тошнота	3,4	3,8
Рвота	1,3	1,4
Со стороны мочеполовой системы
Инфекция мочевыводящих путей	3,1	3,5
Геморрагия или кровотечение
Эпистаксис	2,9	2,5
Гематома	1,6	1,5
Желудочно-кишечное кровотечение	2	2,7¹
Желудочно-кишечное кровотечение, требующее госпитализации	0,7	1,1
Пурпура (в основном кровоподтеки и экхимозы)	5,3¹	3,7
Со стороны скелетно-мышечной системы
Артралгия	6,3	6,2
Боль в спине	5,8	5,3
Нарушения психики
Депрессия	3,6	3,9
Со стороны кожи
Любое cобытие	15,8	13,1
Зуд	3,3¹	1,6
Сыпь	4,2¹	3,5
Сыпь тяжелая²	0,1	0,1
Сыпь, требующая отмены лечения²	0,5	0,2
Со стороны дыхательной системы
Бронхит	3,7	3,7
Кашель	3,1	2,7
Одышка	4,5	4,7
Ринит	4,2	4,2
Инфекция верхних дыхательных путей	8,7	8,3

¹ Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).
² Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.
В ходе контролируемых исследований сURE. сLARITY. ACTIVE A и сOMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях. кроме тех. которые наблюдались в исследовании сAPRIE. с частотой ≥2,5%.
Число пациентов, у которых в исследовании сAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.
Таблица 11.
Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании сAPRIE.

Побочный эффект	Доля пациентов, прекративших лечение, %
Побочный эффект	Клопидогрел, n=9599	Ацетилсалициловая кислота, n=9586
Сыпь	0,9	0,41¹
Диарея	0,42	0,27
Нарушение пищеварения/тошнота/рвота	1,9	2,41¹
Любое нарушение свертываемости крови	1,2	1,37
Внутричерепное кровоизлияние	0,21	0,33
Желудочно-кишечное кровотечение	0,52	0,93¹
Нарушение функции печени	0,23	0,29

¹ Статитически значимое различие, p<0,05.
Исследование сURE.
В исследовании сURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо. назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. частота развития серьезных кровотечений. не угрожающих жизни. и незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании сURE приведены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота геморрагических осложнений в исследовании сURE.

Осложнение	Доля пациентов с осложнением, %		Значение p
Осложнение	Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=6259¹	Плацебо + ацетилсалициловая кислота n=6303¹	Значение p
Жизнеугрожающее кровотечение, в тч :	2,2	1,8	0,13
- смертельное	0,2	0,2	−
- снижение уровня Hb до 5 г/дл	0,9	0,9	−
- требующее хирургического вмешательства	0,7	0,7	−
- геморрагический инсульт	0,1	0,1	−
- требующее применения инотропных ЛС	0,5	0,5	−
- требующее переливания крови (≥4 единиц)	1,2	1	−
Другое большое кровотечение, в тч :	1,6	1	0,005
- приводящее к значительной потере трудоспособности	0,4	0,3	−
- внутриглазное кровоизлияние со значительной потерей зрения	0,05	0,03	−
- требующее переливания 2-3 единиц крови	1,3	0,9	−
Сильное кровотечение²	3,7³	2,7⁴	0,001
Незначительное кровотечение⁵	5,1	2,4	<0,001
Всего осложнений в виде кровотечения	8,5	5	<0,001

¹ При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут (в среднем 160 мг).
² Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.
³ Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%.
⁴ Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%.
⁵ Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.
Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений. которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого. установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries). составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12. р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.
В исследовании сURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.
В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов. прекративших терапию более чем за пять дней до операции. не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.
Другие потенциально серьезные побочные реакции. которые могут представлять клиническое значение. но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов. получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях сAPRIE или сURE. перечислены ниже. независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сURE).
Со стороны организма в целом. Аллергическая реакция, ишемический некроз.
Со стороны ССС. Генерализованный отек.
Со стороны ЖКТ. Перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящей системы. Билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.
Тромбоцитарные нарушения. кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз. гематурия. кровохарканье. внутричерепное кровоизлияние. забрюшинное кровоизлияние. кровоизлияние в операционную рану. глазное кровоизлияние. ТЭЛА. легочное кровотечение. аллергическая пурпура.
Со стороны эритроцитов. Анемия апластическая, анемия гипохромная.
Нарушения репродуктивной функции у женщин. Меноррагия.
Со стороны дыхательной системы. Гемоторакс.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы. Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем. Агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.
Другие клинически значимые побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе исследований сAPRIE и сURE или в других исследованиях с частотой >0,1%. а также серьезные и значимые побочные реакции. отмечавшиеся с частотой <0,1%. приведены ниже.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Нечасто - головокружение, парестезии; редко - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. диарея. диспепсия. нечасто - запор. язва двенадцатиперстной кишки. метеоризм. язва желудка. гастрит. тошнота. рвота.
Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови. Нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь, зуд.
Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы. Нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
Исследование сLARITY.
В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение. связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.
Исследование сOMMIT.
Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).
Таблица 13.
Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании сOMMIT.

Тип кровотечения	Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=22961	Плацебо + ацетилсалициловая кислота, n=22891	Значение p
серьезное¹ нецеребральное или церебральное кровотечение², в тч :	134 (0,6)	125 (0,5)	0,59
- серьезное нецеребральное	82 (0,4)	73 (0,3)	0,48
- со смертельным исходом	36 (0,2)	37 (0,2)	0,9
- геморрагический инсульт	55 (0,2)	56 (0,2)	0,91
- со смертельным исходом	39 (0,2)	41 (0,2)	0,81
Другие нецеребральные кровотечения (не тяжелые)	831 (3,6)	721 (3,1)	0,005
Любой случай нецеребрального кровотечения	896 (3,9)	777 (3,4)	0,004

Результаты пострегистрационного наблюдения.
После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. приобретенная гемофилия А. апластическая анемия/панцитопения. случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное. внутричерепное и забрюшинное кровотечение). серьезные случаи кровотечения. главным образом глазные (в конъюнктиву. сетчатку). мышечно-скелетные. в дыхательные пути и кожные кровотечения. эпистаксис. гематурия и кровотечение из операционной раны. гематома. приобретенная гемофилия. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. некоторые случаи которой были с летальным исходом.
Со стороны ССС. Гипотензия. часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией. синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда). связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.
Со стороны ЖКТ. Колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
Общие расстройства. Лихорадка.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкуса.
Нарушения психики. Спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. ангионевротический отек. буллезный дерматит (мультиформная эритема). синдром гиперчувствительности. вызванный ЛС. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). экзема. плоский лишай. макулопапулезная. эритематозная или эксфолиативная сыпь. зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. крапивница.
Со стороны сосудов. Васкулит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.

✘Доступно только при использовании PRO аккаунта

Модератор контента: Васин А.С.