Active ingredients
- Clopidogrel (75 мг)
Pharmacological Group
ATX code
B01AC04 Клопидогрел.
Used in the treatment of
- I77.1 Stricture of artery
- I74 Arterial embolism and thrombosis
- I73.9 Peripheral vascular disease, unspecified
- I63 Cerebral infarction
- I49.8 Other specified cardiac arrhythmias
- I48 Atrial fibrillation and flutter
- I25.2 Old myocardial infarction
- I24.9 Acute ischaemic heart disease, unspecified
- I21 Acute myocardial infarction
- I20.0 Unstable angina
- Z100* CHAPTER XXII Surgical practice
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| клопидогрела гидросульфат | 98 мг |
| (эквивалентно 75 мг клопидогрела) | |
| вспомогательные вещества: маннитол - 48 мг; МКЦ - 52,48 мг; гипролоза - 16,8 мг; кроскармеллоза натрия - 7,2 мг; кремния диоксид - 0,72 мг; тальк - 4,8 мг; стеариновая кислота - 12 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза - 3,88 мг; макрогол 6000 - 0,76 мг; титана диоксид (Е171) - 1,01 мг; тальк - 4,26 мг; краситель железа оксид красный (Е172) - 0,06 мг; диметикон - 0,03 мг |
Description of the dosage form
Таблетки. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. В контурной ячейковой упаковке 10 шт. 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона. В контурной ячейковой упаковке 14 шт. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки в пачке из картона.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. В контурной ячейковой упаковке 10 шт. 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона. В контурной ячейковой упаковке 14 шт. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки в пачке из картона.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Антиагрегантное.
Антиагрегантное.
Pharmacodynamics
Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с Р2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Вследствие того, что образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Pharmacokinetics
Всасывание.
При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.
После приема внутрь в разовой дозе 75 мг среднее значение maxCmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2,2-2,5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов сYP3A4, сYP2C19, сYP1A2 и сYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает maxCmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела maxCmax достигается в течение приблизительно 30-60 мин.
Выведение.
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг 1/2T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 После приема внутрь в однократной дозе и повторных дозах 1/2T1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика.
С помощью изофермента сYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел.
Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента сYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов с низкой активностью изофермента сYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы - 2%, негроидной расы - 4% и монголоидной расы - 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента сYP2C19 существуют соответствующие тесты.
Сниженный СYP2С19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению maxCmax в плазме и AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов.
Особые группы пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.
Пожилые пациенты. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не были получены различия по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.
Дети. Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После ежедневного, в течение 10 дней, приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные о представителях монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента сYP2C19 на клинический исход событий.
При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.
После приема внутрь в разовой дозе 75 мг среднее значение maxCmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2,2-2,5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo >in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов сYP3A4, сYP2C19, сYP1A2 и сYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro >in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает maxCmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела maxCmax достигается в течение приблизительно 30-60 мин.
Выведение.
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг 1/2T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 После приема внутрь в однократной дозе и повторных дозах 1/2T1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8.
Фармакогенетика.
С помощью изофермента сYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел.
Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена сYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов сYP2C19*2 и сYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента сYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов с низкой активностью изофермента сYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы - 2%, негроидной расы - 4% и монголоидной расы - 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента сYP2C19 существуют соответствующие тесты.
Сниженный СYP2С19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению maxCmax в плазме и AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов.
Особые группы пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.
Пожилые пациенты. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не были получены различия по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.
Дети. Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После ежедневного, в течение 10 дней, приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные о представителях монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента сYP2C19 на клинический исход событий.
Indications for use
Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов со следующими состояниями и заболеваниями:
Инфаркт миокарда (с давностью от нескольких до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес), диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий;
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Включая пациентов. Которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой - АСК);
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК).
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) у пациентов. Которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).
Инфаркт миокарда (с давностью от нескольких до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес), диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий;
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Включая пациентов. Которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой - АСК);
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК).
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) у пациентов. Которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).
Contraindications
Гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность;
Острое кровотечение (например при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);
Беременность;
Период лактации;
Возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).
С осторожностью. Заболевания печени и почек (умеренная печеночная и/или почечная недостаточность). Патологические состояния. Повышающие риск развития кровотечения. В тч при травмах и операциях. Одновременный прием НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2). В тч АСК. Гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
Тяжелая печеночная недостаточность;
Острое кровотечение (например при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);
Беременность;
Период лактации;
Возраст до 18 лет (безопасность применения не установлена).
С осторожностью. Заболевания печени и почек (умеренная печеночная и/или почечная недостаточность). Патологические состояния. Повышающие риск развития кровотечения. В тч при травмах и операциях. Одновременный прием НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2). В тч АСК. Гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
Use during pregnancy and lactation
В опытах на животных показано, что клопидогрел и его метаболиты проникают в грудное молоко, не влияют на фертильность и не оказывают токсическое действие на плод. Однако ввиду отсутствия достаточных данных о безопасности не рекомендуется применять препарат у беременных и кормящих женщин.
Method of drug use and dosage
Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий: Листаб 75 назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q): лечение препаратом Листаб 75 следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжить в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение АСК в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3-му мес лечения.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): Листаб 75 назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность применения комбинации клопидогрела и АСК при этом показании свыше 4 нед не изучалась.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Листаб 75 назначают 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжить прием АСК (75-100 мг/сут).
Пропуск приема очередной дозы.
Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем и следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени (в тч при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени.
Нарушение функции почек. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях почек (в тч при почечной недостаточности умеренной степени).
Пожилые пациенты. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Листаб 75 следует начинать без приема нагрузочной дозы.
Дети. Применение препарата противопоказано у детей до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлена).
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента сYP2C19.
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий: Листаб 75 назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q): лечение препаратом Листаб 75 следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжить в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение АСК в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3-му мес лечения.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST): Листаб 75 назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность применения комбинации клопидогрела и АСК при этом показании свыше 4 нед не изучалась.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Листаб 75 назначают 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжить прием АСК (75-100 мг/сут).
Пропуск приема очередной дозы.
Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем и следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени (в тч при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени.
Нарушение функции почек. С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях почек (в тч при почечной недостаточности умеренной степени).
Пожилые пациенты. У пациентов старше 75 лет лечение препаратом Листаб 75 следует начинать без приема нагрузочной дозы.
Дети. Применение препарата противопоказано у детей до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлена).
Side effects
При приеме терапевтических доз препарат, как правило, хорошо переносится.
Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%); нечасто (0,1-1%); редко (0,01-0,1%); очень редко (менее 0,01%, включая отдельные сообщения).
Со стороны крови и органов кроветворения. Нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко - случаи серьезных кровотечений, главным образом в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечений, кровотечения из органов дыхания, послеоперационной раны, случаи кровотечений с летальным исходом (в основном внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные); очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Со стороны иммунной системы. Очень редко - анафилактоидные реакции (в тч ангионевротический отек, крапивница), макулопапулезная или эритематозная сыпь, сывороточная болезнь, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).
Со стороны нервной системы. Нечасто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, изменение вкусовых ощущений.
Со стороны ССС. Очень редко - васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы. Очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запоры, метеоризм; очень редко - панкреатит, колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).
Со стороны кожных покровов. Очень редко - экзема и плоский лишай.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы. Нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит.
Лабораторные показатели. Нечасто - удлинение времени кровотечения; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации сывороточного креатинина.
Прочие. Очень редко - лихорадка.
Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%); нечасто (0,1-1%); редко (0,01-0,1%); очень редко (менее 0,01%, включая отдельные сообщения).
Со стороны крови и органов кроветворения. Нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко - случаи серьезных кровотечений, главным образом в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечений, кровотечения из органов дыхания, послеоперационной раны, случаи кровотечений с летальным исходом (в основном внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные); очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Со стороны иммунной системы. Очень редко - анафилактоидные реакции (в тч ангионевротический отек, крапивница), макулопапулезная или эритематозная сыпь, сывороточная болезнь, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема).
Со стороны нервной системы. Нечасто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, изменение вкусовых ощущений.
Со стороны ССС. Очень редко - васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы. Очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запоры, метеоризм; очень редко - панкреатит, колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный).
Со стороны кожных покровов. Очень редко - экзема и плоский лишай.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы. Нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит.
Лабораторные показатели. Нечасто - удлинение времени кровотечения; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации сывороточного креатинина.
Прочие. Очень редко - лихорадка.
Interaction
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то что прием 75 мг/сут клопидогрела не изменял фармакокинетику S-варфарина и МНО у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
АСК: не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении суток не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, обусловленное приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года.
Гепарин. Клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.
Тромболитические препараты. Безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и фибриннеспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.
НПВС. Совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из ЖКТ. Однако вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС в настоящее время неясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в тч ингибиторы ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.
Другая одновременно проводимая терапия. Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью сYP2C19, то ожидается, что применение ЛС, подавляющих активность этого энзима, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения ЛС, которые подавляют сYP2C19.
К лекарственным препаратам, подавляющим сYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы. Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающий доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.
В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Доказательств того, что другие лекарственные препараты, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором сYP2C19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.
Другие лекарственные препараты.
Клинически важное фармакодинамическое взаимодействие не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.
Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенное влияние на фармакодинамическую активность клопидогрела.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела.
Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела.
Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью сYP2C9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
АСК: не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении суток не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, обусловленное приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года.
Гепарин. Клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.
Тромболитические препараты. Безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и фибриннеспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.
НПВС. Совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из ЖКТ. Однако вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС в настоящее время неясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в тч ингибиторы ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.
Другая одновременно проводимая терапия. Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью сYP2C19, то ожидается, что применение ЛС, подавляющих активность этого энзима, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения ЛС, которые подавляют сYP2C19.
К лекарственным препаратам, подавляющим сYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы. Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающий доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.
В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Доказательств того, что другие лекарственные препараты, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором сYP2C19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.
Другие лекарственные препараты.
Клинически важное фармакодинамическое взаимодействие не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.
Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенное влияние на фармакодинамическую активность клопидогрела.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела.
Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела.
Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью сYP2C9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.
Overdose
Симптомы. При однократном приеме внутрь дозы 1050 мг клопидогрела (14 табл. по 75 мг) не были отмечены никакие нежелательные явления и необходимость в применении специальных терапевтических мер. При однократном приеме внутрь дозы 600 мг клопидогрела (8 табл. по 75 мг) здоровыми добровольцами побочные явления не отмечены. Увеличение времени кровотечения соответствовало величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут).
Лечение. При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот препарата неизвестен.
Лечение. При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот препарата неизвестен.
Special instructions
Кровотечения и гематологические нарушения.
Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Так же как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, это может усилить кровотечение.
Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.
Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному).
Больных следует проинформировать, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.
ТТП.
Очень редко после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи ТТП. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Острый ишемический инсульт.
Ввиду отсутствия данных, Листаб 75 не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагическою диатеза.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Листаб 75 не оказывает существенное влияние на способность управлять автотранспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Так же как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, это может усилить кровотечение.
Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.
Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному).
Больных следует проинформировать, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.
ТТП.
Очень редко после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи ТТП. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Острый ишемический инсульт.
Ввиду отсутствия данных, Листаб 75 не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагическою диатеза.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Листаб 75 не оказывает существенное влияние на способность управлять автотранспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания сlopidogrel.
Повышенная чувствительность к клопидогрелу. пациенты с активным кровотечением (при язвенной болезни и внутричерепном кровоизлиянии). пациенты со значительной печеночной недостаточностью или холестатической желтухой. одновременное применение репаглинида. детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).Противопоказания Neomycin.
Гиперчувствительность (в тч к другим аминогликозидам).Side effects of the components
Побочные эффекты сlopidogrel.
Обзор побочных реакций.Профиль безопасности клопидогрела оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 44000 пациентов. включая более 1200 пациентов. получавших его в течение ≥1 года. и дополнительно - в период пострегистрационного наблюдения.
Примерно 50% пациентов, участвовавших в двойных слепых международных клинических испытаниях сAPRIE, сURE и сLARITY, были пожилого возраста (>65 лет) и 15% - старше 75 лет. В исследовании ACTIVE А 75% пациентов, получавших клопидогрел, были в возрасте ≥65 лет, а 41% - ≥75 лет. В исследовании сOMMIT приблизительно 58% пациентов, получавших клопидогрел, были старше 60 лет, 26% из них старше 70 лет.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%) при применении клопидогрела (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или без нее) в контролируемых клинических исследованиях были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая пурпуру. любую сыпь. диспепсию. боль в животе и диарею.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями. о которых в контролируемых клинических исследованиях сообщалось редко (<1%). были кровотечение и нарушение свертываемости крови. включая желудочно-кишечное кровотечение. геморрагическую язву и гемоторакс.
Со стороны крови. Агранулоцитоз/гранулоцитопения, апластическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь желудка, гастрит.
Со стороны кожи. Кожные высыпания, буллезная сыпь.
Частота прекращения приема тестируемых препаратов из-за побочных реакций в целом была одинаковой в обеих группах в исследовании сAPRIE (клопидогрел - 11,9% и ацетилсалициловая кислота - 11,9%). В исследовании сURE прекращение приема отмечалось у 5,8% пациентов, получавших комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, и у 3,9% пациентов, получавших комбинацию плацебо с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сLARITY частота прекращения приема тестируемых препаратов была выше в группе плацебо (8,6%) по сравнению с принимавшими клопидогрел (6,9%). В исследовании сOMMIT общая частота приостановления программы лечения была в обеих группах лечения (2,4% в группе получавших клопидогрел и 2,2% в группе плацебо). В исследовании ACTIVE A общая частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций была выше в группе получавших клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (10,3%). чем в группе получавших только ацетилсалициловую кислоту (7,4%). в основном из-за желудочно-кишечных расстройств (2,5 против 2 соответственно).
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемых в одном из них. может не отражать наблюдаемую на практике. и ее не следует сравнивать с данными других клинических исследований. Информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. полезна для идентификации этих побочных эффектов. связанных с применением данного ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Исследование сAPRIE.
За редким исключением общая переносимость клопидогрела не зависела от возраста, пола и расы. Однако у женщин наблюдалась несколько более высокая частота нарушений свертываемости крови среди получавших клопидогрел (11,36 против 9,88%).
Ниже приведены клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследовании сAPRIE.
Кровотечения и нарушение свертываемости крови: зарегистрирован один случай развития пурпуры Шенляйна-Геноха (острые висцеральные симптомы: рвота. диарея. вздутие живота. гематурия. почечная колика) у пациента. принимавшего клопидогрел. Выздоровление произошло без осложнений в течение 1 мес. Частота случаев развития тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0,2% при применении клопидогрела и 0,1% - ацетилсалициловой кислоты. сообщалось об очень редких случаях снижения количества тромбоцитов ≤30000/мм3. Общая частота случаев кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой (9,3%). Частота тяжелых случаев составила 1,4 и 1,6% в этих группах соответственно. Общая частота случаев других нарушений свертываемости крови была выше при применении клопидогрела (7,3%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (6,5%). Однако частота тяжелых событий была одинаковой в обеих группах лечения (0,6 против 0,4%). Тяжелая нейтропения (<0,45×109/л) наблюдалась у четырех пациентов (0,04%), получавших клопидогрел, и у двух пациентов (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, количество нейтрофилов не было равно нулю. Хотя риск миелотоксичности при применении клопидогрела представляется довольно низким. эту возможность следует учитывать. когда у пациента. получающего клопидогрел. повышается температура или проявляются другие признаки инфекции. Один случай развития апластической анемии произошел при лечении клопидогрелом.
Со стороны ЖКТ. В целом частота желудочно-кишечных осложнений (например. боль в животе. диспепсия. гастрит и запор) у пациентов. получавших клопидогрел. составила 27,1% по сравнению с 29,8% у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. Частота случаев, когда пациенты отказывались от лечения из-за побочных реакций со стороны ЖКТ, составила 3,2% у пациентов, получавших клопидогрела и 4% - ацетилсалициловую кислоту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Общая частота нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей была аналогичной у пациентов. получавших клопидогрел (3,5%) и у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту (3,4%). Наиболее частыми реакциями были повышение уровня печеночных ферментов и билирубинемия.
Со стороны кожи. Частота заболеваний кожи и подкожных тканей у пациентов. получавших клопидогрел. составила 15,8% (0,7% серьезных). соответствующий показатель у пациентов. получавших ацетилсалициловую кислоту. составил 13,1% (0,5% серьезных). Не отмечалось заметных различий между группами лечения в частоте буллезных высыпаний (0,23% в группе клопидогрела против 0,16% в группе ацетилсалициловой кислоты). Один случай тяжелой буллезной сыпи был зарегистрирован у пациента, принимавшего клопидогрел. Общая доля пациентов, отказавшихся от лечения из-за побочных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, составила 1,5% для клопидогрела и 0,8% для ацетилсалициловой кислоты.
Данные по клинически значимым побочным действиям, наблюдавшимся в исследовании сAPRIE, приведены в таблице 10. Пациенты с известной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты были исключены из этого исследования.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клопидогрел в исследовании сAPRIE.
| Побочная реакция | Клопидогрел, % (n=9599) | Ацетилсалициловая кислота, % (n=9586) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Случайная/нанесенная травма | 7,9 | 7,3 |
| Боль в груди | 8,3 | 8,3 |
| Гриппоподобные симптомы | 7,5 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 3,3 | 3,4 |
| Боль | 6,4 | 6,3 |
| Со стороны ССС | ||
| Ортостатический отек | 1,2 | 1,3 |
| Отек | 1 | 1,2 |
| Нарушение сердечного ритма | 4,3 | 5 |
| Гипертензия | 4,3 | 5,1 |
| Периферический отек | 1,2 | 1,6 |
| Со стороны ЦНС | ||
| Головокружение | 6,2 | 6,7 |
| Головная боль | 7,6 | 7,2 |
| Со стороны эндокринной системы и обмена веществ | ||
| Гиперхолестеринемия | 4 | 4,4 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Любое событие | 27,1 | 29,8 |
| Боль в животе | 5,6 | 7,11 |
| Запор | 2,4 | 3,31 |
| Диарея, всего случаев | 4,51 | 3,4 |
| Диарея тяжелая2 | 0,2 | 0,1 |
| Диарея, приводящая к отмене лечения2 | 0,4 | 0,3 |
| Диспепсия | 5,2 | 6,11 |
| Метеоризм | 1 | 1,1 |
| Тошнота | 3,4 | 3,8 |
| Рвота | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 3,1 | 3,5 |
| Геморрагия или кровотечение | ||
| Эпистаксис | 2,9 | 2,5 |
| Гематома | 1,6 | 1,5 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2,71 |
| Желудочно-кишечное кровотечение, требующее госпитализации | 0,7 | 1,1 |
| Пурпура (в основном кровоподтеки и экхимозы) | 5,31 | 3,7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Артралгия | 6,3 | 6,2 |
| Боль в спине | 5,8 | 5,3 |
| Нарушения психики | ||
| Депрессия | 3,6 | 3,9 |
| Со стороны кожи | ||
| Любое cобытие | 15,8 | 13,1 |
| Зуд | 3,31 | 1,6 |
| Сыпь | 4,21 | 3,5 |
| Сыпь тяжелая2 | 0,1 | 0,1 |
| Сыпь, требующая отмены лечения2 | 0,5 | 0,2 |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Бронхит | 3,7 | 3,7 |
| Кашель | 3,1 | 2,7 |
| Одышка | 4,5 | 4,7 |
| Ринит | 4,2 | 4,2 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 8,7 | 8,3 |
1 Статистически значимое различие между схемами лечения (p≤0,05).
2 Пациенты могут быть включены более чем в одну категорию.
В ходе контролируемых исследований сURE. сLARITY. ACTIVE A и сOMMIT не сообщалось о клинически значимых событиях. кроме тех. которые наблюдались в исследовании сAPRIE. с частотой ≥2,5%.
Число пациентов, у которых в исследовании сAPRIE было прекращено лечение из-за побочных реакций, приведено в таблице 11.
Таблица 11.
Пациенты, прекратившие прием тестируемого препарата из-за побочных действий в исследовании сAPRIE.
| Побочный эффект | Доля пациентов, прекративших лечение, % | |
| Клопидогрел, n=9599 | Ацетилсалициловая кислота, n=9586 | |
| Сыпь | 0,9 | 0,411 |
| Диарея | 0,42 | 0,27 |
| Нарушение пищеварения/тошнота/рвота | 1,9 | 2,411 |
| Любое нарушение свертываемости крови | 1,2 | 1,37 |
| Внутричерепное кровоизлияние | 0,21 | 0,33 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 0,52 | 0,931 |
| Нарушение функции печени | 0,23 | 0,29 |
1 Статитически значимое различие, p<0,05.
Исследование сURE.
В исследовании сURE клопидогрела бисульфат назначали с ацетилсалициловой кислотой и его применение не было связано со значительным увеличением опасных для жизни или смертельных кровотечений по сравнению с плацебо. назначаемым в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. частота развития серьезных кровотечений. не угрожающих жизни. и незначительных кровотечений была значительно выше в группе получавших комбинацию клопидогрел + ацетилсалициловая кислота. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,1% в обеих группах. В основном крупные кровотечения наблюдались в ЖКТ и местах перфорации артерий. Данные по частоте развития кровотечений в исследовании сURE приведены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота геморрагических осложнений в исследовании сURE.
| Осложнение | Доля пациентов с осложнением, % | Значение p | |
| Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=62591 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота n=63031 | ||
| Жизнеугрожающее кровотечение, в тч : | 2,2 | 1,8 | 0,13 |
| - смертельное | 0,2 | 0,2 | − |
| - снижение уровня Hb до 5 г/дл | 0,9 | 0,9 | − |
| - требующее хирургического вмешательства | 0,7 | 0,7 | − |
| - геморрагический инсульт | 0,1 | 0,1 | − |
| - требующее применения инотропных ЛС | 0,5 | 0,5 | − |
| - требующее переливания крови (≥4 единиц) | 1,2 | 1 | − |
| Другое большое кровотечение, в тч : | 1,6 | 1 | 0,005 |
| - приводящее к значительной потере трудоспособности | 0,4 | 0,3 | − |
| - внутриглазное кровоизлияние со значительной потерей зрения | 0,05 | 0,03 | − |
| - требующее переливания 2-3 единиц крови | 1,3 | 0,9 | − |
| Сильное кровотечение2 | 3,73 | 2,74 | 0,001 |
| Незначительное кровотечение5 | 5,1 | 2,4 | <0,001 |
| Всего осложнений в виде кровотечения | 8,5 | 5 | <0,001 |
1 При необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-325 мг/сут (в среднем 160 мг).
2 Жизнеугрожающие и другие массивные кровотечения, требующие переливания ≥2 единиц крови.
3 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, >200 мг - 4,9%.
4 Частота развития кровотечения была дозозависимой от ацетилсалициловой кислоты: <100 мг - 2%, 100-200 мг - 2,3%, >200 мг - 4%.
5 Приводящее к приостановке применения тестируемого препарата.
Число пациентов с кровотечениями, соответствующими критериям сильного по шкале оценки тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), составило 68 (1,09%) в группе получавших клопидогрел и 73 (1,16%) в группе плацебо (ОР 0,94; р=0,7). Число кровотечений. которые соответствовали критериям угрожающего жизни или тяжелого. установленным в исследовании GUST (Global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries). составило 78 в группе получавших клопидогрел и 70 в группе плацебо (ОР1,12. р=0,48). У некоторых пациентов было более одного эпизода кровотечения.
В исследовании сURE 92% пациентов получали нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, и частота кровотечений у этих пациентов была аналогична общим результатам.
В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у пациентов. прекративших терапию более чем за пять дней до операции. не было превышения количества крупных кровотечений (частота событий составила 4,4% в группе получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту и 5,3% в группе плацебо и ацетилсалициловая кислота). У пациентов, которые продолжали терапию в течение пяти дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6 и 6,3% соответственно для вышеуказанных групп, эти различия не были существенными.
Другие потенциально серьезные побочные реакции. которые могут представлять клиническое значение. но о которых редко сообщалось (<1%) у пациентов. получавших клопидогрел в контролируемых клинических исследованиях сAPRIE или сURE. перечислены ниже. независимо от их связи с применением клопидогрела. В целом частота этих побочных реакций была аналогична наблюдаемой у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сAPRIE) или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (в исследовании сURE).
Со стороны организма в целом. Аллергическая реакция, ишемический некроз.
Со стороны ССС. Генерализованный отек.
Со стороны ЖКТ. Перфоративная язва желудка, геморрагический гастрит, геморрагическая язва верхних отделов ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящей системы. Билирубинемия, инфекционный гепатит, жировая дистрофия печени.
Тромбоцитарные нарушения. кровотечения и нарушения свертываемости крови: гемартроз. гематурия. кровохарканье. внутричерепное кровоизлияние. забрюшинное кровоизлияние. кровоизлияние в операционную рану. глазное кровоизлияние. ТЭЛА. легочное кровотечение. аллергическая пурпура.
Со стороны эритроцитов. Анемия апластическая, анемия гипохромная.
Нарушения репродуктивной функции у женщин. Меноррагия.
Со стороны дыхательной системы. Гемоторакс.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Буллезная сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы. Нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.
Со стороны лейкоцитарной и ретикулоэндотелиальной систем. Агранулоцитоз, гранулоцитопения, лейкоз.
Другие клинически значимые побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе исследований сAPRIE и сURE или в других исследованиях с частотой >0,1%. а также серьезные и значимые побочные реакции. отмечавшиеся с частотой <0,1%. приведены ниже.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Нечасто - головокружение, парестезии; редко - вертиго.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в животе. диарея. диспепсия. нечасто - запор. язва двенадцатиперстной кишки. метеоризм. язва желудка. гастрит. тошнота. рвота.
Тромбоцитарные нарушения и нарушения свертываемости крови. Нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь, зуд.
Лейкоцитарные расстройства и нарушения ретикулоэндотелиальной системы. Нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
Исследование сLARITY.
В этом исследовании частота развития серьезных кровотечений (определяемых как внутричерепное или кровотечение. связанное с падением уровня Hb >5 г/дл) не отличалась в группах получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту или плацебо и ацетилсалициловую кислоту (1,3 против 1,1% соответственно). Это в одинаковой степени относилось и к группам пациентов, разделенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии. Частота случаев развития смертельного кровотечения (0,8 против 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7% соответственно) была низкой и одинаковой в обеих группах.
Исследование сOMMIT.
Общая частота серьезных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах лечения (таблица 13).
Таблица 13.
Количество (%) пациентов со случаями кровотечения в исследовании сOMMIT.
| Тип кровотечения | Клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, n=22961 | Плацебо + ацетилсалициловая кислота, n=22891 | Значение p |
| серьезное1 нецеребральное или церебральное кровотечение2, в тч : | 134 (0,6) | 125 (0,5) | 0,59 |
| - серьезное нецеребральное | 82 (0,4) | 73 (0,3) | 0,48 |
| - со смертельным исходом | 36 (0,2) | 37 (0,2) | 0,9 |
| - геморрагический инсульт | 55 (0,2) | 56 (0,2) | 0,91 |
| - со смертельным исходом | 39 (0,2) | 41 (0,2) | 0,81 |
| Другие нецеребральные кровотечения (не тяжелые) | 831 (3,6) | 721 (3,1) | 0,005 |
| Любой случай нецеребрального кровотечения | 896 (3,9) | 777 (3,4) | 0,004 |
Результаты пострегистрационного наблюдения.
После регистрации сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях клопидогрела, однако причинно-следственная связь с его применением четко не установлена. Частота приведенных ниже побочных реакций неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. приобретенная гемофилия А. апластическая анемия/панцитопения. случаи кровотечения со смертельным исходом (особенно желудочно-кишечное. внутричерепное и забрюшинное кровотечение). серьезные случаи кровотечения. главным образом глазные (в конъюнктиву. сетчатку). мышечно-скелетные. в дыхательные пути и кожные кровотечения. эпистаксис. гематурия и кровотечение из операционной раны. гематома. приобретенная гемофилия. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. некоторые случаи которой были с летальным исходом.
Со стороны ССС. Гипотензия. часто связанная с кровотечением или аллергической реакцией. синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда). связанный с гиперчувствительностью или анафилактоидной/анафилактической реакцией или реакцией на клопидогрел.
Со стороны ЖКТ. Колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
Общие расстройства. Лихорадка.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, нарушение функции печени, острая печеночная недостаточность.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная лекарственная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкуса.
Нарушения психики. Спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гломерулопатия, повышенный уровень креатинина в крови.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Острый генерализованный экзантематозный пустулез. ангионевротический отек. буллезный дерматит (мультиформная эритема). синдром гиперчувствительности. вызванный ЛС. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). экзема. плоский лишай. макулопапулезная. эритематозная или эксфолиативная сыпь. зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. крапивница.
Со стороны сосудов. Васкулит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Побочные эффекты Neomycin.
Аллергические реакции. Контактный дерматит (зуд. сыпь. гиперемия. отечность. раздражение кожи). при всасывании с обширных поверхностей возможно системное действие.Системные реакции.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота. рвота. повышение активности печеночных трансаминаз. гипербилирубинемия. гиперсаливация. стоматит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): снижение или повышение АД. анемия. лейкопения. гранулоцитопения. ретикулоцитопения. тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Нейротоксическое действие (подергивание мышц. парестезия. ощущение онемения. эпилептические припадки). редко - нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания. слабость). головная боль. сонливость. ототоксичность - шум или ощущение закладывания в ушах. снижение слуха. вестибулярные и лабиринтные нарушения (неустойчивость и шаткость походки. головокружение. тошнота. рвота). необратимая глухота.
Со стороны мочеполовой системы. Нефротоксичность - увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания. жажда. олигурия или полиурия. появление осадка в моче. повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме. протеинурия.
Аллергические реакции. Кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.
Прочие. Гипокальциемия. гипокалиемия. гипомагниемия. гипонатриемия. гипертермия. развитие суперинфекции. снижение массы тела.