Тофацитиниба цитрат

Побочные эффекты Tofacitinib.

 Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом, были серьезные инфекции.
 Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов. получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей. головную боль. назофарингит и диарею.
 Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
 Частота нежелательных реакций. перечисленных ниже. представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%. часто - ≥1 и <10%. нечасто - ≥0,1 и <1%. редко - ≥0,01 и <0,1%. очень редко - <0,01%. нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных.
 В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит. часто - пневмония. опоясывающий герпес. бронхит. грипп. синусит. инфекции мочевого тракта. фарингит. нечасто - сепсис. бактериальная пневмония. пневмококковая пневмония. пиелонефрит. воспаление подкожной жировой клетчатки. вирусный гастроэнтерит. вирусная инфекция. простой герпес. редко - туберкулез ЦНС. энцефалит. некротизирующий фасциит. криптококковый менингит. диссеминированный туберкулез. уросепсис. пневмония. вызванная Pneumocystis jiroveci. стафилококковая бактериемия. туберкулез. бактериальный артрит. атипичная инфекция. вызванная микобактериями. инфекция. вызванная комплексом Mycobacterium avium. ЦМВ-инфекция. бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
 Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
 Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе. рвота. гастрит. диарея. тошнота. диспепсия.
 Со стороны обмена веществ. Часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
 Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - парестезия.
 Психические расстройства. Часто - бессонница.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения, лимфопения.
 Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
 Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
 Со стороны дыхательной системы. Часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
 Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей; нечасто. Жировой гепатоз.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
 Нарушения. выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: часто - повышение активности ферментов печени. КФК. повышение концентрации ЛПНП. холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными). повышение массы тела. нечасто - повышение активности трансаминаз. повышение концентрации креатинина в плазме крови. повышение концентрации ГГТ. нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.
 Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
 Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - растяжение связок; нечасто - растяжение мышц.
 RxList.com.
 Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов у большей популяции пациентов в клинической практике.
 Суммированы данные 7 протоколов двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых клинических испытаний: двух, выполненных во второй фазе клинических исследований, и пяти - в третьей. В этих испытаниях пациенты были рандомизированы по группам: две группы получали тофацитиниб в виде монотерапии в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (292 и 306 пациентов соответственно). две группы - тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день в комбинации с БПВП (включая метотрексат) (1044 и 1043 пациента соответственно) и одна группа - плацебо (809 пациентов).
 Наиболее частыми побочными реакциями были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»).
 В результате серьезных побочных реакций любого профиля в период первых 3 мес применения в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечение прекратили 4% пациентов. принимавших тофацитиниб. и 3% - принимавших плацебо.
 Инфекции в целом. В семи контролируемых испытаниях на протяжении первых 3 мес применения общая частота инфекций составила 20 и 22% для групп пациентов, получавших 5 или 10 мг тофацитиниба в день соответственно, и 18% для группы плацебо. Чаще всего при приеме тофацитиниба наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, назофарингиты и инфекции мочевых путей (4; 3 и 2% соответственно).
 Тяжелые инфекции. В семи испытаниях в течение первых 3 мес применения зарегистрирована тяжелая инфекция у одного пациента из группы плацебо (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 11 пациентов. получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (летальность 1,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и группой плацебо составила 1,1 (-0,4; 2,5) случая на 100 пациенто-лет.
 У пациентов. наблюдавшихся в течение 12 мес. тяжелые инфекции отмечались у 34 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день. и у 33 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших по 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила -0,1 (-1,3; 1,2) случая на 100 пациенто-лет.
 Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Меры предосторожности»).
 Туберкулез. В проведенных семи контролируемых испытаниях в течение первых 3 мес применения не было отмечено случаев туберкулеза у пациентов, принимавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. У пациентов. принимавших тофацитиниб 12 мес. в группе получавших 5 мг 2 раза в день случаев туберкулеза не отмечено. а у пациентов. получавших 10 мг 2 раза в день. отмечено 6 случаев (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) развития туберкулеза. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,5 (0,1; 0,9) случая на 100 пациенто-лет.
 Зарегистрированы также случаи развития диссеминированного туберкулеза. Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «туберкулез» составила 10 мес (колебание от 152 до 960 дней) ( см «Меры предосторожности»).
 Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез). Оппортунистические инфекции не отмечены у пациентов, получавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении первых 3 мес испытаний. У пациентов. принимавших тофацитиниб в течение 12 мес. оппортунистические инфекции зарегистрированы у 4 пациентов. получавших по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 4 пациентов. получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0 (-0,5; 0,5) случаев на 100 пациенто-лет.
 Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «оппортунистическая инфекция» составила 8 мес (колебание от 41 до 698 дней).
 Влияние на развитие злокачественных заболеваний. Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи. не связаного с меланомой) в проведенных контролируемых исследованиях не отмечались в период первых 3 мес у пациентов. получавших плацебо. и зарегистрированы у 2 пациентов (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших тофацитиниб как в дозе 5 мг 2 раза в день. так и в дозе 10 мг 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов, получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день, и группой плацебо составила 0,3 (-0,1; 0,7) случая на 100 пациенто-лет.
 В период наблюдения в 12 мес злокачественные заболевания (за исключением рака кожи. не связаного с меланомой) зарегистрированы у 5 пациентов. принимавших тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,4 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). и у 7 пациентов. получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,6 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,2 (-0,4; 0,7) случая на 100 пациенто-лет. Одним из случаев проявления злокачественности было развитие лимфомы, возникшей при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день в период первых 12 мес.
 Наиболее частые проявления злокачественности. наблюдавшиеся в тч при длительном применении. включали рак легких и молочной железы. желудка. колоректальной области и почечноклеточный рак. рак предстательной железы. лимфому и злокачественную меланому ( см «Меры предосторожности»).
 Отклонения лабораторных показателей.
 Лимфопения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов <500 клеток/мм³ наблюдались в совокупности у 0,04% пациентов. получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Эти случаи ассоциировались с увеличением частоты случаев леченных и тяжелых инфекций ( см «Меры предосторожности»).
 Нейтропения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 клеток/мм³ наблюдались у 0,07% пациентов. получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Не отмечалось подтвержденных случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мм³ в любой из групп, получавших лечение. Не существует точной взаимосвязи между нейтропенией и частотой возникновения тяжелых инфекций. В популяции длительной оценки безопасности характер и частота подтвержденных случаев уменьшения абсолютного числа нейтрофилов согласовывались с данными. получеными в ходе контролируемых клинических исследований ( см «Меры предосторожности»).
 Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, леченных тофацитинибом, наблюдались случаи подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов выше чем в 3 раза по сравнению с ВГН (>3 х ВГН). У таких пациентов модификация схемы лечения. такая как снижение дозы совместно применяющегося БПВП. перерыв в применении тофацитиниба или уменьшение его дозы. приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов.
 В контролируемых исследованиях с применением монотерапии тофацитинибом в первые 3 мес не отмечалось различий в частоте случаев повышения АЛТ или АСТ между группами плацебо и получавших 5 или 10 мг 2 раза в день. В исследованиях с комбинированным применением БПВП в первые 3 мес уровень АЛТ выше >3 х ВГН наблюдался у 1. 1,3 и 1,2% пациентов. получавших плацебо. 5 или 10 мг тофацитиниба соответственно. а повышение уровня АСТ выше >3 х ВГН - у 0,6. 0,5 и 0,4% пациентов тех же групп.
 Один случай индуцированного тофацитинибом повреждения печени наблюдался у пациента, получавшего 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении приблизительно 2,5 мес. У этого пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ выше, чем 3 х ВГН и уровня билирубина выше чем 2 х ВГН, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.
 Повышение уровня липидов. В контролируемых клинических исследованиях дозозависимое повышение уровня липидов (общий холестерин. холестерин ЛПНП. холестерин ЛПВП. триглицериды) наблюдалось в первый месяц лечения и оставалось стабильным после этого. Изменения в содержании липидов в первые 3 мес лечения в данных исследованиях суммированы ниже:
 - средний уровень холестерина ЛПНП увеличивался на 15 и 19% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
 - средний уровень холестерина ЛПВП увеличивался на 10 и 12% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
 - среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП существенно не изменялось у пациентов, леченных тофацитинибом.
 Уровнень холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижался до уровня, наблюдавшегося перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.
 В популяции длительной оценки безопасности повышение уровня липидов оставалось на уровне, наблюдаемом в ходе контролируемых клинических исследований.
 Повышение уровня сывороточного креатинина. В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось дозозависимое повышение уровня сывороточного креатинина при применении тофацитиниба. В период 12-месячного наблюдения среднее повышение уровня сывороточного креатинина составило <0,1 мг/дл. в то время как при длительном применении тофацитиниба до 2% пациентов прекратили лечение по причине увеличения уровня креатинина более чем на 50% от исходного показателя. Клиническая значимость такого явления неизвестна.
 Другие побочные реакции.
 Побочные реакции. возникавшие у ≥2% пациентов. принимавших 5 мг (n=1336) или 10 мг (n=1349) тофацитиниба 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с БПВП в первые 3 мес терапии и случавшиеся с частотой выше 1%. чем в группе плацебо (n=809). включали (данные в процентах. первая цифра - пациенты. принимавшие 5 мг тофацитиниба 2 раза в день. вторая - 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и третья - плацебо): диарея - 4%. 2,9% и 2,3%. назофарингиты - 3,8%. 2,8% и 2,8%. инфекция верхних дыхательных путей - 4,5%. 3,8% и 3,3%. головная боль - 4,3%. 3,4% и 2,1%. гипертензия - 1,6%. 2,3% и 1,1%.
 Другие побочные реакции, возникавшие в ходе длительных контролируемых и открытых испытаний приведены ниже.
 Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
 Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дегидратация.
 Психические нарушения: бессонница.
 Со стороны нервной системы: парестезия.
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель, заложенность придаточных пазух носа.
 Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.
 Со стороны гепатобилиарной системы: гепатостеатоз.
 Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эритема, зуд.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: скелетно-мышечные боли, артралгия, тендинит, опухание суставов.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи, не относящийся к меланоме.
 Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, периферический отек.