|
|
Другие названия и синонимы
Jakvinus.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L04AA29 Тофацитиниб.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.
Характеристика вещества
Селективный ингибитор семейства Янус киназ (JAK), обладающий также высокой селективностью в отношении других киназ генома человека.
RxList.com.
Тофацитиниба цитрат - порошок от белого до не совсем белого цвета с растворимостью в воде 2,9 мг/мл. Молекулярная масса тофацитиниба цитрата составляет 504,5 Да (в виде свободного основания - 312,4 Да).
RxList.com.
Тофацитиниба цитрат - порошок от белого до не совсем белого цвета с растворимостью в воде 2,9 мг/мл. Молекулярная масса тофацитиниба цитрата составляет 504,5 Да (в виде свободного основания - 312,4 Да).
Фармакодинамика
Механизм действия.
Тофацитиниб ингибирует JAK1, -2, -3 и в меньшей степени - тирозинкиназу 2. В тех клетках, где JAK передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с JAK3 и/или JAK1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации и пролиферации лимфоцитов, их функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование JAK1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и гамма-интерферон. При более высокой экспозиции тофацитиниба ингибирование передачи сигнала JAK2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты.
Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров сD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 нед после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 нед после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, -М и -А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 нед после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичеекой активности по сравнению с 1/2T1/2.
Фармакокинетика.
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax достигается в течение 0,5-1 ч), быстрым выведением (T1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. сSS достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза в день.
Абсорбция и распределение. Тофацитиниб хорошо всасывается, биодоступность его составляет 74%.
Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождается изменениями AUC, тогда как maxCmax в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с αl-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение. Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени - изоферментом сYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов с массой тела 70 кг.
У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.
Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.
Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и dVd, что приводит к достижению более высокой maxCmax и более низкой сmin в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.
Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37, 43 и 123% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3 и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами гепатита в или гепатита с не изучались.
Детский возраст. Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводилось.
RxList.com.
Лекарственные взаимодействия.
Влияние тофацитиниба на фармакокинетику других ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показывают, что тофацитиниб при концентрациях, превышающих в 160 раз сSS при приеме в дозе 5 мг 2 раза в день, не оказывает значительное ингибирующее или индуцирующее влияние на основные изоферменты цитохрома P450 человека, участвующие в метаболизме ЛС (CYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4). Эти результаты подтверждены изучением лекарственного взаимодействия у человека, показавшим отсутствие изменений в фармакокинетике мидазолама, высокочувствительного субстрата сYP3A4, при его совместном применении с тофацитинибом.
У пациентов с ревматоидным артритом оральный клиренс тофацитиниба не изменяется со временем, указывая на то, что тофацитиниб у этих пациентов не нормализует активность изоферментов цитохрома P450. Следовательно, не ожидается, что совместное применение с тофацитинибом вызовет клинически релевантное усиление метаболизма субстратов сYP у пациентов с ревматоидным артритом.
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют о низкой способности тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики, как P-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики.
По результатам изучения влияния тофацитиниба на фармакокинетику других ЛС (AUC, maxCmax, 90% доверительный интервал) не рекомендуется корректировка дозы следующих совместно применяемых ЛС: метотрексат, мидазолам, левоноргестрел, этинилэстрадиол, метформин.
Влияние других ЛС на фармакокинетику тофацитиниба.
Поскольку тофацитиниб метаболизируется сYP3A4, возможно его взаимодействие с ЛС, ингибирующими или индуцирующими данный изофермент. Маловероятно, чтобы ингибиторы сYP2C19 или P-гликопротеина оказывали значительное влияние на фармакокинетику тофацитиниба. По результатам изучения влияния других ЛС на фармакокинетику тофацитиниба (AUC, maxCmax, 90% доверительный интервал), рекомендуется уменьшение дозы тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с кетоконазолом и флуконазолом. При совместном применении с рифампицином может уменьшиться эффективность тофацитиниба; не требуется корректировка дозы при совместном применении метотрексата с тофацитинибом. Одновременное применение такролимуса и циклоспорина с тофацитинибом может усилить иммунодепрессивный эффект.
Тофацитиниб ингибирует JAK1, -2, -3 и в меньшей степени - тирозинкиназу 2. В тех клетках, где JAK передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с JAK3 и/или JAK1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации и пролиферации лимфоцитов, их функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование JAK1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и гамма-интерферон. При более высокой экспозиции тофацитиниба ингибирование передачи сигнала JAK2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты.
Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров сD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 нед после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 нед после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, -М и -А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 нед после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичеекой активности по сравнению с 1/2T1/2.
Фармакокинетика.
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax достигается в течение 0,5-1 ч), быстрым выведением (T1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. сSS достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза в день.
Абсорбция и распределение. Тофацитиниб хорошо всасывается, биодоступность его составляет 74%.
Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождается изменениями AUC, тогда как maxCmax в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с αl-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение. Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени - изоферментом сYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов с массой тела 70 кг.
У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.
Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.
Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и dVd, что приводит к достижению более высокой maxCmax и более низкой сmin в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.
Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37, 43 и 123% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3 и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами гепатита в или гепатита с не изучались.
Детский возраст. Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводилось.
RxList.com.
Лекарственные взаимодействия.
Влияние тофацитиниба на фармакокинетику других ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показывают, что тофацитиниб при концентрациях, превышающих в 160 раз сSS при приеме в дозе 5 мг 2 раза в день, не оказывает значительное ингибирующее или индуцирующее влияние на основные изоферменты цитохрома P450 человека, участвующие в метаболизме ЛС (CYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4). Эти результаты подтверждены изучением лекарственного взаимодействия у человека, показавшим отсутствие изменений в фармакокинетике мидазолама, высокочувствительного субстрата сYP3A4, при его совместном применении с тофацитинибом.
У пациентов с ревматоидным артритом оральный клиренс тофацитиниба не изменяется со временем, указывая на то, что тофацитиниб у этих пациентов не нормализует активность изоферментов цитохрома P450. Следовательно, не ожидается, что совместное применение с тофацитинибом вызовет клинически релевантное усиление метаболизма субстратов сYP у пациентов с ревматоидным артритом.
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют о низкой способности тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики, как P-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики.
По результатам изучения влияния тофацитиниба на фармакокинетику других ЛС (AUC, maxCmax, 90% доверительный интервал) не рекомендуется корректировка дозы следующих совместно применяемых ЛС: метотрексат, мидазолам, левоноргестрел, этинилэстрадиол, метформин.
Влияние других ЛС на фармакокинетику тофацитиниба.
Поскольку тофацитиниб метаболизируется сYP3A4, возможно его взаимодействие с ЛС, ингибирующими или индуцирующими данный изофермент. Маловероятно, чтобы ингибиторы сYP2C19 или P-гликопротеина оказывали значительное влияние на фармакокинетику тофацитиниба. По результатам изучения влияния других ЛС на фармакокинетику тофацитиниба (AUC, maxCmax, 90% доверительный интервал), рекомендуется уменьшение дозы тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с кетоконазолом и флуконазолом. При совместном применении с рифампицином может уменьшиться эффективность тофацитиниба; не требуется корректировка дозы при совместном применении метотрексата с тофацитинибом. Одновременное применение такролимуса и циклоспорина с тофацитинибом может усилить иммунодепрессивный эффект.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к тофацитинибу. Тяжелое нарушение функции печени. Инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции). сl креатинина <40 мл/мин. Одновременное применение живых вакцин. Одновременное применение с биологическими препаратами (такими как ингибиторы ФНО. Антагонисты ИЛ-1R. ИЛ-6R. Моноклональные анти-CD20-антитела. Селективные костимулирующие модуляторы). А также сильными иммунодепрессантами (такими как азатиоприн. Циклоспорин и такролимус). Поскольку такие комбинации увеличивают вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции. Тяжелые инфекции. Активные инфекции. Включая локальные. Тяжелые инфекционные заболевания. Беременность (безопасность и эффективность не исследовались). Период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
Ограничения к использованию
Тофацитиниб следует применять с осторожностью при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например у пациентов с дивертикулитом в анамнезе), у лиц пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.
RxList.com.
Не рекомендуется применение тофацитиниба в комбинации с биологическими БПВП или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.
RxList.com.
Не рекомендуется применение тофацитиниба в комбинации с биологическими БПВП или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с.
Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Тофацитиниб не следует применять во время беременности.
Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии тофацитинибом.
Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Тофацитиниб не следует применять во время беременности.
Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии тофацитинибом.
Побочные эффекты
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом, были серьезные инфекции.
Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, назофарингит и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%; часто - ≥1 и <10%; нечасто - ≥0,1 и <1%; редко - ≥0,01 и <0,1%; очень редко - <0,01%; нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных.
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, ЦМВ-инфекция, бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.
Со стороны обмена веществ. Часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - парестезия.
Психические расстройства. Часто - бессонница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
Со стороны дыхательной системы. Часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
Со стороны печени и желчевыводящих путей; нечасто. Жировой гепатоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях. Часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТ, нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - растяжение связок; нечасто - растяжение мышц.
RxList.com.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов у большей популяции пациентов в клинической практике.
Суммированы данные 7 протоколов двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых клинических испытаний: двух, выполненных во второй фазе клинических исследований, и пяти - в третьей. В этих испытаниях пациенты были рандомизированы по группам: две группы получали тофацитиниб в виде монотерапии в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (292 и 306 пациентов соответственно), две группы - тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день в комбинации с БПВП (включая метотрексат) (1044 и 1043 пациента соответственно) и одна группа - плацебо (809 пациентов).
Наиболее частыми побочными реакциями были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»).
В результате серьезных побочных реакций любого профиля в период первых 3 мес применения в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечение прекратили 4% пациентов, принимавших тофацитиниб, и 3% - принимавших плацебо.
Инфекции в целом. В семи контролируемых испытаниях на протяжении первых 3 мес применения общая частота инфекций составила 20 и 22% для групп пациентов, получавших 5 или 10 мг тофацитиниба в день соответственно, и 18% для группы плацебо. Чаще всего при приеме тофацитиниба наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, назофарингиты и инфекции мочевых путей (4; 3 и 2% соответственно).
Тяжелые инфекции. В семи испытаниях в течение первых 3 мес применения зарегистрирована тяжелая инфекция у одного пациента из группы плацебо (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 11 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (летальность 1,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и группой плацебо составила 1,1 (-0,4; 2,5) случая на 100 пациенто-лет.
У пациентов, наблюдавшихся в течение 12 мес, тяжелые инфекции отмечались у 34 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день, и у 33 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших по 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила -0,1 (-1,3; 1,2) случая на 100 пациенто-лет.
Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Меры предосторожности»).
Туберкулез. В проведенных семи контролируемых испытаниях в течение первых 3 мес применения не было отмечено случаев туберкулеза у пациентов, принимавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. У пациентов, принимавших тофацитиниб 12 мес, в группе получавших 5 мг 2 раза в день случаев туберкулеза не отмечено, а у пациентов, получавших 10 мг 2 раза в день, отмечено 6 случаев (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) развития туберкулеза. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,5 (0,1; 0,9) случая на 100 пациенто-лет.
Зарегистрированы также случаи развития диссеминированного туберкулеза. Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «туберкулез» составила 10 мес (колебание от 152 до 960 дней) ( см «Меры предосторожности»).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез). Оппортунистические инфекции не отмечены у пациентов, получавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении первых 3 мес испытаний. У пациентов, принимавших тофацитиниб в течение 12 мес, оппортунистические инфекции зарегистрированы у 4 пациентов, получавших по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 4 пациентов, получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0 (-0,5; 0,5) случаев на 100 пациенто-лет.
Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «оппортунистическая инфекция» составила 8 мес (колебание от 41 до 698 дней).
Влияние на развитие злокачественных заболеваний. Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, не связаного с меланомой) в проведенных контролируемых исследованиях не отмечались в период первых 3 мес у пациентов, получавших плацебо, и зарегистрированы у 2 пациентов (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб как в дозе 5 мг 2 раза в день, так и в дозе 10 мг 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов, получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день, и группой плацебо составила 0,3 (-0,1; 0,7) случая на 100 пациенто-лет.
В период наблюдения в 12 мес злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, не связаного с меланомой) зарегистрированы у 5 пациентов, принимавших тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,4 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), и у 7 пациентов, получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,6 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,2 (-0,4; 0,7) случая на 100 пациенто-лет. Одним из случаев проявления злокачественности было развитие лимфомы, возникшей при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день в период первых 12 мес.
Наиболее частые проявления злокачественности, наблюдавшиеся в тч при длительном применении, включали рак легких и молочной железы, желудка, колоректальной области и почечноклеточный рак, рак предстательной железы, лимфому и злокачественную меланому ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения лабораторных показателей.
Лимфопения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов <500 клеток/мм3 наблюдались в совокупности у 0,04% пациентов, получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Эти случаи ассоциировались с увеличением частоты случаев леченных и тяжелых инфекций ( см «Меры предосторожности»).
Нейтропения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 клеток/мм3 наблюдались у 0,07% пациентов, получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Не отмечалось подтвержденных случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мм3 в любой из групп, получавших лечение. Не существует точной взаимосвязи между нейтропенией и частотой возникновения тяжелых инфекций. В популяции длительной оценки безопасности характер и частота подтвержденных случаев уменьшения абсолютного числа нейтрофилов согласовывались с данными, получеными в ходе контролируемых клинических исследований ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, леченных тофацитинибом, наблюдались случаи подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов выше чем в 3 раза по сравнению с ВГН (>3 х ВГН). У таких пациентов модификация схемы лечения, такая как снижение дозы совместно применяющегося БПВП, перерыв в применении тофацитиниба или уменьшение его дозы, приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов.
В контролируемых исследованиях с применением монотерапии тофацитинибом в первые 3 мес не отмечалось различий в частоте случаев повышения АЛТ или АСТ между группами плацебо и получавших 5 или 10 мг 2 раза в день. В исследованиях с комбинированным применением БПВП в первые 3 мес уровень АЛТ выше >3 х ВГН наблюдался у 1; 1,3 и 1,2% пациентов, получавших плацебо, 5 или 10 мг тофацитиниба соответственно, а повышение уровня АСТ выше >3 х ВГН - у 0,6; 0,5 и 0,4% пациентов тех же групп.
Один случай индуцированного тофацитинибом повреждения печени наблюдался у пациента, получавшего 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении приблизительно 2,5 мес. У этого пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ выше, чем 3 х ВГН и уровня билирубина выше чем 2 х ВГН, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.
Повышение уровня липидов. В контролируемых клинических исследованиях дозозависимое повышение уровня липидов (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды) наблюдалось в первый месяц лечения и оставалось стабильным после этого. Изменения в содержании липидов в первые 3 мес лечения в данных исследованиях суммированы ниже:
- средний уровень холестерина ЛПНП увеличивался на 15 и 19% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- средний уровень холестерина ЛПВП увеличивался на 10 и 12% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП существенно не изменялось у пациентов, леченных тофацитинибом.
Уровнень холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижался до уровня, наблюдавшегося перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.
В популяции длительной оценки безопасности повышение уровня липидов оставалось на уровне, наблюдаемом в ходе контролируемых клинических исследований.
Повышение уровня сывороточного креатинина. В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось дозозависимое повышение уровня сывороточного креатинина при применении тофацитиниба. В период 12-месячного наблюдения среднее повышение уровня сывороточного креатинина составило <0,1 мг/дл, в то время как при длительном применении тофацитиниба до 2% пациентов прекратили лечение по причине увеличения уровня креатинина более чем на 50% от исходного показателя. Клиническая значимость такого явления неизвестна.
Другие побочные реакции.
Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, принимавших 5 мг (n=1336) или 10 мг (n=1349) тофацитиниба 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с БПВП в первые 3 мес терапии и случавшиеся с частотой выше 1%, чем в группе плацебо (n=809), включали (данные в процентах; первая цифра - пациенты, принимавшие 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, вторая - 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и третья - плацебо): диарея - 4%; 2,9% и 2,3%; назофарингиты - 3,8%; 2,8% и 2,8%; инфекция верхних дыхательных путей - 4,5%; 3,8% и 3,3%; головная боль - 4,3%; 3,4% и 2,1%; гипертензия - 1,6%; 2,3% и 1,1%.
Другие побочные реакции, возникавшие в ходе длительных контролируемых и открытых испытаний приведены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дегидратация.
Психические нарушения: бессонница.
Со стороны нервной системы: парестезия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель, заложенность придаточных пазух носа.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатостеатоз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эритема, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: скелетно-мышечные боли, артралгия, тендинит, опухание суставов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи, не относящийся к меланоме.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, периферический отек.
Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, назофарингит и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%; часто - ≥1 и <10%; нечасто - ≥0,1 и <1%; редко - ≥0,01 и <0,1%; очень редко - <0,01%; нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных.
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, ЦМВ-инфекция, бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.
Со стороны обмена веществ. Часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - парестезия.
Психические расстройства. Часто - бессонница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
Со стороны дыхательной системы. Часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
Со стороны печени и желчевыводящих путей; нечасто. Жировой гепатоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях. Часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТ, нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - растяжение связок; нечасто - растяжение мышц.
RxList.com.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов у большей популяции пациентов в клинической практике.
Суммированы данные 7 протоколов двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых клинических испытаний: двух, выполненных во второй фазе клинических исследований, и пяти - в третьей. В этих испытаниях пациенты были рандомизированы по группам: две группы получали тофацитиниб в виде монотерапии в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (292 и 306 пациентов соответственно), две группы - тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день в комбинации с БПВП (включая метотрексат) (1044 и 1043 пациента соответственно) и одна группа - плацебо (809 пациентов).
Наиболее частыми побочными реакциями были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»).
В результате серьезных побочных реакций любого профиля в период первых 3 мес применения в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечение прекратили 4% пациентов, принимавших тофацитиниб, и 3% - принимавших плацебо.
Инфекции в целом. В семи контролируемых испытаниях на протяжении первых 3 мес применения общая частота инфекций составила 20 и 22% для групп пациентов, получавших 5 или 10 мг тофацитиниба в день соответственно, и 18% для группы плацебо. Чаще всего при приеме тофацитиниба наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, назофарингиты и инфекции мочевых путей (4; 3 и 2% соответственно).
Тяжелые инфекции. В семи испытаниях в течение первых 3 мес применения зарегистрирована тяжелая инфекция у одного пациента из группы плацебо (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 11 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (летальность 1,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и группой плацебо составила 1,1 (-0,4; 2,5) случая на 100 пациенто-лет.
У пациентов, наблюдавшихся в течение 12 мес, тяжелые инфекции отмечались у 34 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день, и у 33 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших по 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила -0,1 (-1,3; 1,2) случая на 100 пациенто-лет.
Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Меры предосторожности»).
Туберкулез. В проведенных семи контролируемых испытаниях в течение первых 3 мес применения не было отмечено случаев туберкулеза у пациентов, принимавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. У пациентов, принимавших тофацитиниб 12 мес, в группе получавших 5 мг 2 раза в день случаев туберкулеза не отмечено, а у пациентов, получавших 10 мг 2 раза в день, отмечено 6 случаев (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) развития туберкулеза. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,5 (0,1; 0,9) случая на 100 пациенто-лет.
Зарегистрированы также случаи развития диссеминированного туберкулеза. Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «туберкулез» составила 10 мес (колебание от 152 до 960 дней) ( см «Меры предосторожности»).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез). Оппортунистические инфекции не отмечены у пациентов, получавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении первых 3 мес испытаний. У пациентов, принимавших тофацитиниб в течение 12 мес, оппортунистические инфекции зарегистрированы у 4 пациентов, получавших по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 4 пациентов, получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0 (-0,5; 0,5) случаев на 100 пациенто-лет.
Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «оппортунистическая инфекция» составила 8 мес (колебание от 41 до 698 дней).
Влияние на развитие злокачественных заболеваний. Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, не связаного с меланомой) в проведенных контролируемых исследованиях не отмечались в период первых 3 мес у пациентов, получавших плацебо, и зарегистрированы у 2 пациентов (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб как в дозе 5 мг 2 раза в день, так и в дозе 10 мг 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов, получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день, и группой плацебо составила 0,3 (-0,1; 0,7) случая на 100 пациенто-лет.
В период наблюдения в 12 мес злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, не связаного с меланомой) зарегистрированы у 5 пациентов, принимавших тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,4 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), и у 7 пациентов, получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,6 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,2 (-0,4; 0,7) случая на 100 пациенто-лет. Одним из случаев проявления злокачественности было развитие лимфомы, возникшей при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день в период первых 12 мес.
Наиболее частые проявления злокачественности, наблюдавшиеся в тч при длительном применении, включали рак легких и молочной железы, желудка, колоректальной области и почечноклеточный рак, рак предстательной железы, лимфому и злокачественную меланому ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения лабораторных показателей.
Лимфопения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов <500 клеток/мм3 наблюдались в совокупности у 0,04% пациентов, получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Эти случаи ассоциировались с увеличением частоты случаев леченных и тяжелых инфекций ( см «Меры предосторожности»).
Нейтропения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 клеток/мм3 наблюдались у 0,07% пациентов, получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Не отмечалось подтвержденных случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мм3 в любой из групп, получавших лечение. Не существует точной взаимосвязи между нейтропенией и частотой возникновения тяжелых инфекций. В популяции длительной оценки безопасности характер и частота подтвержденных случаев уменьшения абсолютного числа нейтрофилов согласовывались с данными, получеными в ходе контролируемых клинических исследований ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, леченных тофацитинибом, наблюдались случаи подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов выше чем в 3 раза по сравнению с ВГН (>3 х ВГН). У таких пациентов модификация схемы лечения, такая как снижение дозы совместно применяющегося БПВП, перерыв в применении тофацитиниба или уменьшение его дозы, приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов.
В контролируемых исследованиях с применением монотерапии тофацитинибом в первые 3 мес не отмечалось различий в частоте случаев повышения АЛТ или АСТ между группами плацебо и получавших 5 или 10 мг 2 раза в день. В исследованиях с комбинированным применением БПВП в первые 3 мес уровень АЛТ выше >3 х ВГН наблюдался у 1; 1,3 и 1,2% пациентов, получавших плацебо, 5 или 10 мг тофацитиниба соответственно, а повышение уровня АСТ выше >3 х ВГН - у 0,6; 0,5 и 0,4% пациентов тех же групп.
Один случай индуцированного тофацитинибом повреждения печени наблюдался у пациента, получавшего 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении приблизительно 2,5 мес. У этого пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ выше, чем 3 х ВГН и уровня билирубина выше чем 2 х ВГН, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.
Повышение уровня липидов. В контролируемых клинических исследованиях дозозависимое повышение уровня липидов (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды) наблюдалось в первый месяц лечения и оставалось стабильным после этого. Изменения в содержании липидов в первые 3 мес лечения в данных исследованиях суммированы ниже:
- средний уровень холестерина ЛПНП увеличивался на 15 и 19% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- средний уровень холестерина ЛПВП увеличивался на 10 и 12% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП существенно не изменялось у пациентов, леченных тофацитинибом.
Уровнень холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижался до уровня, наблюдавшегося перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.
В популяции длительной оценки безопасности повышение уровня липидов оставалось на уровне, наблюдаемом в ходе контролируемых клинических исследований.
Повышение уровня сывороточного креатинина. В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось дозозависимое повышение уровня сывороточного креатинина при применении тофацитиниба. В период 12-месячного наблюдения среднее повышение уровня сывороточного креатинина составило <0,1 мг/дл, в то время как при длительном применении тофацитиниба до 2% пациентов прекратили лечение по причине увеличения уровня креатинина более чем на 50% от исходного показателя. Клиническая значимость такого явления неизвестна.
Другие побочные реакции.
Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, принимавших 5 мг (n=1336) или 10 мг (n=1349) тофацитиниба 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с БПВП в первые 3 мес терапии и случавшиеся с частотой выше 1%, чем в группе плацебо (n=809), включали (данные в процентах; первая цифра - пациенты, принимавшие 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, вторая - 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и третья - плацебо): диарея - 4%; 2,9% и 2,3%; назофарингиты - 3,8%; 2,8% и 2,8%; инфекция верхних дыхательных путей - 4,5%; 3,8% и 3,3%; головная боль - 4,3%; 3,4% и 2,1%; гипертензия - 1,6%; 2,3% и 1,1%.
Другие побочные реакции, возникавшие в ходе длительных контролируемых и открытых испытаний приведены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дегидратация.
Психические нарушения: бессонница.
Со стороны нервной системы: парестезия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель, заложенность придаточных пазух носа.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатостеатоз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эритема, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: скелетно-мышечные боли, артралгия, тендинит, опухание суставов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи, не относящийся к меланоме.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, периферический отек.
Взаимодействие
|
|
Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента сYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например кетоконазол), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента сYP2C19 (например флуконазол) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор изофермента сYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Сmах тофацитиниба на 103 и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренный ингибитор изофермента сYP3A4, а также мощный ингибитор изофермента сYP2C19) увеличивает AUC и Сmax тофацитиниба на 79 и 27% соответственно.
При одновременном применении с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например рифампицин) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента сYP3A4) снижает AUC и Сmах тофацитиниба на 84 и 74% соответственно.
Вероятность влияния ингибиторов изофермента сYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.
Одновременное применение такролимуса (слабый ингибитор изофермента сYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает Сmax на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренный ингибитор изофермента сYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает Сmax на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.
Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата 1 раз в неделю) не оказывает влияние на фармакокинетику тофацитиниба.
Взаимодействия, при которых тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов.
Исследования in vitro >in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих Сmах, установившуюся при применении рекомендуемых терапевтических дозировок, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных ЛС, метаболизируемых сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro >in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента сYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro >in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики, как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики, очень низка.
Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияние на фармакокинетику пероральпых контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.
Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю снижало показатели AUC и Сmах метотрексата на 10 и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы либо подбора индивидуальных доз метотрексата.
У пациентов с ревматоидным артритом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов сYP у пациентов с ревматоидным артритом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов сYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом. Сопутствующий прием тофацитиниба не оказывал влияние на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.
RxList.com.
Сильные ингибиторы сYP3A4.
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоназол).
Умеренные ингибиторы сYP3A4 и сильные ингибиторы сYP2C19.
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с ЛС, являющимися одновременно умеренными ингибиторами сYP3A4 и сильными ингибиторами сYP2C19 (например флуконазол).
Сильные индукторы сYP3A4.
Экспозиция тофацитиниба уменьшается при его совместном применении с сильными индукторами сYP3A4 (например рифампицин).
Иммунодепрессанты.
Существует риск аддитивной иммунодепрессии при совместном применении тофацитиниба и сильных иммунодепрессантов (например азатиоприн, такролимус, циклоспорин). Комбинированное применение многократных доз тофацитиниба и сильных иммунодепрессантов у больных ревматоидным артритом не изучалось. Не рекомендуется применение тофацитиниба в комбинации с биологическими БПВП или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.
Передозировка
Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.
Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.
Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% введенной дозы выводится в течение 24.
Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.
Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% введенной дозы выводится в течение 24.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза в день в зависимости от клинического ответа на терапию.
Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза в день в зависимости от клинического ответа на терапию.
Меры предосторожности применения
Серьезные инфекции.
У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные и в отдельных случаях смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей. Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматом, ЦМВ-инфекции, а также полиомавирусной (вирус вK) инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные заболевания, чаще всего при одновременном применении иммунодепрессантов (метотрексат или ГКС), которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию - ревматоидному артриту - могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например гистоплазмоз, кокцидиомикоз и листериоз).
Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальную. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом с наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитинибом.
Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль за состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.
Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.
Туберкулез.
Перед применением тофацитиниба следует провести обследование па предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.
Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюдению па предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0,1-0,2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной aнтимикобактериальной терапии.
Реактивация вирусных инфекций.
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например опоясывающий герпес) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты в и с исключили из клинических исследований. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящегосяся к меланоме (РКНМ).
Существует возможность, что тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии тофацитинибом на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.
У пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, наблюдается более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль ингибирования JAK, если таковая имеется, в развитии лимфомы неизвестна.
PKНM. Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Случаи перфорации органов ЖКТ.
В клинических исследованиях пациентов с ревматоидным артритом описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования JAK при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию НПВС и/или ГКС. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения тофацитиниба при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен.
Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.
Лабораторные показатели.
Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня <500 клеток/мм3 были связаны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом у пациентов с низким числом лимфоцитов ( <500 клеток/мм3). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня <500 клеток/мм3, лечение препаратом тофацитиниб не рекомендуется. Число лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 мес.
Нейтрофилы: лечение тофацитинибом сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Лечение тофацитинибом пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1000 клеток/мм3) не рекомендуется. У пациентов со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм3 следует снизить дозу тофацитиниба или прекратить лечение до достижения концентрации АЧН >1000 клеток/мм3. У пациентов с подтвержденным АЧН <500 клеток/мм3 лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 нед терапии, а затем каждые 3 мес.
Гемоглобин. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом у пациентов с низким уровнем гемоглобина (<9 г/дл). Лечение тофацитинибом следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина <8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 нед терапии, а затем каждые 3 мес.
Липиды. Лечение тофацитинибом сопровождается повышением уровня липидов крови - общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина ЛПВП. Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 нед. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 нед после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии тофацитинибом позволяет достичь исходных показателей.
Вакцинация.
Информация по ответу на вакцинацию или вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не следует вводить живые вакцины одновременно с тофацитинибом. Рекомендуется до начала применения тофацитиниба всем пациентам выполнять необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации.
Пациенты с нарушением функции почек.
В клинических исследованиях тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным сl креатинина <40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта) ( см «Противопоказания»).
Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследования влияния тофацитиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.
RxList.com.
Тяжелые инфекции.
Имеются сообщения о тяжелых и в отдельных случаях смертельных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб. Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Побочные действия»). Из оппортунистических инфекций, связанных с применением тофацитиниба, отмечались случаи туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, пневмоцистоза, мультидерматомного опоясывающего лишая, ЦМВ-инфекции и вK-вирусной инфекции. У некоторых пациентов заболевание наблюдалось скорее в диссеминированной, чем локальной, форме и часто при сопутствующем применении иммунодепрессантов, таких как метотрексат или ГКС. Могут возникать и другие тяжелые инфекции, о которых не сообщалось в ходе клинических исследований (например гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и листериоз).
Следует исключить применение тофацитиниба у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные формы. Соотношение риск/польза необходимо оценивать перед началом применения тофацитиниба у пациентов при следующих условиях:
- наличие хронической или рекуррентной инфекции;
- наличие риска заражения туберкулезом;
- наличие в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;
- проживание или путешествие в регионе, эндемичном по туберкулезу или микозам;
- наличие предрасположенности к вышеуказанным инфекциям.
Во время и после окончания лечения тофацитинибом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития признаков и симптомов инфекции. Лечение тофацитинибом следует прекратить при развитии тяжелой инфекции, оппортунистической инфекции или сепсиса. Если у пациента в ходе лечения тофацитинибом развилась новая инфекция, необходимо провести срочное и полное диагностическое обследование, назначить соответствующую антимикробную терапию и тщательное наблюдение за пациентом.
Туберкулез.
Перед назначением тофацитиниба пациенты должны быть обследованы и протестированы на наличие латентной или активной формы туберкулеза.
Противотуберкулезная терапия должна быть предусмотрена перед назначением тофацитиниба у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, не получавших подвтержденного адекватного курса лечения, а также у пациентов с отрицательной реакцией на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска туберкулезной инфекции. Для принятия решения о назначении противотуберкулезной терапии у конкретного пациента рекомендуется консультация со специалистом, имеющим опыт лечения туберкулеза.
Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков и симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, которые перед началом лечения имели отрицательные тесты на латентную форму туберкулезной инфекции. Пациенты с латентной формой формой туберкулеза перед назначением тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.
Вирусная реактивация.
В клинических исследованиях с применением тофацитиниба наблюдались случаи вирусной реактивации, включая реактивацию вируса герпеса (например опоясывающий лишай). Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительной пробой на гепатит в или с были исключены из клинических испытаний. Перед началом терапии тофацитинибом, в соответствии с клиническими правилами, необходимо выполнить скрининг на наличие вирусного гепатита. У пациентов, получавших тофацитиниб, повышен риск развития опоясывающего лишая, при этом, по-видимому, этот риск выше у пациентов, получавших тофацитиниб в Японии.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания.
Следует принимать во внимание соотношение риск/польза от лечения тофацитинибом перед началом терапии у пациентов с известным злокачественным новообразованием (за исключением успешно пролеченного рака кожи, не связанного с меланомой) или при продолжении терапии тофацитинибом у пациентов с развившимся злокачественным новообразованием. В клинических исследованиях тофацитиниба наблюдались случаи развития злокачественных новообразований ( см «Побочные действия»).
В семи контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с ревматоидным артритом у 3328 пациентов, получавших тофацитиниб в комбинации с БПВП или без него, в течение первых 12 мес наблюдения диагностировано 11 случаев сóлидных опухолей и 1 случай лимфомы по сравнению с 0 случаев сóлидных опухолей и 0 случаев лимфомы у 809 пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП или без него. Случаи лимфомы и сóлидных опухолей наблюдались и в длительных расширенных испытаниях с участием пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб.
В фазе 2B контролируемых испытаний с применением двух или более доз у пациентов с постоянным приемом ЛС после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию базиликсимабом, высокими дозами ГКС и препаратами микофеноловой кислоты, наблюдались случаи посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, связанного с вирусом Эпштейна-Барр. Такие случаи наблюдались у 5 из 218 пациентов, получавших тофацитиниб (2,3%), по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших циклоспорин.
У пациентов, получавших тофацитиниб, отмечены случаи развития рака кожи, не связанного с меланомой. Для пациентов с повышенным риском развития рака кожи рекомендуется периодическое обследование кожных покровов.
Перфорация ЖКТ.
В клинических исследованиях с применением тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи перфорации ЖКТ, однако роль ингибирования JAK киназ в этих случаях неизвестна.
Следует соблюдать осторожность при применении тофацитиниба у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ (например пациенты с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с вновь выявленными абдоминальными симптомами должны быть срочно обследованы для ранней идентификации перфорации ЖКТ ( см также «Побочные действия»).
Отклонения лабораторных показателей.
Лимфопения. Лечение тофацитинибом было связано с лимфоцитозом, начинающимся в первый месяц применения, и сопровождалось последовательным уменьшением абсолютного числа лимфоцитов ниже нормы примерно на 10% в течение 12 мес терапии. Число лимфоцитов менее 500 клеток/мм3 ассоциировалось с более высокой частотой случаев леченной и тяжелой инфекции.
Следует исключить применение тофацитиниба у пациентов с низким числом лимфоцитов ( <500 клеток/мм3). Не рекомендуется лечение тофацитинибом у пациентов с подтвержденным абсолютным числом лимфоцитов <500 клеток/мм3.
Контроль числа лимфоцитов следует проводить в начале лечения и через каждые 3 мес терапии.
Нейтропения. Лечение тофацитинибом было связано с увеличением числа случаев развития нейтропении (<2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо.
Следует исключить применение тофацитиниба у пациентов с низким числом нейтрофилов ( при абсолютном числе нейтрофилов <1000 клеток/мм3). Пациентам, у которых развилась стойкая нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов 500-1000 клеток/мм3, следует прервать применение тофацитиниба до восстановления абсолютного числа нейтрофилов ≥1000 клеток/мм3. Не рекомендуется лечение тофацитинибом у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов <500 клеток/мм3.
Контроль числа нейтрофилов следует проводить в начале лечения, после 4-8 нед и каждые 3 мес с начала терапии.
Анемия. Следует избегать применения тофацитиниба у пациентов с низким уровнем гемоглобина ( <9 г/дл). Лечение тофацитинибом следует приостановить у пациентов, уровень гемоглобина которых снизился до <8 г/дл или упал более чем на 2 г/дл во время лечения.
Следует определять уровень гемоглобина перед лечением, через 4-8 нед после начала лечения и каждые 3 мес в последующем.
Повышение уровня печеночных ферментов.
Лечение тофацитинибом ассоциировалось с увеличением числа случаев повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с плацебо. Большинство из этих отклонений от нормы возникало в исследованиях с применением фоновой терапии БПВП (главным образом метотрексат).
Для идентификации потенциального лекарственного поражения печени рекомендуется регулярный мониторинг показателей печени и срочное изучение случаев повышения уровня печеночных ферментов. Если предполагается, что поражение печени произошло в результате применения ЛС, назначение тофацитиниба должно быть приостановлено до исключения данного диагноза.
Повышение уровня липидов.
Лечение тофацитинибом ассоциировалось с повышением липидных параметров, таких как общий холестерин, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП. Максимальные эффекты наблюдались обычно в пределах 6 нед. Влияние повышения липидных параметров на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность не установлено.
Оценку липидных параметров следует проводить приблизительно через 4-8 нед после начала терапии тофацитинибом.
Для контроля гиперлипидемии следует вести больного согласно клиническим рекомендациям (например национальная образовательная программа по холестерину, NCEP).
Вакцинация.
Нет данных по ответу на вакцинацию или вторичной передаче инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих тофацитиниб. Следует избегать одновременного применения живых вакцин и тофацитиниба. До начала терапии тофацитинибом следует выполнить необходимые прививки в соответствии с действующими инструкциями по иммунизации.
У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные и в отдельных случаях смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей. Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматом, ЦМВ-инфекции, а также полиомавирусной (вирус вK) инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные заболевания, чаще всего при одновременном применении иммунодепрессантов (метотрексат или ГКС), которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию - ревматоидному артриту - могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например гистоплазмоз, кокцидиомикоз и листериоз).
Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальную. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом с наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитинибом.
Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль за состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.
Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.
Туберкулез.
Перед применением тофацитиниба следует провести обследование па предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.
Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюдению па предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0,1-0,2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной aнтимикобактериальной терапии.
Реактивация вирусных инфекций.
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например опоясывающий герпес) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты в и с исключили из клинических исследований. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящегосяся к меланоме (РКНМ).
Существует возможность, что тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии тофацитинибом на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.
У пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, наблюдается более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль ингибирования JAK, если таковая имеется, в развитии лимфомы неизвестна.
PKНM. Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Случаи перфорации органов ЖКТ.
В клинических исследованиях пациентов с ревматоидным артритом описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования JAK при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию НПВС и/или ГКС. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения тофацитиниба при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен.
Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.
Лабораторные показатели.
Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня <500 клеток/мм3 были связаны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом у пациентов с низким числом лимфоцитов ( <500 клеток/мм3). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня <500 клеток/мм3, лечение препаратом тофацитиниб не рекомендуется. Число лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 мес.
Нейтрофилы: лечение тофацитинибом сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Лечение тофацитинибом пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1000 клеток/мм3) не рекомендуется. У пациентов со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм3 следует снизить дозу тофацитиниба или прекратить лечение до достижения концентрации АЧН >1000 клеток/мм3. У пациентов с подтвержденным АЧН <500 клеток/мм3 лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 нед терапии, а затем каждые 3 мес.
Гемоглобин. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом у пациентов с низким уровнем гемоглобина (<9 г/дл). Лечение тофацитинибом следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина <8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 нед терапии, а затем каждые 3 мес.
Липиды. Лечение тофацитинибом сопровождается повышением уровня липидов крови - общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина ЛПВП. Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 нед. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 нед после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии тофацитинибом позволяет достичь исходных показателей.
Вакцинация.
Информация по ответу на вакцинацию или вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не следует вводить живые вакцины одновременно с тофацитинибом. Рекомендуется до начала применения тофацитиниба всем пациентам выполнять необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации.
Пациенты с нарушением функции почек.
В клинических исследованиях тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным сl креатинина <40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта) ( см «Противопоказания»).
Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследования влияния тофацитиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.
RxList.com.
Тяжелые инфекции.
Имеются сообщения о тяжелых и в отдельных случаях смертельных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб. Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Побочные действия»). Из оппортунистических инфекций, связанных с применением тофацитиниба, отмечались случаи туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, пневмоцистоза, мультидерматомного опоясывающего лишая, ЦМВ-инфекции и вK-вирусной инфекции. У некоторых пациентов заболевание наблюдалось скорее в диссеминированной, чем локальной, форме и часто при сопутствующем применении иммунодепрессантов, таких как метотрексат или ГКС. Могут возникать и другие тяжелые инфекции, о которых не сообщалось в ходе клинических исследований (например гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и листериоз).
Следует исключить применение тофацитиниба у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные формы. Соотношение риск/польза необходимо оценивать перед началом применения тофацитиниба у пациентов при следующих условиях:
- наличие хронической или рекуррентной инфекции;
- наличие риска заражения туберкулезом;
- наличие в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;
- проживание или путешествие в регионе, эндемичном по туберкулезу или микозам;
- наличие предрасположенности к вышеуказанным инфекциям.
Во время и после окончания лечения тофацитинибом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития признаков и симптомов инфекции. Лечение тофацитинибом следует прекратить при развитии тяжелой инфекции, оппортунистической инфекции или сепсиса. Если у пациента в ходе лечения тофацитинибом развилась новая инфекция, необходимо провести срочное и полное диагностическое обследование, назначить соответствующую антимикробную терапию и тщательное наблюдение за пациентом.
Туберкулез.
Перед назначением тофацитиниба пациенты должны быть обследованы и протестированы на наличие латентной или активной формы туберкулеза.
Противотуберкулезная терапия должна быть предусмотрена перед назначением тофацитиниба у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, не получавших подвтержденного адекватного курса лечения, а также у пациентов с отрицательной реакцией на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска туберкулезной инфекции. Для принятия решения о назначении противотуберкулезной терапии у конкретного пациента рекомендуется консультация со специалистом, имеющим опыт лечения туберкулеза.
Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков и симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, которые перед началом лечения имели отрицательные тесты на латентную форму туберкулезной инфекции. Пациенты с латентной формой формой туберкулеза перед назначением тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.
Вирусная реактивация.
В клинических исследованиях с применением тофацитиниба наблюдались случаи вирусной реактивации, включая реактивацию вируса герпеса (например опоясывающий лишай). Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительной пробой на гепатит в или с были исключены из клинических испытаний. Перед началом терапии тофацитинибом, в соответствии с клиническими правилами, необходимо выполнить скрининг на наличие вирусного гепатита. У пациентов, получавших тофацитиниб, повышен риск развития опоясывающего лишая, при этом, по-видимому, этот риск выше у пациентов, получавших тофацитиниб в Японии.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания.
Следует принимать во внимание соотношение риск/польза от лечения тофацитинибом перед началом терапии у пациентов с известным злокачественным новообразованием (за исключением успешно пролеченного рака кожи, не связанного с меланомой) или при продолжении терапии тофацитинибом у пациентов с развившимся злокачественным новообразованием. В клинических исследованиях тофацитиниба наблюдались случаи развития злокачественных новообразований ( см «Побочные действия»).
В семи контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с ревматоидным артритом у 3328 пациентов, получавших тофацитиниб в комбинации с БПВП или без него, в течение первых 12 мес наблюдения диагностировано 11 случаев сóлидных опухолей и 1 случай лимфомы по сравнению с 0 случаев сóлидных опухолей и 0 случаев лимфомы у 809 пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП или без него. Случаи лимфомы и сóлидных опухолей наблюдались и в длительных расширенных испытаниях с участием пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб.
В фазе 2B контролируемых испытаний с применением двух или более доз у пациентов с постоянным приемом ЛС после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию базиликсимабом, высокими дозами ГКС и препаратами микофеноловой кислоты, наблюдались случаи посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, связанного с вирусом Эпштейна-Барр. Такие случаи наблюдались у 5 из 218 пациентов, получавших тофацитиниб (2,3%), по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших циклоспорин.
У пациентов, получавших тофацитиниб, отмечены случаи развития рака кожи, не связанного с меланомой. Для пациентов с повышенным риском развития рака кожи рекомендуется периодическое обследование кожных покровов.
Перфорация ЖКТ.
В клинических исследованиях с применением тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи перфорации ЖКТ, однако роль ингибирования JAK киназ в этих случаях неизвестна.
Следует соблюдать осторожность при применении тофацитиниба у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ (например пациенты с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с вновь выявленными абдоминальными симптомами должны быть срочно обследованы для ранней идентификации перфорации ЖКТ ( см также «Побочные действия»).
Отклонения лабораторных показателей.
Лимфопения. Лечение тофацитинибом было связано с лимфоцитозом, начинающимся в первый месяц применения, и сопровождалось последовательным уменьшением абсолютного числа лимфоцитов ниже нормы примерно на 10% в течение 12 мес терапии. Число лимфоцитов менее 500 клеток/мм3 ассоциировалось с более высокой частотой случаев леченной и тяжелой инфекции.
Следует исключить применение тофацитиниба у пациентов с низким числом лимфоцитов ( <500 клеток/мм3). Не рекомендуется лечение тофацитинибом у пациентов с подтвержденным абсолютным числом лимфоцитов <500 клеток/мм3.
Контроль числа лимфоцитов следует проводить в начале лечения и через каждые 3 мес терапии.
Нейтропения. Лечение тофацитинибом было связано с увеличением числа случаев развития нейтропении (<2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо.
Следует исключить применение тофацитиниба у пациентов с низким числом нейтрофилов ( при абсолютном числе нейтрофилов <1000 клеток/мм3). Пациентам, у которых развилась стойкая нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов 500-1000 клеток/мм3, следует прервать применение тофацитиниба до восстановления абсолютного числа нейтрофилов ≥1000 клеток/мм3. Не рекомендуется лечение тофацитинибом у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов <500 клеток/мм3.
Контроль числа нейтрофилов следует проводить в начале лечения, после 4-8 нед и каждые 3 мес с начала терапии.
Анемия. Следует избегать применения тофацитиниба у пациентов с низким уровнем гемоглобина ( <9 г/дл). Лечение тофацитинибом следует приостановить у пациентов, уровень гемоглобина которых снизился до <8 г/дл или упал более чем на 2 г/дл во время лечения.
Следует определять уровень гемоглобина перед лечением, через 4-8 нед после начала лечения и каждые 3 мес в последующем.
Повышение уровня печеночных ферментов.
Лечение тофацитинибом ассоциировалось с увеличением числа случаев повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с плацебо. Большинство из этих отклонений от нормы возникало в исследованиях с применением фоновой терапии БПВП (главным образом метотрексат).
Для идентификации потенциального лекарственного поражения печени рекомендуется регулярный мониторинг показателей печени и срочное изучение случаев повышения уровня печеночных ферментов. Если предполагается, что поражение печени произошло в результате применения ЛС, назначение тофацитиниба должно быть приостановлено до исключения данного диагноза.
Повышение уровня липидов.
Лечение тофацитинибом ассоциировалось с повышением липидных параметров, таких как общий холестерин, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП. Максимальные эффекты наблюдались обычно в пределах 6 нед. Влияние повышения липидных параметров на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность не установлено.
Оценку липидных параметров следует проводить приблизительно через 4-8 нед после начала терапии тофацитинибом.
Для контроля гиперлипидемии следует вести больного согласно клиническим рекомендациям (например национальная образовательная программа по холестерину, NCEP).
Вакцинация.
Нет данных по ответу на вакцинацию или вторичной передаче инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих тофацитиниб. Следует избегать одновременного применения живых вакцин и тофацитиниба. До начала терапии тофацитинибом следует выполнить необходимые прививки в соответствии с действующими инструкциями по иммунизации.
Особые указания
|
|
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Tofacitinib.
Повышенная чувствительность к тофацитинибу. тяжелое нарушение функции печени. инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции). сl креатинина <40 мл/мин. одновременное применение живых вакцин. одновременное применение с биологическими препаратами (такими как ингибиторы ФНО. антагонисты ИЛ-1R. ИЛ-6R. моноклональные анти-CD20-антитела. селективные костимулирующие модуляторы). а также сильными иммунодепрессантами (такими как азатиоприн. циклоспорин и такролимус). поскольку такие комбинации увеличивают вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции. тяжелые инфекции. активные инфекции. включая локальные. тяжелые инфекционные заболевания. беременность (безопасность и эффективность не исследовались). период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Tofacitinib.
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом, были серьезные инфекции.Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов. получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей. головную боль. назофарингит и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
Частота нежелательных реакций. перечисленных ниже. представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%. часто - ≥1 и <10%. нечасто - ≥0,1 и <1%. редко - ≥0,01 и <0,1%. очень редко - <0,01%. нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных.
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит. часто - пневмония. опоясывающий герпес. бронхит. грипп. синусит. инфекции мочевого тракта. фарингит. нечасто - сепсис. бактериальная пневмония. пневмококковая пневмония. пиелонефрит. воспаление подкожной жировой клетчатки. вирусный гастроэнтерит. вирусная инфекция. простой герпес. редко - туберкулез ЦНС. энцефалит. некротизирующий фасциит. криптококковый менингит. диссеминированный туберкулез. уросепсис. пневмония. вызванная Pneumocystis jiroveci. стафилококковая бактериемия. туберкулез. бактериальный артрит. атипичная инфекция. вызванная микобактериями. инфекция. вызванная комплексом Mycobacterium avium. ЦМВ-инфекция. бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе. рвота. гастрит. диарея. тошнота. диспепсия.
Со стороны обмена веществ. Часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - парестезия.
Психические расстройства. Часто - бессонница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
Со стороны дыхательной системы. Часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
Со стороны печени и желчевыводящих путей; нечасто. Жировой гепатоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
Нарушения. выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: часто - повышение активности ферментов печени. КФК. повышение концентрации ЛПНП. холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными). повышение массы тела. нечасто - повышение активности трансаминаз. повышение концентрации креатинина в плазме крови. повышение концентрации ГГТ. нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - растяжение связок; нечасто - растяжение мышц.
RxList.com.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов у большей популяции пациентов в клинической практике.
Суммированы данные 7 протоколов двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых клинических испытаний: двух, выполненных во второй фазе клинических исследований, и пяти - в третьей. В этих испытаниях пациенты были рандомизированы по группам: две группы получали тофацитиниб в виде монотерапии в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (292 и 306 пациентов соответственно). две группы - тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день в комбинации с БПВП (включая метотрексат) (1044 и 1043 пациента соответственно) и одна группа - плацебо (809 пациентов).
Наиболее частыми побочными реакциями были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»).
В результате серьезных побочных реакций любого профиля в период первых 3 мес применения в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечение прекратили 4% пациентов. принимавших тофацитиниб. и 3% - принимавших плацебо.
Инфекции в целом. В семи контролируемых испытаниях на протяжении первых 3 мес применения общая частота инфекций составила 20 и 22% для групп пациентов, получавших 5 или 10 мг тофацитиниба в день соответственно, и 18% для группы плацебо. Чаще всего при приеме тофацитиниба наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, назофарингиты и инфекции мочевых путей (4; 3 и 2% соответственно).
Тяжелые инфекции. В семи испытаниях в течение первых 3 мес применения зарегистрирована тяжелая инфекция у одного пациента из группы плацебо (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 11 пациентов. получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (летальность 1,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и группой плацебо составила 1,1 (-0,4; 2,5) случая на 100 пациенто-лет.
У пациентов. наблюдавшихся в течение 12 мес. тяжелые инфекции отмечались у 34 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день. и у 33 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших по 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила -0,1 (-1,3; 1,2) случая на 100 пациенто-лет.
Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Меры предосторожности»).
Туберкулез. В проведенных семи контролируемых испытаниях в течение первых 3 мес применения не было отмечено случаев туберкулеза у пациентов, принимавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. У пациентов. принимавших тофацитиниб 12 мес. в группе получавших 5 мг 2 раза в день случаев туберкулеза не отмечено. а у пациентов. получавших 10 мг 2 раза в день. отмечено 6 случаев (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) развития туберкулеза. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,5 (0,1; 0,9) случая на 100 пациенто-лет.
Зарегистрированы также случаи развития диссеминированного туберкулеза. Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «туберкулез» составила 10 мес (колебание от 152 до 960 дней) ( см «Меры предосторожности»).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез). Оппортунистические инфекции не отмечены у пациентов, получавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении первых 3 мес испытаний. У пациентов. принимавших тофацитиниб в течение 12 мес. оппортунистические инфекции зарегистрированы у 4 пациентов. получавших по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 4 пациентов. получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0 (-0,5; 0,5) случаев на 100 пациенто-лет.
Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «оппортунистическая инфекция» составила 8 мес (колебание от 41 до 698 дней).
Влияние на развитие злокачественных заболеваний. Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи. не связаного с меланомой) в проведенных контролируемых исследованиях не отмечались в период первых 3 мес у пациентов. получавших плацебо. и зарегистрированы у 2 пациентов (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших тофацитиниб как в дозе 5 мг 2 раза в день. так и в дозе 10 мг 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов, получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день, и группой плацебо составила 0,3 (-0,1; 0,7) случая на 100 пациенто-лет.
В период наблюдения в 12 мес злокачественные заболевания (за исключением рака кожи. не связаного с меланомой) зарегистрированы у 5 пациентов. принимавших тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,4 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). и у 7 пациентов. получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,6 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,2 (-0,4; 0,7) случая на 100 пациенто-лет. Одним из случаев проявления злокачественности было развитие лимфомы, возникшей при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день в период первых 12 мес.
Наиболее частые проявления злокачественности. наблюдавшиеся в тч при длительном применении. включали рак легких и молочной железы. желудка. колоректальной области и почечноклеточный рак. рак предстательной железы. лимфому и злокачественную меланому ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения лабораторных показателей.
Лимфопения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов <500 клеток/мм3 наблюдались в совокупности у 0,04% пациентов. получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Эти случаи ассоциировались с увеличением частоты случаев леченных и тяжелых инфекций ( см «Меры предосторожности»).
Нейтропения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 клеток/мм3 наблюдались у 0,07% пациентов. получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Не отмечалось подтвержденных случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мм3 в любой из групп, получавших лечение. Не существует точной взаимосвязи между нейтропенией и частотой возникновения тяжелых инфекций. В популяции длительной оценки безопасности характер и частота подтвержденных случаев уменьшения абсолютного числа нейтрофилов согласовывались с данными. получеными в ходе контролируемых клинических исследований ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, леченных тофацитинибом, наблюдались случаи подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов выше чем в 3 раза по сравнению с ВГН (>3 х ВГН). У таких пациентов модификация схемы лечения. такая как снижение дозы совместно применяющегося БПВП. перерыв в применении тофацитиниба или уменьшение его дозы. приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов.
В контролируемых исследованиях с применением монотерапии тофацитинибом в первые 3 мес не отмечалось различий в частоте случаев повышения АЛТ или АСТ между группами плацебо и получавших 5 или 10 мг 2 раза в день. В исследованиях с комбинированным применением БПВП в первые 3 мес уровень АЛТ выше >3 х ВГН наблюдался у 1. 1,3 и 1,2% пациентов. получавших плацебо. 5 или 10 мг тофацитиниба соответственно. а повышение уровня АСТ выше >3 х ВГН - у 0,6. 0,5 и 0,4% пациентов тех же групп.
Один случай индуцированного тофацитинибом повреждения печени наблюдался у пациента, получавшего 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении приблизительно 2,5 мес. У этого пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ выше, чем 3 х ВГН и уровня билирубина выше чем 2 х ВГН, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.
Повышение уровня липидов. В контролируемых клинических исследованиях дозозависимое повышение уровня липидов (общий холестерин. холестерин ЛПНП. холестерин ЛПВП. триглицериды) наблюдалось в первый месяц лечения и оставалось стабильным после этого. Изменения в содержании липидов в первые 3 мес лечения в данных исследованиях суммированы ниже:
- средний уровень холестерина ЛПНП увеличивался на 15 и 19% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- средний уровень холестерина ЛПВП увеличивался на 10 и 12% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП существенно не изменялось у пациентов, леченных тофацитинибом.
Уровнень холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижался до уровня, наблюдавшегося перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.
В популяции длительной оценки безопасности повышение уровня липидов оставалось на уровне, наблюдаемом в ходе контролируемых клинических исследований.
Повышение уровня сывороточного креатинина. В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось дозозависимое повышение уровня сывороточного креатинина при применении тофацитиниба. В период 12-месячного наблюдения среднее повышение уровня сывороточного креатинина составило <0,1 мг/дл. в то время как при длительном применении тофацитиниба до 2% пациентов прекратили лечение по причине увеличения уровня креатинина более чем на 50% от исходного показателя. Клиническая значимость такого явления неизвестна.
Другие побочные реакции.
Побочные реакции. возникавшие у ≥2% пациентов. принимавших 5 мг (n=1336) или 10 мг (n=1349) тофацитиниба 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с БПВП в первые 3 мес терапии и случавшиеся с частотой выше 1%. чем в группе плацебо (n=809). включали (данные в процентах. первая цифра - пациенты. принимавшие 5 мг тофацитиниба 2 раза в день. вторая - 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и третья - плацебо): диарея - 4%. 2,9% и 2,3%. назофарингиты - 3,8%. 2,8% и 2,8%. инфекция верхних дыхательных путей - 4,5%. 3,8% и 3,3%. головная боль - 4,3%. 3,4% и 2,1%. гипертензия - 1,6%. 2,3% и 1,1%.
Другие побочные реакции, возникавшие в ходе длительных контролируемых и открытых испытаний приведены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дегидратация.
Психические нарушения: бессонница.
Со стороны нервной системы: парестезия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель, заложенность придаточных пазух носа.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатостеатоз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эритема, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: скелетно-мышечные боли, артралгия, тендинит, опухание суставов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи, не относящийся к меланоме.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, периферический отек.