Лефлуномид

• Лефлуномид (10 мг)

Иммунодепрессанты || Селективные иммунодепрессанты

 L04AA13 Лефлуномид.

• M07.3 Другие псориатические артропатии (L40.5+)
• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
• L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе ядро таблеток обеих дозировок имеет белый или почти белый цвет.
 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг и 20 мг.
 По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку; по 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
 По 30 или 100 таблеток в банку полимерную. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

 Для дозировки 10 мг.
 Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
 Действующее вещество.
 Лефлуномид 10 мг;
 Вспомогательные вещества.
 Целлюлоза микрокристаллическая 81,9 мг, лактозы моногидрат 44,6 мг, повидон (Коллидон 30 или Пласдон К‑29/32) 3,0 мг, кросповидон 7,5 мг, кремния диоксид коллоидный 1,5 мг, магния стеарат 1,5 мг;
 Оболочка:
 Гипромеллоза 6,22 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,18 мг, тальк 0,45 мг, титана диоксид 0,65 мг.
 Для дозировки 20 мг.
 Действующее вещество.
 Лефлуномид 20 мг;
 Вспомогательные вещества.
 Целлюлоза микрокристаллическая 163,8 мг, лактозы моногидрат 89,2 мг, повидон (Коллидон 30 или Пласдон К‑29/32) 6,0 мг, кросповидон 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 3,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;
 Оболочка:
 Гипромеллоза 12,44 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 0,36 мг, тальк 0,90 мг, титана диоксид 1,30 мг.

 Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит терифлуномид А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является А771726.
 Всасывание.
 При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Прием лефлуномида с пищей не влияет на биодоступность.
 Распределение.
 Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель, если не назначается нагрузочная доза. Длительный период полувыведения А771726 (около 2 недель) позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.
 При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л.
 В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
 Метаболизм.
 Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4‑трифторметиланилин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.
 Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P₄₅₀) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома P₄₅₀) показали, что in vivo.
 CYP‑энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
 Выведение.
 Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час.
 Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения (T₁/2) составляет около 2 недель.
 Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.
 Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
 Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.
 У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

 Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида - терифлуномид (А771726), ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т‑лимфоцитов.
 Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
 Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину‑2 (CD‑25) и антигенов ядра Ki‑67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
 Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

 Как базисное лекарственное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
 Активная форма псориатического артрита.

 Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
 Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.
 Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.
 Рекомендации по контролю за лечением см раздел «Особые указания».
 Лечение ревматоидного артрита.
 Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней.
 Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.
 Лечение псориатического артрита.
 Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки.
 При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев.
 Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Рекомендации по корректировке дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата см в разделе «Особые указания».
 Пациенты с нарушением функции почек.
 Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.
 Пациенты пожилого возраста.
 Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

 С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами.
 Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или, когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» ( см раздел «Особые указания»).
 С метотрексатом.
 У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5‑ти пациентов наблюдалось более чем 3‑кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2‑х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3‑х пациентов после прекращения приема лефлуномида.
 Поэтому, хотя, в целом, нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.
 Вакцинация.
 Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены.
 С варфарином.
 Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 ( см ниже).
 Поэтому при одновременном приеме с варфарином следует тщательно контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
 С пищей.
 Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей.
 Влияние других лекарственных средств на лефлуномид.
 In vitro исследования, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P₄₅₀ сYP1A2, сYP2C19 и сYP3A4. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P₄₅₀) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P₄₅₀) максимальные концентрации в плазме крови (maxC_max) А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов, которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина.
 Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
 Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства.
 Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
 Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами вCRP.
 (розувастатин) ( см ниже), у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом вCRP; 10-25 мг в неделю).
 Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась.
 Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с А771726 ( см ниже).
 С А771726 (главным активным метаболитом лефлуномида) были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям.
 Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.
 Влияние на репаглинид (субстрат сYP2C8).
 После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (maxC_max) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно) подтверждающее, что А771726 является ингибитором изофермента сYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента сYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.
 Влияние на кофеин (субстрат сYP1A2).
 Применение повторных доз А771726 снижало средние maxC_max и AUC кофеина (субстрата сYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что подтверждает то, что А771726 может быть слабым индуктором изофермента сYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента сYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.
 Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3).
 После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений maxC_max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором OAT3.
 In vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
 Влияние на субстраты вCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды в1 и в3 (OATP1B1/B3).
 После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений maxC_max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы . При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов вCRP.
 (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (OATP), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.
 Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела).
 После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений maxC_max и AUC₀‑24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и с_max и AUC₀‑24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.
 Влияние на варфарин.
 Повторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S‑варфарина, что указывает на то, что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента сYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось 25%‑ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.
 Другие взаимодействия.
 Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
 В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D‑пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата, см выше).
 Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.
 Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

 Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.
 Лечение.
 В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40%.
 Через 24 ч и на 49-65% через 48.
 Показано. Что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48.
 Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

 Препарат должен назначаться только после тщательного медицинского обследования.
 Активный метаболит лефлуномида - А771726 характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно составляющим от одной до четырех недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, даже при прекращении лечения лефлуномидом, могут возникнуть и сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в процедуре «отмывания» в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и, при клинической необходимости, продолжить или повторить прием одного из них.
 При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.
 Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.
 Влияние на результаты лабораторных исследований ионизированного кальция в сыворотке крови.
 При применении лефлуномида результаты исследования уровня ионизированного кальция в сыворотке крови могут быть ложно заниженными в зависимости от метода, используемого для определения ионизированного кальция (например, анализатор газов крови). Следовательно, достоверность полученных заниженных результатов исследования ионизированного кальция у пациентов, принимающих лефлуномид, необходимо оценивать, как сомнительный результат.
 В случае сомнительных результатов анализа, рекомендуется определять концентрацию сывороточного кальция, скорректированную по общему альбумину.
 Реакции со стороны печени.
 Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид не следует. Не рекомендуется применение лефлуномида пациентам с заболеваниями печени в анамнезе. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов риска, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.
 До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, и в последствие через каждые 6-8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы в крови.
 Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности аланинаминотрансферазы: при подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.
 Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется неподтвержденный подъем активности аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует провести процедуру «отмывания».
 ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
 Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.
 Гематологические и иммунные реакции.
 У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.
 Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.
 Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов), должен проводиться в следующих случаях:
 -.
 У пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
 -.
 У пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
 -.
 У пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
 В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Лефлуномид и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
 Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
 -.
 Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
 -.
 Выраженное нарушение функции костного мозга;
 -.
 Тяжелые инфекции.
 Кожные реакции.
 В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.
 Сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания».
 Инфекции.
 Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».
 Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно наблюдать за больными с туберкулезом из-за риска его реактивации.
 Реакции со стороны дыхательных путей.
 При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной прекращения приема лефлуномида и дальнейшего обследования при необходимости.
 Периферическая нейропатия.
 Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата устранялась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась.
 Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры «отмывания».
 Почечная недостаточность.
 Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. При назначении лефлуномида пациентам данной группы следует соблюдать осторожность. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 обладает высокой связью с белками крови.
 Артериальное давление.
 Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать показатели артериального давления, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
 Рекомендации для мужчин.
 Отсутствуют подтверждения повышения риска фетотоксического действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Экспериментальные исследования на животных по оценке специфического риска этого нежелательного эффекта не проводили. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
 Отсутствует соответствующая информация. Однако, учитывая профиль побочных эффектов, таких как нежелательные явления со стороны нервной системы, например, головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 Отпускают по рецепту.

 В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не использовать препарат после истечения срока годности.

 Особые отметки: