|
|
Другие названия и синонимы
Velcade.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01XG01 Бортезомиб.
Используется в лечении
Состав
| Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения | 1 фл. |
| активное вещество: | |
| бортезомиб (PS-341) в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб (PS-341) в форме мономера) | 3,5 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол - 35 мг; азот - q.s. |
Описание лекарственной формы
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг. По 38,5 мг препарата (соответствует 3,5 мг бортезомиба) в стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. Один флакон упаковывают в блистер и картонную пачку.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг. По 38,5 мг препарата (соответствует 3,5 мг бортезомиба) в стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. Один флакон упаковывают в блистер и картонную пачку.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и таким образом поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
При в/в струйном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой maxCmax препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата maxCmax в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 89-120 для дозы 1,3 мг/м2. Средний 1/2T1/2 препарата при многократном введении составляет 40-193.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2 п/к или в/в больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения. maxCmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл).
После однократного или многократного введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний dVd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - сYP3A4, сYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились у 51 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 2) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2 п/к или в/в больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения. maxCmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл).
После однократного или многократного введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний dVd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - сYP3A4, сYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились у 51 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 2) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Показания к применению
|
|
Множественная миелома;
Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней, мере 1-ю линию терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
Беременность и период кормления грудью;
Детский возраст (отсутствие опыта применения);
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
Поражение перикарда.
С осторожностью. Нарушения функции печени тяжелой и средней степени. Тяжелые нарушения функции почек. Судороги или эпилепсия в анамнезе. Обмороки. Диабетическая нейропатия в анамнезе. Одновременный прием гипотензивных препаратов. Обезвоживание на фоне диареи или рвоты. Запор. Риск развития хронической сердечной недостаточности. Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4. Одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9. Пероральных гипогликемических препаратов.
Беременность и период кормления грудью;
Детский возраст (отсутствие опыта применения);
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
Поражение перикарда.
С осторожностью. Нарушения функции печени тяжелой и средней степени. Тяжелые нарушения функции почек. Судороги или эпилепсия в анамнезе. Обмороки. Диабетическая нейропатия в анамнезе. Одновременный прием гипотензивных препаратов. Обезвоживание на фоне диареи или рвоты. Запор. Риск развития хронической сердечной недостаточности. Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4. Одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9. Пероральных гипогликемических препаратов.
Способ применения и дозы
Лекарственный препарат Велкейд показан только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия.
В/в, струйно в течение 3-5 с или п/к.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21-й). Между введением последовательных доз препарата Велкейд должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после циклов 2 или 4 соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Велкейд. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Велкейд - 20 мг в день введения препарата Велкейд и 20 мг на следующий день после введения препарата Велкейд. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно - 160 мг за 3 нед.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд.
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 снижают до 1 мг/м2; 1 - до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Велкейд в уменьшенной дозе ( см таблицу 2).
Таблица 2.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Велкейд у пациентов с нарушениями функции печени.
Комбинированная терапия.
Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3-5 с, в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).
Таблица 3.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой.
Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии.
Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд совместно с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл;
- абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) - >1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 4.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Способ применения.
Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для в/в введения.
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения - 1 мг/мл.
Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции продолжительностью 3-5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для п/к введения.
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения - 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Велкейд можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия.
В/в, струйно в течение 3-5 с или п/к.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21-й). Между введением последовательных доз препарата Велкейд должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после циклов 2 или 4 соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Велкейд. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Велкейд - 20 мг в день введения препарата Велкейд и 20 мг на следующий день после введения препарата Велкейд. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно - 160 мг за 3 нед.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд.
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 снижают до 1 мг/м2; 1 - до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1 мг/м2 |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата Велкейд до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата Велкейд |
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Велкейд в уменьшенной дозе ( см таблицу 2).
Таблица 2.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Велкейд у пациентов с нарушениями функции печени.
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность АСТ | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ?ВГН | >ВГН | Не требуется |
| >1-<1,5 ? ВГН | Любая | ||
| Средняя | >1,5-<3 ? ВГН | Любая | Требуется назначать Велкейд в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
| Тяжелая | >3 ? ВГН | Любая |
Комбинированная терапия.
Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3-5 с, в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).
Таблица 3.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой.
| Велкейд 2 раза в неделю (циклы 1-4) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Велкейд (1,3 мг/м2) | Дни 1-й и 4-й | Дни 8-й и 11-й | Период отдыха | Дни 22-й и 25-й | Дни 29-й и 32-й | |
| Мелфалан (9 мг/м2) Пpеднизон (60 мг/м2) | Дни с 1-го по 4-й | |||||
| Велкейд 1 раз в неделю (циклы 5-9) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| День 1-й | День 8-й | День 22-й | День 29-й | |||
Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии.
Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд совместно с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл;
- абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) - >1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 4.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Лабораторные показатели/условия введения | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла | Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| Содержание тромбоцитов ?30000/мкл или АСН ?750/мкл в день введения препарата Велкейд (кроме 1-го дня) | Отложить введение препарата Велкейд | |
| Несколько отсрочек введения в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу препарата Велкейд снижают на 1 ступень (c 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2) | |
| Негематологическая токсичность ?3-й степени | Применение препарата Велкейд откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу ( см таблицу 1). |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Способ применения.
Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для в/в введения.
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения - 1 мг/мл.
Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции продолжительностью 3-5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для п/к введения.
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения - 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Велкейд можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.
Побочные эффекты
|
|
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто - >10%; часто - 1-10%; нечасто - 0,1-1%; редко - 0,01-0,1%; очень редко - <0,01%, включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).
Со стороны ССС. Часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в тч острый), остановка синусного узла, полная AV блокада, тахикардия (в тч синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в малом круге кровообращения, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.
Со стороны органов дыхания. Очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в тч интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.
Со стороны системы пищеварения. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, головная боль; часто - полинейропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром беспокойных ног; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром.
Психические нарушения. Часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.
Со стороны мочевыделительной системы. Часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в тч острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.
Со стороны органа слуха. Часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения. Часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - нарушение секреции антидиуретического гормона.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы. Очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.
Местные реакции. Нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит. При экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Нарушения метаболизма: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина В12, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Изменения лабораторных показателей. Часто - повышение активности ЛДГ крови; нечасто - повышение активности ЩФ крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности ГГТ, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации С-реактивного белка.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в тч диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, уменьшение массы тела, присоединение вторичных инфекций; нечасто - невралгия, озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, повышение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
Показатели безопасности препарата Велкейд у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Взаимодействие
|
|
Исходя из незначительного вклада изофермента сYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата Велкейд показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата Велкейд, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику препарата Велкейд показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%.
Поэтому не рекомендуется применять препарат Велкейд вместе с сильными индукторами сYP3A4, эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4. Исходя из результатов исследования, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, следует соблюдать осторожность.
Передозировка
Симптомы. Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия. Сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к препарату Велкейд неизвестен.
Лечение. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия. Сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к препарату Велкейд неизвестен.
Особые указания
Лечение препаратом Велкейд следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. При неумышленном введении препарата Велкейд интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Велкейд показан только для в/в и п/к введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения.
Чаще всего при терапии препаратом Велкейд наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Желудочно-кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом Велкейд. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при п/к введении препарата Велкейд ниже, чем таковая при в/в введении.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог.
При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия препаратом Велкейд часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства легкости в голове или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Велкейд. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Велкейд ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать Велкейд в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней или тяжелой степени ( см «Способ применения и дозы»).
Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром.
У пациентов, принимающих Велкейд, отмечался обратимый лейкоэнцефалопатический синдром - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением АД, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится МРТ головного мозга. При развитии обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома следует прекратить прием препарата Велкейд. Безопасность возобновления терапии препаратом Велкейд после ранее выявленного обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд. У пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении препарата Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Синдром лизиса опухоли.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата Велкейд у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Велкейд следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами. Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Велкейд головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения.
Чаще всего при терапии препаратом Велкейд наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Желудочно-кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом Велкейд. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при п/к введении препарата Велкейд ниже, чем таковая при в/в введении.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог.
При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия препаратом Велкейд часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства легкости в голове или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Велкейд. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Велкейд ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать Велкейд в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней или тяжелой степени ( см «Способ применения и дозы»).
Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром.
У пациентов, принимающих Велкейд, отмечался обратимый лейкоэнцефалопатический синдром - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением АД, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится МРТ головного мозга. При развитии обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома следует прекратить прием препарата Велкейд. Безопасность возобновления терапии препаратом Велкейд после ранее выявленного обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд. У пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении препарата Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Синдром лизиса опухоли.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата Велкейд у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Велкейд следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами. Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Велкейд головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
(в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
(в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25 °C в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25 °C в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания вortezomib.
Гиперчувствительность, в тч к бору.Противопоказания вotulinum neurotoxin type A.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона ).
• Беременность и лактация.
• Гемофилия.
• Воспалительный процесс в месте инъекции и заболевания кожи.
Ограничения.
Препарат не вводят при повышенной температуре и остром инфекционном и неинфекционном заболеваниях.
Препарат малоэффективен или не эффективен при косоглазии в 50 призм диоптрий или устойчивом косоглазии. косоглазии при синдроме Дауна. вызванным слабостью боковой прямой мышцы (lateral erectus). косоглазии в результате чрезмерной оперативной коррекции. хроническом паралитическом косоглазии. хроническом параличе VI или IV черепно-мозгового нерва.
При лечении локальных мышечных спазмов препарат неэффективен при фиксированных контрактурах.
Исключение введения препарата в период применения антибиотиков-аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, курареподобных миорелаксантов.Использование препарата вortezomib при кормлении грудью.
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Неизвестно, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.Категория действия на плод по FDA. D.
Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.
У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вortezomib.
Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. общую слабость. недомогание) (65%). тошнота (64%). диарея (51%). снижение аппетита (включая анорексию) (43%). запор (43%). тромбоцитопения (43%). периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). лихорадка (36%). рвота (36%). анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).
| Побочный эффект | Частота нежелательных явлений, n (%) | ||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 (<1) |
| Тошнота | 145 (64) | 13 (6) | 0 |
| Диарея | 116 (51) | 16 (7) | 2 (<1) |
| Снижение аппетита | 99 (43) | 6 (3) | 0 |
| Запор | 97 (43) | 5 (2) | 0 |
| Тромбоцитопения | 97 (43) | 61 (27) | 7 (3) |
| Периферическая нейропатия | 84 (37) | 31 (14) | 0 |
| Лихорадка | 82 (36) | 9 (4) | 0 |
| Рвота | 82 (36) | 16 (7) | 1 (<1) |
| Анемия | 74 (32) | 21 (9) | 0 |
| Головная боль | 63 (28) | 8 (4) | 0 |
| Инсомния | 62 (27) | 3 (1) | 0 |
| Артралгия | 60 (26) | 11 (5) | 0 |
| Боль в конечностях | 59 (26) | 16 (7) | 0 |
| Отек | 58 (25) | 3 (1) | 0 |
| Нейтропения | 55 (24) | 30 (13) | 6 (3) |
| Парестезия и дизестезия | 53 (23) | 6 (3) | 0 |
| Диспноэ | 50 (22) | 7 (3) | 1 (<1) |
| Головокружение (исключая вертиго) | 48 (21) | 3 (1) | 0 |
| Сыпь | 47 (21) | 1 (<1) | 0 |
| Обезвоживание | 42 (18) | 15 (7) | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 41 (18) | 0 | 0 |
| Кашель | 39 (17) | 1 (<1) | 0 |
| Боль в костях | 33 (14) | 5 (2) | 0 |
| Тревога | 32 (14) | 0 | 0 |
| Миалгия | 32 (14) | 5 (2) | 0 |
| Боль в спине | 31 (14) | 9 (4) | 0 |
| Спазмы мышц | 31 (14) | 1 (<1) | 0 |
| Диспепсия | 30 (13) | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 29 (13) | 5 (2) | 0 |
| Извращение вкуса | 29 (13) | 1 (<1) | 0 |
| Гипотензия | 27 (12) | 8 (4) | 0 |
| Озноб | 27 (12) | 1 (<1) | 0 |
| Herpes zoster | 26 (11) | 2 (<1) | 0 |
| Зуд | 26 (11) | 0 | 0 |
| Нечеткость зрения | 25 (11) | 1 (<1) | 0 |
| Пневмония | 23 (10) | 12 (5) | 0 |
Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. безотносительно причины. который имел результатом летальный исход. был угрожающим жизни. требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). пневмония (7%). диарея (6%). рвота (5%). дегидратация (5%). тошнота (4%).
Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
Были зафиксированы два летальных исхода. которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов. Тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
Заболевания крови и лимфатической системы. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
Сердечные заболевания. Приступы фибрилляции предсердий. трепетание предсердий. сердечный амилоидоз. остановка сердца. застойная сердечная недостаточность. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. перикардиальный выпот. отек легких. желудочковая тахикардия.
Заболевания ЖКТ. Асцит. дисфагия. фекалома. геморрагический гастрит. гематемезис. паралитическая непроходимость кишечника. обструкция толстого кишечника. обструкция тонкого кишечника. прободение тостой кишки. стоматит. мелена. острый панкреатит.
Гепатобилиарная система. Гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
Иммунная система. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии. Бактериемия.
Повреждение, отравление, осложнения. Переломы, субдуральная гематома.
Метаболизм и обмен веществ. Гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Нервная система. Атаксия. кома. головокружение. дизартрия. нарушение функций вегетативной нервной системы. паралич черепно-мозговых нервов. судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. двигательные нарушения. компрессия спинного мозга. транзиторная ишемическая атака.
Психиатрия. Ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
Почки и мочевыводящие пути. Почечные камни. билатеральный гидронефроз. спазм мочевого пузыря. гематурия. недержание мочи. задержка мочеиспускания. почечная недостаточность (острая и хроническая). клубочковый пролиферативный нефрит.
Респираторная система. Острый респираторный дистресс-синдром. ателектаз. обострение хронической обструктивной болезни легких. дисфагия. диспноэ. одышка при физической нагрузке. носовое кровотечение. кровохарканье. гипоксия. инфильтрация легких. плевральный выпот. пневмонит. респираторный дистресс. дыхательная недостаточность.
Сосудистые. Цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.
Побочные эффекты вotulinum neurotoxin type A.
При лечении блефароспазма и гемифациального спазма возможно появление птоза века, выворот нижнего века, замедление частоты моргания, неполное смыкание век, слабость мышц лица, расположенных в непосредственной близости от места инъекции. Эти симптомы исчезают через 3-8 недель без какого-либо лечения. Наиболее вероятное и ожидаемое побочное явление после инъекции - преходящий полуптоз, который может в течение 2-3 недель доставлять пациентам неудобства. В этих случаях можно рекомендовать фиксировать пластырем край века к коже под бровью.При эндоскопическом введении Лантокса в наружный сфинктер уретры и детрузор возможно появление транзиторного недержания мочи, гематурия и уретрорагия, обострение уроинфекции. Все осложнения носят обратимый характер и обычно ликвидируются симптоматическим лечением в течение 2-3 дней.
При лечении хронических головных болей могут отмечаться легкие преходящие побочные эффекты - полуптоз, асимметрия бровей в первые 2 недели, отечность верхних век. При чрезмерном ослаблении мышц задних отделов головы и заднее-боковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.
Типичный побочный эффект при лечении гемифациального спазма - птоз, развивается так же часто, как и при лечении блефароспазма, особенно если препарат вводился в пальпебральную часть круговой мышцы глаза. Чаще птоз возникает у пациентов с наличием недостаточности функции лицевого нерва.
Побочные эффекты при лечении гипергидроза минимальны (1-2 %): локальные микрогематомы и легкая преходящая слабость мелких мышц кисти или пальцев руки при инъекции этой области.
При лечении спастичности наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, сухость во рту, боль в месте инъекции, фарингит, общая слабость, запор, диарея, сонливость. Как правило, эти побочные явления исчезают в течение двух недель и не требуют отдельного лечения.
«Теннисный локоть». При инъекции в общий разгибатель пальцев у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти.
При лечении косоглазия у некоторых пациентов возможно появление временного птоза века разной степени, вертикальные отклонения и, крайне редко, мидриаз вследствие распространения токсина на смежные мышцы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких недель без какого-либо лечения.
Врачу следует предупредить пациента о возможности развития перечисленных побочных эффектов и необходимости своевременного обращения за медицинской помощью.