Active ingredients
- Zidovudine (50.0 мг)
Pharmacological Group
ATX code
J05AF01 Зидовудин.
Used in the treatment of
Description of the dosage form
Раствор для приема внутрь.
Прозрачный светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.
Раствор для приема внутрь, 50 мг / 5 мл.
По 200 мл во флакон темного стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащенным устройством контроля вскрытия. По одному флакону вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
Прозрачный светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.
Раствор для приема внутрь, 50 мг / 5 мл.
По 200 мл во флакон темного стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащенным устройством контроля вскрытия. По одному флакону вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
Composition
5 мл препарата содержат:
Примечания.
Также может называться «мальтитный сироп» или «сироп глюкозы гидрогенизированной».
| Наименование компонентов | Количество |
| Действующее вещество | |
| Зидовудин | 50,0 мг |
| Вспомогательные вещества | |
| Сироп декстрозы гидрогенизированной1 | 3,2 г |
| Глицерол | 500,0 мг |
| Лимонной кислоты моногидрат (в пересчете на лимонную кислоту безводную) | 19,15 мг (17,5 мг) |
| Натрия бензоат | 10,0 мг |
| Натрия сахаринат | 10,0 мг |
| Ароматизатор клубничный | 37,5 мкл |
| Ароматизатор белый сахар | 12,5 мкл |
| Вода очищенная | до 5 мл |
Примечания.
Также может называться «мальтитный сироп» или «сироп глюкозы гидрогенизированной».
Pharmacokinetics
Всасывание.
Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70%.
Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль, соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).
Биоэквивалентность.
Было показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) раствор зидовудина для приема внутрь биоэквивалентен капсулам зидовудина.
Всасывание зидовудина после приема в форме раствора для приема внутрь происходило незначительно быстрее, чем после приема в форме капсул, при этом среднее время достижения максимальных концентраций (Cmax) в плазме крови составляло 0,5 и 0,8 часа, соответственно. Средние значения.
Css max.
После нормализации по дозе 200 мг составляли 5,8 мкмоль (или 1,55 мкг/мл) и 4,5 мкмоль (1,2 мкг/мл) для раствора для приема внутрь и капсул, соответственно. Эти данные были получены с использованием сиропа зидовудина для приема внутрь, но могут считаться эквивалентно применимыми к раствору зидовудина для приема внутрь.
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.
Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.
Метаболизм.
5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.
Выведение.
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Особые группы пациентов.
Дети.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в виде раствора для приема внутрь в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2.
Площади поверхности тела максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл), соответственно.
У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.
Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Пациенты с нарушением функции почек.
У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5’‑глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5’‑глюкуронида зидовудина усиливается.
Пациенты с нарушением функции печени.
При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.
Беременность.
Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.
Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70%.
Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль, соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).
Биоэквивалентность.
Было показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) раствор зидовудина для приема внутрь биоэквивалентен капсулам зидовудина.
Всасывание зидовудина после приема в форме раствора для приема внутрь происходило незначительно быстрее, чем после приема в форме капсул, при этом среднее время достижения максимальных концентраций (Cmax) в плазме крови составляло 0,5 и 0,8 часа, соответственно. Средние значения.
Css max.
После нормализации по дозе 200 мг составляли 5,8 мкмоль (или 1,55 мкг/мл) и 4,5 мкмоль (1,2 мкг/мл) для раствора для приема внутрь и капсул, соответственно. Эти данные были получены с использованием сиропа зидовудина для приема внутрь, но могут считаться эквивалентно применимыми к раствору зидовудина для приема внутрь.
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.
Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.
Метаболизм.
5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.
Выведение.
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Особые группы пациентов.
Дети.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% со средним значением 65%. После приема зидовудина в виде раствора для приема внутрь в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2.
Площади поверхности тела максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл), соответственно.
У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.
Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Пациенты с нарушением функции почек.
У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5’‑глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5’‑глюкуронида зидовудина усиливается.
Пациенты с нарушением функции печени.
При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.
Беременность.
Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.
Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α‑полимеразу ДНК человека.
Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6‑ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Снижение чувствительности к зидовудину in vitro.
Изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.
Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro.
Существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.
В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro >in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro.
Не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.
Исследования.
In vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT.
Совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).
Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.
Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α‑полимеразу ДНК человека.
Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6‑ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Снижение чувствительности к зидовудину in vitro.
Изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином.
Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro.
Существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.
В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro >in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro.
Не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.
Исследования.
In vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT.
Совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).
Indications for use
-.
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;
-.
Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;
-.
Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.
Contraindications
-.
Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
-.
Нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 × 109/л);
-.
Снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).
С осторожностью.
-.
Пациенты пожилого возраста;
-.
Угнетение костномозгового кроветворения;
-.
Анемия;
-.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
-.
Нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 × 109/л);
-.
Снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).
С осторожностью.
-.
Пациенты пожилого возраста;
-.
Угнетение костномозгового кроветворения;
-.
Анемия;
-.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Use during pregnancy and lactation
Фертильность.
Отсутствуют данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Беременность.
Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.
Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду.
В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14‑й и 34‑й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6‑недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36‑й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей.
Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.
Период грудного вскармливания.
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Отсутствуют данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Беременность.
Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.
Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду.
В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14‑й и 34‑й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6‑недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36‑й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей.
Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.
Период грудного вскармливания.
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Method of drug use and dosage
Лечение препаратом Ретровир должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Препарат Ретровир предназначен для приема внутрь.
Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.
Рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами составляет 250 мг или 300 мг два раза в сутки.
Особые группы пациентов.
Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг.
Рекомендуемая доза зидовудина составляет 0,9 мл/кг (9 мг/кг) два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для ребенка с массой тела 15 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе 13,5 мл два раза в сутки). Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) два раза в сутки.
Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг.
Рекомендуемая доза зидовудина составляет 1,2 мл/кг (12 мг/кг) два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для новорожденного с массой тела 5 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе 6 мл два раза в сутки).
Имеющихся данных недостаточно для представления рекомендаций по дозированию у детей с массой тела менее 4 кг.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучена, специфические данные отсутствуют. Однако, поскольку в данной возрастной группе следует соблюдать особую осторожность по причине возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменения показателей крови, рекомендуется тщательно контролировать состояние таких пациентов до и во время применения зидовудина.
Пациенты с нарушением функции почек.
Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза зидовудина составляет 300-400 мг в сутки. Показатели крови и клинический ответ на лечение могут оказать влияние на необходимость последующей коррекции дозы.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Пациенты с нарушением функции печени.
Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени из-за снижения глюкуронирования. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы, однако доступные данные ограничены и не позволяют предложить точные рекомендации по дозированию у таких пациентов. В случае невозможности контроля концентрации зидовудина в плазме крови необходимо отслеживать признаки непереносимости препарата и при необходимости корректировать дозу и/или увеличивать интервал между дозами.
Пациенты с нежелательными реакциями со стороны крови.
Пациентам с уменьшением концентрации гемоглобина до значений от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или с уменьшением числа нейтрофилов до значений от 0,75 . 109/л до 1,0 . 109/л может потребоваться снижение дозы или прерывание терапии зидовудином.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду.
Была показана эффективность следующих режимов дозирования зидовудина.
Исследование ACTG 076.
Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин (после 14 недель гестации) составляет 500 мг/сутки внутрь (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов и родоразрешения необходимо вводить зидовудин внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении 1 часа с последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.
Новорожденным следует назначать зидовудин в форме раствора для приема внутрь в дозе 0,2 мл/кг (2 мг/кг) массы тела каждые 6 часов;
Применение начинают в течение 12 часов с момента рождения и продолжают до достижения 6‑недельного возраста.
Для обеспечения точного дозирования у новорожденных необходимо использовать шприц соответствующего размера с градуировкой 0,1 мл.
Примеры рекомендаций по дозированию препарата Ретровир раствор для приема внутрь у новорожденных для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку.
Новорожденным детям (в возрасте менее 6 недель), которые неспособны принимать препарат внутрь, необходимо вводить зидовудин в лекарственной форме раствор для инфузий в виде внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела на протяжении 30 минут каждые 6 часов.
Исследование, проведенное в Центрах по контролю заболеваний (CDC) в Таиланде.
Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин, начиная с 36‑й недели гестации, составляет 300 мг зидовудина внутрь два раза в сутки до начала родов и 300 мг зидовудина внутрь каждые 3 часа после начала родов и до родоразрешения.
Инструкция по использованию дозирующего шприца.
Прилагаемый дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Ретровир, раствор для приема внутрь.
1. Снимите крышку с флакона.
2.
Вставьте прилагаемый пластиковый адаптер в горлышко флакона, крепко удерживая флакон в руке.
3.
Плотно вставьте дозирующий шприц в отверстие адаптера.
4.
Переверните флакон.
5.
Потянув за поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
6.
Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц из адаптера.
7.
Поместите кончик шприца за щеку и медленно надавливайте на поршень шприца, постепенно проглатывая препарат. Не надавливайте на поршень слишком сильно и не направляйте шприц на заднюю стенку глотки, попадание струи раствора на заднюю стенку глотки может вызвать удушье.
8.
Повторите этапы 3-7 до получения полной дозы.
9.
Не оставляйте шприц во флаконе. После использования извлеките шприц и адаптер из флакона и тщательно промойте чистой водой. Позвольте шприцу и адаптеру полностью высохнуть до следующего использования.
10. Плотно закройте флакон крышкой.
Препарат Ретровир предназначен для приема внутрь.
Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.
Рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами составляет 250 мг или 300 мг два раза в сутки.
Особые группы пациентов.
Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг.
Рекомендуемая доза зидовудина составляет 0,9 мл/кг (9 мг/кг) два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для ребенка с массой тела 15 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе 13,5 мл два раза в сутки). Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) два раза в сутки.
Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг.
Рекомендуемая доза зидовудина составляет 1,2 мл/кг (12 мг/кг) два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для новорожденного с массой тела 5 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе 6 мл два раза в сутки).
Имеющихся данных недостаточно для представления рекомендаций по дозированию у детей с массой тела менее 4 кг.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучена, специфические данные отсутствуют. Однако, поскольку в данной возрастной группе следует соблюдать особую осторожность по причине возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменения показателей крови, рекомендуется тщательно контролировать состояние таких пациентов до и во время применения зидовудина.
Пациенты с нарушением функции почек.
Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза зидовудина составляет 300-400 мг в сутки. Показатели крови и клинический ответ на лечение могут оказать влияние на необходимость последующей коррекции дозы.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Пациенты с нарушением функции печени.
Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени из-за снижения глюкуронирования. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы, однако доступные данные ограничены и не позволяют предложить точные рекомендации по дозированию у таких пациентов. В случае невозможности контроля концентрации зидовудина в плазме крови необходимо отслеживать признаки непереносимости препарата и при необходимости корректировать дозу и/или увеличивать интервал между дозами.
Пациенты с нежелательными реакциями со стороны крови.
Пациентам с уменьшением концентрации гемоглобина до значений от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или с уменьшением числа нейтрофилов до значений от 0,75 . 109/л до 1,0 . 109/л может потребоваться снижение дозы или прерывание терапии зидовудином.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду.
Была показана эффективность следующих режимов дозирования зидовудина.
Исследование ACTG 076.
Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин (после 14 недель гестации) составляет 500 мг/сутки внутрь (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов и родоразрешения необходимо вводить зидовудин внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении 1 часа с последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.
Новорожденным следует назначать зидовудин в форме раствора для приема внутрь в дозе 0,2 мл/кг (2 мг/кг) массы тела каждые 6 часов;
Применение начинают в течение 12 часов с момента рождения и продолжают до достижения 6‑недельного возраста.
Для обеспечения точного дозирования у новорожденных необходимо использовать шприц соответствующего размера с градуировкой 0,1 мл.
Примеры рекомендаций по дозированию препарата Ретровир раствор для приема внутрь у новорожденных для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку.
| Масса тела новорожденного в килограммах (кг) | Общий объем дозы в миллилитрах (мл) 0,2 мл/кг | Частота приема каждой дозы (в течение 24 часов) | Доза зидовудина в миллиграммах (мг) 2 мг/кг |
| 2,0 кг | 0,4 мл | 4 раза | 4 мг |
| 5,0 кг | 1,0 мл | 4 раза | 10 мг |
Новорожденным детям (в возрасте менее 6 недель), которые неспособны принимать препарат внутрь, необходимо вводить зидовудин в лекарственной форме раствор для инфузий в виде внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела на протяжении 30 минут каждые 6 часов.
Исследование, проведенное в Центрах по контролю заболеваний (CDC) в Таиланде.
Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин, начиная с 36‑й недели гестации, составляет 300 мг зидовудина внутрь два раза в сутки до начала родов и 300 мг зидовудина внутрь каждые 3 часа после начала родов и до родоразрешения.
Инструкция по использованию дозирующего шприца.
Прилагаемый дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Ретровир, раствор для приема внутрь.
1. Снимите крышку с флакона.
2.
Вставьте прилагаемый пластиковый адаптер в горлышко флакона, крепко удерживая флакон в руке.
3.
Плотно вставьте дозирующий шприц в отверстие адаптера.
4.
Переверните флакон.
5.
Потянув за поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
6.
Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц из адаптера.
7.
Поместите кончик шприца за щеку и медленно надавливайте на поршень шприца, постепенно проглатывая препарат. Не надавливайте на поршень слишком сильно и не направляйте шприц на заднюю стенку глотки, попадание струи раствора на заднюю стенку глотки может вызвать удушье.
8.
Повторите этапы 3-7 до получения полной дозы.
9.
Не оставляйте шприц во флаконе. После использования извлеките шприц и адаптер из флакона и тщательно промойте чистой водой. Позвольте шприцу и адаптеру полностью высохнуть до следующего использования.
10. Плотно закройте флакон крышкой.
Side effects
Профиль нежелательных реакций при применении зидовудина сходен у взрослых и детей.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто.
(≥1/10), часто.
(≥1/100 и <1/10), нечасто.
(≥1/1000 и <1/100), редко.
(≥1/10000 и <1/1000), очень редко.
(<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто. Анемия (может вызвать необходимость в переливании крови), нейтропения и лейкопения.
Данные нарушения встречались чаще при применении более высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом сD4 клеток менее 100/мм3.
Может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении терапии. Частота встречаемости нейтропении также была повышена у пациентов со сниженным числом нейтрофилов, сниженной концентрацией гемоглобина и сниженной сывороточной концентрацией витамина В12 в начале терапии зидовудином.
Нечасто. Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко. Истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко:
Апластическая анемия.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Редко. Гинекомастия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто:
Гиперлактатемия.
Редко. Лактоацидоз, анорексия.
Нарушения психики.
Редко. Тревога, депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Головокружение.
Редко. Бессонница, парестезии, сонливость, снижение ясности мышления, судороги.
Нарушения со стороны сердца.
Редко. Кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Одышка.
Редко. Кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Тошнота.
Часто. Рвота, боль в животе, диарея.
Нечасто. Метеоризм.
Редко. Пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в крови.
Редко. Поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто. Сыпь, кожный зуд.
Редко. Пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто. Миалгия.
Нечасто. Миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Редко. Учащенное мочеиспускание.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Часто. Недомогание.
Нечасто. Лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.
Редко. Озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
Имеющиеся данные, полученные как в плацебо-контролируемых, так и в открытых исследованиях зидовудина для приема внутрь, указывают на закономерное снижение частоты встречаемости тошноты и других часто сообщаемых клинических нежелательных реакций в динамике на протяжении первых нескольких недель терапии зидовудином.
Нежелательные реакции при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду.
В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) беременные женщины хорошо переносили зидовудин в рекомендованных дозах. Клинические нежелательные реакции и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо.
В том же исследовании у детей грудного возраста, подвергшихся воздействию зидовудина, применяемого по данному показанию, концентрация гемоглобина была незначительно ниже, чем у детей грудного возраста в группе плацебо, но потребность в переливании крови отсутствовала. Анемия разрешилась в течение 6 недель после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо. Долгосрочные последствия внутриутробного воздействия зидовудина и его влияния на детей в грудном возрасте неизвестны.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах. Во время терапии препаратом Ретровир пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Ретровир следует прекратить.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто.
(≥1/10), часто.
(≥1/100 и <1/10), нечасто.
(≥1/1000 и <1/100), редко.
(≥1/10000 и <1/1000), очень редко.
(<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Частота встречаемости нежелательных реакций.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто. Анемия (может вызвать необходимость в переливании крови), нейтропения и лейкопения.
Данные нарушения встречались чаще при применении более высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом сD4 клеток менее 100/мм3.
Может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении терапии. Частота встречаемости нейтропении также была повышена у пациентов со сниженным числом нейтрофилов, сниженной концентрацией гемоглобина и сниженной сывороточной концентрацией витамина В12 в начале терапии зидовудином.
Нечасто. Тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко. Истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко:
Апластическая анемия.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Редко. Гинекомастия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто:
Гиперлактатемия.
Редко. Лактоацидоз, анорексия.
Нарушения психики.
Редко. Тревога, депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Головокружение.
Редко. Бессонница, парестезии, сонливость, снижение ясности мышления, судороги.
Нарушения со стороны сердца.
Редко. Кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Одышка.
Редко. Кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Тошнота.
Часто. Рвота, боль в животе, диарея.
Нечасто. Метеоризм.
Редко. Пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в крови.
Редко. Поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто. Сыпь, кожный зуд.
Редко. Пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто. Миалгия.
Нечасто. Миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Редко. Учащенное мочеиспускание.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Часто. Недомогание.
Нечасто. Лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения.
Редко. Озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
Имеющиеся данные, полученные как в плацебо-контролируемых, так и в открытых исследованиях зидовудина для приема внутрь, указывают на закономерное снижение частоты встречаемости тошноты и других часто сообщаемых клинических нежелательных реакций в динамике на протяжении первых нескольких недель терапии зидовудином.
Нежелательные реакции при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду.
В плацебо-контролируемом исследовании (ACTG 076) беременные женщины хорошо переносили зидовудин в рекомендованных дозах. Клинические нежелательные реакции и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо.
В том же исследовании у детей грудного возраста, подвергшихся воздействию зидовудина, применяемого по данному показанию, концентрация гемоглобина была незначительно ниже, чем у детей грудного возраста в группе плацебо, но потребность в переливании крови отсутствовала. Анемия разрешилась в течение 6 недель после завершения терапии зидовудином. Другие клинические нежелательные реакции и отклонения результатов лабораторных исследований от нормы были сходными в группах зидовудина и плацебо. Долгосрочные последствия внутриутробного воздействия зидовудина и его влияния на детей в грудном возрасте неизвестны.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено на лице, конечностях и ягодицах. Во время терапии препаратом Ретровир пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Ретровир следует прекратить.
Interaction
Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина. Зидовудин применяется в комбинированной APT вместе с другими НИОТ и препаратами из других групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).
Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.
Атовахон:
Зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин:
Уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин:
Наблюдается умеренное повышение сmax.
Зидовудина на 28% при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин:
При одновременном применении препарата Ретровир с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.
Пробенецид:
Ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида.
Рибавирин:
Нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.
Рифампицин:
Ограниченные данные показали, что комбинация препарата Ретровир с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Ставудин:
Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении. Поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с зидовудином.
Доксорубицин:
Следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон.
Снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.
Другие:
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.
Комбинация препарата Ретровир, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.
Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.
Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.
Атовахон:
Зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин:
Уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин:
Наблюдается умеренное повышение сmax.
Зидовудина на 28% при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин:
При одновременном применении препарата Ретровир с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.
Пробенецид:
Ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида.
Рибавирин:
Нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.
Рифампицин:
Ограниченные данные показали, что комбинация препарата Ретровир с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Ставудин:
Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении. Поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с зидовудином.
Доксорубицин:
Следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон.
Снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.
Другие:
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Ретровир, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.
Комбинация препарата Ретровир, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.
Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.
Overdose
Симптомы.
Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина. Когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию. Тем не менее. При этом клинические. Биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение.
Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5’‑глюкуронида зидовудина.
Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина. Когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию. Тем не менее. При этом клинические. Биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение.
Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5’‑глюкуронида зидовудина.
Special instructions
Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.
Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах или при контакте с инфицированной кровью при применении препарата Ретровир, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Препарат Ретровир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациентов сохраняется риск развития заболеваний, связанных с угнетением иммунитета, в том числе оппортунистических инфекций и новообразований. Хотя было показано снижение риска развития оппортунистических инфекций при применении зидовудина, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, ограничены. Имеющиеся данные по пациентам, получавшим лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих долгосрочное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.
Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача вируса может произойти, несмотря на терапию.
Профилактика после вероятного заражения ВИЧ.
Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний -.
Июнь 1998), при случайном контакте с кровью ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу) необходимо срочно (в течение 1-2 ч) начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае более высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Антиретровирусное профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемые клинические исследования профилактического лечения после случайного заражения не проводились, обосновывающие данные ограничены.
Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.
Нежелательные реакции со стороны крови.
У принимающих зидовудин пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Ретровир, но иногда возникает раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала применения препарата Ретровир, но иногда возникает раньше) и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.
Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не реже одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции (при неистощенном костномозговом резерве) нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
При уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5-9,0 г/дл (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75-1,0 × 109/л можно снизить суточную дозу до появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2-4 недели) прерывания терапии препаратом Ретровир. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение препаратом Ретровир в более низкой дозе. У пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови.
Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая зидовудин, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.
Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, отсутствие аппетита, стремительную необъяснимую потерю веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лечение препаратом Ретровир необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ретровир для лечения любого пациента (в особенности - женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания.
При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствие выраженного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом Ретровир.
Необходимо приостановить.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией.
Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин (Комбивир, Тризивир), пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.
Сывороточные липиды и глюкоза крови.
Концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
Сопутствующий вирусный гепатит С.
При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбинированной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Ретровир, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии.
В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Ретровир. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) ( см.
Инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).
Миопатия и миозит.
Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были связаны с продолжительным применением препарата Ретровир.
Совместное применение с препаратами, содержащими зидовудин.
Препарат Ретровир не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин в качестве одного из компонентов (например, препарат Комбивир.
(ламивудин и зидовудин) или препарат Тризивир (абакавир, ламивудин и зидовудин)).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Влияние препарата Ретровир на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги).
Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах или при контакте с инфицированной кровью при применении препарата Ретровир, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Препарат Ретровир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациентов сохраняется риск развития заболеваний, связанных с угнетением иммунитета, в том числе оппортунистических инфекций и новообразований. Хотя было показано снижение риска развития оппортунистических инфекций при применении зидовудина, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, ограничены. Имеющиеся данные по пациентам, получавшим лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих долгосрочное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.
Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача вируса может произойти, несмотря на терапию.
Профилактика после вероятного заражения ВИЧ.
Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний -.
Июнь 1998), при случайном контакте с кровью ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу) необходимо срочно (в течение 1-2 ч) начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае более высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Антиретровирусное профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемые клинические исследования профилактического лечения после случайного заражения не проводились, обосновывающие данные ограничены.
Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.
Нежелательные реакции со стороны крови.
У принимающих зидовудин пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Ретровир, но иногда возникает раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала применения препарата Ретровир, но иногда возникает раньше) и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.
Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не реже одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции (при неистощенном костномозговом резерве) нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.
При уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5-9,0 г/дл (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75-1,0 × 109/л можно снизить суточную дозу до появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2-4 недели) прерывания терапии препаратом Ретровир. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение препаратом Ретровир в более низкой дозе. У пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови.
Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая зидовудин, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.
Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, отсутствие аппетита, стремительную необъяснимую потерю веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лечение препаратом Ретровир необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ретровир для лечения любого пациента (в особенности - женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания.
При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствие выраженного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом Ретровир.
Необходимо приостановить.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией.
Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин (Комбивир, Тризивир), пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.
Сывороточные липиды и глюкоза крови.
Концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
Сопутствующий вирусный гепатит С.
При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбинированной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Ретровир, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии.
В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Ретровир. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) ( см.
Инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).
Миопатия и миозит.
Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были связаны с продолжительным применением препарата Ретровир.
Совместное применение с препаратами, содержащими зидовудин.
Препарат Ретровир не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин в качестве одного из компонентов (например, препарат Комбивир.
(ламивудин и зидовудин) или препарат Тризивир (абакавир, ламивудин и зидовудин)).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Влияние препарата Ретровир на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги).
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Side effects of the components
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.
Year of updating the information
Особые отметки: