Розувастатин Реневал

• Rosuvastatin

Statins

 C10AA07 Розувастатин.

 При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Product monograph, 2020.

 Розувастатин (в виде соли кальция) представляет собой белый аморфный порошок, плохорастворимый в воде и метаноле и малорастворимый в этаноле, молекулярная масса 1001,14.

 Механизм действия.
 Розувастатин является синтетическим энантиомерно чистым липидоснижающим средством, представляет собой селективный, сильный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат,что является ранним и ограничивающим скорость этапом в биосинтезе Хс.
 Исследования показали, что розувастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливающих поглощение и катаболизм ЛПНП. Кроме того, розувастатин подавляет синтез ЛПОНП в печени, снижая таким образом общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
 Фармакодинамика.
 Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПНП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, продемонстрировала снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.
 Розувастатин снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями. У этих пациентов розувастатин также снижает уровень апо в, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, сотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апo в/апo A1 и увеличивает уровень апo A1.
 Терапевтический ответ наступает в течение 1 нед после начала терапии, и 90% уровня максимального ответа обычно достигается через 2 нед. Максимальный ответ обычно достигает через 4 нед и сохраняется до 1 года.
 Фармакокинетика.
 Абсорбция.
 После перорального применения розувастатин быстро всасывается, maxT_max в плазме крови составляет 3-5.
 C_max и AUC розувастина увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет примерно 20%, и при повторном дозировании не происходит накопления. Розувастатин можно принимать с пищей или независимо от нее. Прием утром или вечером не влиял на скорость и степень абсорбции, а также на способность розувастатина снижать уровень Хс-ЛПНП.
 Распределение.
 Для розувастатина характерна высокая степень экстракции в печени, являющейся основным местом синтеза Хс и выведения Хс-ЛПНП. Средний ssV_ss розувастатина составляет примерно 134 л. Розувастатин примерно на 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Это связывание обратимо и не зависит от концентрации розувастатина в плазме крови.
 Метаболизм.
 Розувастатин не подвергается экстенсивному метаболизму, примерно 10% радиоактивно меченной дозы определялось как метаболит. Основным метаболитом розувастатина является N-десметилрозувастатин, который образуется главным образом с участием сY2C9, исследования in vitro >in vitro показали, что его активность составляет примерно половину ингибирующей активности розувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. Исходное соединение отвечает за более чем 87% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе.
 Выведение.
 После перорального приема розувастатин и его метаболиты в основном выводятся с фекалиями (90%), остальное - с мочой. В кале обнаруживаются абсорбированное вещество, его билиарные метаболиты и неабсорбированное вещество. 1/2T₁/2 розувастатина составляет примерно 19 ч и не увеличивается с повышением дозы.
 Особые группы пациентов и условия.
 Дети (10-17 лет). Не было выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев. После однократного применения розувастатина в дозе 10 мг значение maxC_max в двух исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев составляло 5,8 (n=12) и 3,8 (n=18) нг/мл по сравнению с 6,3 нг/мл (n=6) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Значение AUC₀-t у здоровых взрослых добровольцев составило 45,9 (n=12) и 31,6 (n=18) нг·ч/мл по сравнению с 52,2 нг·ч/мл у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
 Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у пациентов европеоидной расы и представителей испаноязычной, и афроамериканской или афрокарибской этнических групп. Однако фармакокинетические исследования розувастатина, в тч одно проведенное в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции (AUC и с_max) у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной контрольной группой ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
 Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , включая розувастатин, связываются с белками-переносчиками OATP1B1 и вCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск увеличения экспозиции розувастатина. Носители полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза соответственно выше по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC.
 Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа по Фредриксону). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом перекрестном исследовании 32 пациента (27 с ε2/ε2 генотипом и 4 с мутацией апо E (Arg145Cys) с дисбеталипопротеинемией получали розувастатин в дозе 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 нед. Розувастатин в дозе 10 и 20 мг снижал Хс-не-ЛПВП (первичная конечная точка) на 48 (95% ДИ: 45,6, 56,7) и 56% (95% ДИ:48,5, 61,4) соответственно. Кроме того, также соответственно снижались уровни общего Хс (43 и 48%), ТГ (40 и 43%), Хс-ЛПОНП + Хс липопротеинов промежуточной плотности (47 и 56%), Хс-ЛПНП (54 и 57%), Хс ремнантных липопротеинов (56 и 65%), апo E (43 и 43%) и повышался уровень Хс-ЛПВП (10 и 11%). Влияние розувастатина на заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов не изучалось.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 В 104-недельном исследовании канцерогенности у крыс при уровнях доз 2, 20, 60 или 80 мг/кг/сут заболеваемость полипами матки статистически значимо увеличивалась у самок только крыс при дозе 80 мг/кг/сут. При этой дозе значение AUC₀-24 в плазме крови примерно в 8 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенная частота развития полипов наблюдалась при дозах 2, 20 и 60 мг/кг/сут и статистически не отличалась от таковой в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию розувастатина. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC₀-24 в плазме крови было примерно в 5 раз выше (с поправкой на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Полипы матки, возникающие у пожилых самок крыс, считаются доброкачественными опухолями и обозначаются как неопухолевые у людей.
 В 107-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших 10, 60, 200 или 400 мг/кг/сут, доза 400 мг/кг/сут плохо переносилась, что привело к преждевременному прекращению введения этой дозы. Повышенная частота развития гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при дозе 200 мг/кг/сут, и увеличение случаев развития гепатоцеллюлярных аденом - при дозах 60 и 200 мг/кг/сут. При дозе 200 мг/кг/сут значение AUC₀-24 в плазме крови было примерно в 37 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенной частоты развития гепатоцеллюлярных опухолей не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC₀-24 в плазме крови было примерно в 4,9 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя эспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Известно, что гепатоцеллюлярные эффекты возникают у грызунов, получавших статины, при отсутствии аналогичных случаев у людей.
 In vitro розувастатин не проявлял мутагенности или кластогенности с метаболической активацией или без нее в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в клетках мышиных лимфом и при анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Розувастатин показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo >in vivo.
 Репродуктивная токсичность и влияние розувастатина на фертильность оценивались на крысах и кроликах. В целом розувастатин не проявлял токсичности в отношении репродуктивной системы или развития плода.
 Клинические исследования.
 Гиперхолестеринемия.
 Взрослые. Показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и апо В способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
 Розувастатин значительно улучшает липидный профиль у пациентов с различными дислипидемическими состояниями. Он очень эффективен в снижении уровня общего Хс и Хс-ЛПНП, ТГ и апo в и повышении уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией и без нее), семейной и несемейной гиперхолестеринемией, смешанной гиперлипидемией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и апo в/апo A1.
 В иследовании зависимости доза-эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось следующее снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и увеличение уровня Хс-ЛПВП (таблица 1).
 Таблица 1.
 Зависимость доза-эффект у пациентов с легкой и средней степенью гиперхолестеринемии (среднее процентное изменение от исходного уровня).

Доза розувастатина, мг/сут	N	Общий Хс	Хс-ЛПНП	ТГ	Хс-ЛПВП	Общий Хс/Хс-ЛПВП	Апо В
Плацебо	13	−5	−7	−3	3	−8	−3
5	17	−33	−45	−35	13	−41	−38
10	17	−36	−52	−10	14	−43	−42
20	17	−40	−55	−23	8	−44	−46
40	18	−46	−63	−28	10	−51	−54

 Исследования диапазона доз. В клинических исследованиях розувастатин (от 5 до 40 мг/сут) корректировал липидные нарушения при различных формах гиперлипидемических и дислипидемических состояний.
 В одном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании диапазона доз у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) розувастатин (в однократной суточной дозе в течение 6 нед) значительно снижал уровень общего Хс (33-46%), Хс-ЛПНП (45-63%), соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП (41-51%), апo в (38-54%), ТГ (10-35%) и повышал уровень Хс-ЛПВП (8-14%) во всем диапазоне доз. Примерно 60% снижения уровня Хс-ЛПНП за 6 нед было достигнуто в течение первой недели и 90% снижения - в течение первых двух недель после начала терапии.
 Дети (10-17 лет). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 пациентов мужского и 79 женского пола) с последующей 40-недельной (n=173, 96 пациентов мужского и 77 женского пола) открытой фазой титрования до целевого значения пациенты 10-17 лет ( II-V стадии по Таннеру, пациенты женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо ежедневно в течение 12 нед, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 нед. При включении в исследование примерно 30% пациентов были 10-13 лет и примерно 17, 18, 40 и 25% имели стадии II, III, IV и V по Таннеру соответственно.
 Большинство педиатрических пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, имели исходный уровень Хс-ЛПНП ≥4,9 ммоль/л или Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л и положительный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.
 Розувастатин значительно снизил уровни Хс-ЛПНП, общего Хс и апo в в течение 12 нед двойной слепой фазы. Результаты представлены в таблице 2.
 Таблица 2.
 Липидмодифицирующие эффекты розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднеквадратичное процентное изменение от исходного уровня до 12 нед).

	N	Хс-ЛПНП1		Общий Хс1	ТГ	Хс-не-ЛПВП1	Апо В1	Апо А1
	46	−0,7	6,9	0	5,1	−0,9	−1,7	2,8
5	42	−38,3	4,2	−29,9	0,3	−36,1	−31,7	1,8
10	44	−44,6	11,2	−34,2	−13,6	−43	−38,1	5,4
20	44	−50	8,9	−38,7	−8,1	−47,5	−40,7	4

 ¹ p<0,001 по сравнению с плацебо для всех доз розувастатина.
 К концу 12-недельной двойной слепой фазы 12, 41 и 41% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно, достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).
 К концу 40-недельной открытой фазы с титрованием до целевого значения при дозировании до максимум 20 мг/сут 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).
 Долговременная эффективность терапии розувастатином у педиатрических пациентов не изучалась.
 В течение 12-недельной двойной слепой фазы у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (2 получали 10 мг и 2 - 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. Миопатия была зарегистрирована у 2 пациентов, получавших розувастатин (один в дозе 10 мг и один в дозе 20 мг). Во время 40-недельной открытой фазы титрования до целевого значения на этом этапе исследования 122 из 173 пациентов были титрованы до дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным кровнем КФК либо продолжали лечение, либо возобновили его после перерыва.
 О миалгии сообщалось у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 получал 5 мг, 2 - 10 мг и 2 - 20 мг), по сравнению с 0 из 46 в группе плацебо в 12-недельной плацебо-контролируемой фазе. За 40 нед открытой фазы титрования до целевого значения миалгия наблюдалась у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.
 После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост или половое созревание не обнаружено, хотя функция эндокринной системы, например гормональные нарушения, не оценивалась ( см «Меры предосторожности»).
 Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.
 В исследовании JUPITER участвовало 89846 пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, из которых 17802 пациента (19,8%) были рандомизированы двойным слепым методом в группы для получения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) или плацебо (n=8901). Пациенты наблюдались в среднем 1,9 года. Основными причинами исключения пациентов из исследования были уровень Хс-ЛПНП ≥3,3 ммоль/л (52%) или высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) <2 мг/л (36%). Исследуемая популяция состояла из 11001 мужчины (≥50 лет) и 6801 женщины (≥60 лет) без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе с уровнем Хс-ЛПНП <3,3 ммоль/л и вчСРБ ≥2 мг/л. Примерно 50% пациентов имели промежуточную категорию риска (10-20%) и менее 10% относились к категории высокого риска по Фрамингему (>20%). Эта популяция включала также высокий процент пациентов с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия (58%), низкий уровень ЛПВП (23%), курение (16%), семейный анамнез ранней ИБС (12%) или предиабет (31%). Большинство из них имели два (49%) или три (22%) фактора коронарного риска на исходном уровне. Независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо, поэтому исследование JUPITER было прекращено раньше запланированного срока.
 Первичная конечная точка устанавливалась как время до первого появления любого из следующих сердечно-сосудистых событий: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или осложнения от процедуры артериальной реваскуляризации.
 Лечение розувастатином значительно снизило риск сердечно-сосудистых событий (p<0,001). Положительный эффект был очевиден в течение первых 6 мес лечения (p=0,029).
 Розувастатин значительно снижал риск развития нефатального инфаркта миокарда (p<0,0001), нефатального инсульта (p=0,004) и осложнений от процедуры артериальной реваскуляризации (p=0,034). Не выявлено статистически значимых различий между группами, получавшими розувастатин и плацебо, в отношении случаев со смертельным исходом от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.

 Гиперхолестеринемия у взрослых (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс. Хс-ЛПНП. Апo в. Соотношения общий Хс/Хс-ЛПНП и ТГ и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при недостаточном ответе на диету и физические упражения):
 - первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную и тяжелую несемейную гиперхолестеринемию);
 - комбинированная (смешанная) дислипидемия (тип IIb);
 - гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, при применении розувастатина отдельно либо в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим мероприятиям, таким как аферез.
 Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10-17 лет (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс. Хс-ЛПНП и апo в у мальчиков и девочек (не менее чем через 1 год после менархе) при неадекватной реакции только на диету).
 Профилактика серьезных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без документально подтвержденных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений в анамнезе. Но имеющих как минимум два общепринятых фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний ( см «Фармакология».Клинические исследования):
 - снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;
 - снижение риска развития нефатального инсульта;
 - снижение риска развития осложнений при реваскуляризации коронарной артерии.

• I70 Atherosclerosis
• I64 Stroke, not specified as haemorrhage or infarction
• I25.9 Chronic ischaemic heart disease, unspecified
• I21 Acute myocardial infarction
• I15 Secondary hypertension
• I10 Essential (primary) hypertension
• E78.5 Hyperlipidaemia, unspecified
• E78.2 Mixed hyperlipidaemia
• E78.1 Pure hyperglyceridaemia
• E78.0 Pure hypercholesterolaemia
• Z72.0 Tobacco use

 В клинических исследованиях с применением розувастатина не получено доказательств усиления скелетно-мышечных эффектов при его назначении с любой сопутствующей терапией. Тем не менее розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать дозозависимое увеличение уровня сывороточных трансаминаз и КФК. Увеличение заболеваемости миозитом и миопатией наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с циклоспорином, производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками.
 Ингибиторы сYP450.
 Данные in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидельствуют об отсутствии клинически значимого взаимодействия розувастатина с сYP450 в качестве субстрата, ингибитора или индуктора. Следовательно, существует небольшая возможность лекарственного взаимодействия при совместном применении розувастатина и ЛС, метаболизирующихся с участием сYP450. Клиренс розувастатина не зависит от метаболизма с участием сYP3A4 в клинически значимой степени. Это было подтверждено в исследованиях с известными ингибиторами сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A (кетоконазол, флуконазол).
 Ингибиторы протеазы.
 Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз может повышать его экспозицию (AUC) до 7 раз ( см таблицу 5). Необходимо отменить применение розувастатина или изменить дозу в зависимости от степени воздействия на экспозицию розувастатина ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
 Ингибиторы белков-переносчиков.
 Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая OATP1B1 и вCRP. Совместное применение розувастатина и ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортеров, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии ( см «Меры предосторожности»).
 Другие регуляторы липидного обмена.
 Совместное применение фенофибрата и розувастатина в дозе 10 мг не приводило к клинически значимым изменениям концентрации этих ЛС в плазме крови. Кроме того, в исследовании с участием 128 пациентов, получавших розувастатин в дозе 10, 20 и 40 мг плюс ниацин пролонгированного действия, или в другом исследовании с участием 103 пациентов, которые получали розувастатин в дозе 5 и 10 мг плюс фенофибрат, не наблюдалось случаев развития миопатии и выраженного повышения уровня КФК (>10×ВГН). По этим данным, ФКВ или ФДВ не наблюдалось. Нет данных о применении розувастатина с другими фибратами.
 Основываясь на данных пострегистрационного наблюдения, гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) могут увеличить риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , вероятно, потому, что они могут вызвать миопатию при назначении отдельно ( см «Меры предосторожности»). Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении такой комбинированной терапии.
 Сопутствующая терапия без клинически значимого взаимодействия.
 Секвестранты желчных кислот. Розувастатин можно использовать в сочетании с секвестрантами желчных кислот (например, колестирамин).
 Эзетимиб. Совместное применение эзетимиба привело к увеличению AUC розувастатина на 19%. Это небольшое увеличение не считается клинически значимым.
 Кетоконазол. Совместное применение кетоконазола и розувастатина не привело к изменению концентрации розувастатина в плазме крови.
 Эритромицин. Совместное применение эритромицина привело к небольшому снижению концентрации розувастатина в плазме крови. Это изменение не рассматривалось как клинически значимое.
 Флуконазол. Одновременный прием флуконазола привел к увеличению AUC розувастатина на 14%. Это увеличение не считается клинически значимым.
 Фосампренавир. Одновременный прием комбинации фосампренавир в дозе 700 мг плюс ритонавир в дозе 100 мг (2 раза в сутки, 8 дней) не оказал клинически значимого влияния на AUC розувастатина в дозе 10 мг (однократно).
 Дигоксин. Совместное применение дигоксина и розувастатина не приводило к клинически значимому взаимодействию.
 Рифампицин. Совместное применение рифампицина и розувастатина не приводило к изменениям концентрации розувастатина в плазме крови.
 Другие ЛС. Хотя детальных исследований взаимодействия не проводилось, розувастатин применялся более чем у 5300 пациентов в клинических исследованиях. Многие пациенты получали различные ЛС, в тч гипотензивные (бета-адреноблокаторы, БКК, ингибиторы АПФ, АРА и диуретики), противодиабетические (бигуаниды, производные сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-глюкозидазы и тиазолидиндионы) и средства заместительной гормональной терапии, без клинических доказательств значительного неблагоприятного взаимодействия.
 Лекарственное взаимодействие.
 Данные о ЛС, включенные в таблицу 5, основаны на сообщениях о случаях взаимодействия, результатах исследований или на возможности взаимодействия с учетом его значимости и серьезности ( определенные как противопоказанные).
 Таблица 5.
 Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия.

ЛС или класс ЛС	Эффект	Клиническая рекомендация
Иммунодепрессанты (в тч циклоспорин)	Розувастатин в дозе 10 и 20 мг назначали пациентам с трансплантацией сердца (не менее 6 мес после трансплантации), у которых сопутствующая терапия включала циклоспорин, преднизон и азатиоприн. Результаты показали, что фармакокинетика циклоспорина не изменялась под влиянием розувастатина. Тем не менее циклоспорин увеличивал системную экспозицию розувастатина в 11 (max >Cmax) и 7,1 (AUC0-24) раза по сравнению с известными данными у здоровых добровольцев	Одновременное применение розувастатина и циклоспорина противопоказано ( см «Противопоказания»)
Даролутамид	Одновременное применение розувастатина в дозе 5 мг (однократно) и даролутамида в дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней приводило к увеличению AUC и max >Cmax розувастатина приблизительно в 5,2 и 5 раз соответственно	При совместном применении доза розувастатина не должна превышать 5 мг 1 раз в день
Регорафениб	Одновременное применение розувастатина в дозе 5 мг (однократно) и регорафениба в дозе 160 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней приводило к увеличению AUC и max >Cmax розувастатина приблизительно в 3,8 и 4,6 раза соответственно	При совместном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Ингибиторы протеаз	Совместное применение розувастатина и различных ингибиторов протеаз, в тч некоторых в комбинации с ритонавиром, у здоровых добровольцев приводило к следующим изменениям уровня розувастатина в плазме крови. Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг (1 раз в день, 8 дней), розувастатин 10 мг (разовая доза): среднее увеличение AUC0-24 розувастатина приблизительно в 3,1 раза	При совместном применении с комбинацией атазанавир + ритонавир доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
	Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг (2 раза в день, 17 дней), розувастатин 20 мг (1 раз в сутки, 7 дней): среднее увеличение AUC0-24 розувастатина приблизительно в 2,1 раза	При совместном применении с комбинацией лопинавир + ритонавир доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
	Омбитасвир 25 мг + паритапревир 150 мг + ритонавир 100 мг + дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, розувастатин 5 мг (разовая доза): увеличение max >Cmax и AUC розувастатина приблизительно в 7,13 и 2,59 раза при применении трех противовирусных средств прямого действия (3D) и в 2,61 и 1,32 раз - двух противовирусных средств прямого действия (2D)	Доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут в сочетании с 3D-лечением и 20 мг/сут - с 2D-лечением
	Симепревир 150 мг (1 раз в сутки, 7 дней), розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение max >Cmax и AUC розувастатина приблизительно в 3,2 и 2,8 раза
	Комбинация софосбувир 400 мг + велпатасвир 100 мг + воксилапревир 100 мг (1 раз в сутки, 15 дней), розувастатин 10 мг (однократно): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 7,39 раза	Одновременное применение с комбинацией софосбувир + велпатасвир + воксилапревир противопоказано ( см «Противопоказания»)
	Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки, розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 2,69 раза	При совместном применении с велпатасвиром доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
	Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 1,85 раза. Гразопревир 200 мг + элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, розувастатин 10 мг (разовая доза): увеличение AUC розувастатина приблизительно в 2,26 раза	При совместном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут, только с гразопревиром - 20 мг/сут
	Глекапревир 400 мг + пибрентасвир 120 мг (1 раз в сутки, 7 дней), розувастатин 5 мг 1 раз в сутки: увеличение AUC розувастатина приблизительно в 2,2 раза	При совместном применении с комбинацией глекапревир + пибрентасвир доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут
Клопидогрел	Одновременное применение розувастатина в дозе 20 мг (разовая доза) с клопидогрелом (300 мг нагрузочная доза с последующим приемом 75 мг с интервалом 24 ч) привело к среднему увеличению AUC розувастатина приблизительно в 2 раза	Доза розувастатина при одновременном применении с клопидогрелом не должна превышать 20 мг/сут
Ингибиторы ВИЧ-протеазы	Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг (2 раза в день, 7 дней), розувастатин 10 мг (1 раз в сутки, 7 дней): среднее увеличение AUC0-24 розувастатина примерно в 1,5 раза. Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг (2 раза в сутки, 11 дней), розувастатин 10 мг (разовая доза): среднее увеличение AUC0-24 розувастатина приблизительно в 1,4 раза	При совместном применении с комбинациями дарунавир + ритонавир или типранавир + ритонавир доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Гемфиброзил	Совместное применение разовой дозы розувастатина (80 мг) у здоровых добровольцев, получающих гемфиброзил (600 мг 2 раза в день) приводило к увеличению средней max >Cmax и AUC розувастатина в 2,2 и 1,9 раза соответственно	Из-за наблюдаемого повышенного риска развития миопатии/рабдомиолиза следует избегать совместного применения розувастатина и гемфиброзила. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Элтромбопаг	Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг (разовая доза) и элтромбопага в дозе 75 мг (1 раз в сутки, 5 дней) у здоровых добровольцев приводило к среднему увеличению AUC розувастатина приблизительно в 1,6 раза	При совместном применении с элтромбопагом доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Дронедарон	Совместное применение розувастатина и дронедарона в дозе 400 мг (2 раза в день) приводило к среднему увеличению AUC розувастатина приблизительно в 1,4 раза	При совместном применении с дронедароном доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Итраконазол	Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг (разовая доза) и итраконазола в дозе 200 мг (1 раз в сутки, 5 дней) у здоровых добровольцев приводило к среднему увеличению AUC розувастатина в 1,4 раза	При совместном применении с итраконазолом доза розувастатина не должна превышать 20 мг/сут
Кумариновые антикоагулянты	Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , одновременный прием розувастатина и кумаринового антикоагулянта (например, варфарин) может вызвать увеличение МНО по сравнению с применением только кумаринового антикоагулянта. У здоровых добровольцев совместный прием розувастатина в дозе 40 мг (10 дней) и варфарина в дозе 25 мг (однократно) приводил к более высокому среднему максимальному МНО и AUCМНО, чем при применении только варфарина. Совместное применение розувастатина в дозе 10 и 80 мг у пациентов, постоянно получающих варфарин, привело к клинически значимому повышению МНО (>4, исходный уровень 2-3). Механизм этого эффекта неизвестен, но, вероятно, это вызвано ФДВ, а не ФКВ с варфарином, не наблюдалось существенных различий в фармакокинетике обоих ЛС	У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, рекомендуется контролировать МНО в начале лечения или при прекращении терапии розувастатином или проводить коррекцию дозы. Применение розувастатина не ассоциировалось с развитием кровотечения или изменением МНО у пациентов, не принимающих антикоагулянты
Антациды	Одновременное применение розувастатина с суспензией, содержащей алюминия и магния гидроксид, приводило к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%	Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Однако этот эффект смягчался, когда антацид принимался через 2 ч после розувастатина. Это взаимодействие не должно быть клинически значимым для пациентов, редко использующих этот тип антацидов. При частом применении антацидов рекомендуется принимать розувастатин в то время суток, когда потребность в антациде менее вероятна
Фузидовая кислота	Исследования взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, имеются пострегистрационные сообщения о действии на мышцы, включая развитие рабдомиолиза, при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты	Следует избегать совместного применения розувастатина и фузидовой кислоты. При необходимости применения фузидовой кислоты рекомендуется приостановить прием розувастатина
Пероральные контрацептивы	При одновременном применении розувастатина в дозе 40 мг с комбинацией этинилэстрадиол (35 мкг) + норгестрел (180 мкг в дни с 1-го по 7-й, 215 мкг с 8-го по 15-й день, и 250 мкг с 16-го по 21-й день) не наблюдалось снижения контрацептивного эффекта. Происходило увеличение концентрации в плазме крови (AUC) этинилэстрадиола (на 26%) и норгестрела (на 34%)	Повышение уровня контрацептива в плазме крови следует учитывать при выборе его дозы

 При необходимости совместного назначения розувастатина с другими ЛС, способными увеличивать экспозицию розувастатина, его дозу следует корректировать.
 Если ожидаемое увеличение экспозиции розувастатина (AUC) составляет приблизительно 2 раза или выше, начальная доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует корректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при суточной дозе 40 мг, принимаемой без сопутствующих ЛС, способных к взаимодействию.
 Исследования лекарственного взаимодействия у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет, мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не проводились.
 Другие виды взаимодействия.
 Розувастатин можно принимать с пищей или без нее.
 Одновременный прием байкалина (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) с розувастатином (20 мг, однократно) приводил к снижению AUC розувастатина на 47%. Одновременный прием силимарина (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) с розувастатином (10 мг, разовая доза) не приводил к изменению концентрации розувастатина в плазме крови.

 Специфического лечения передозировки розувастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принимать поддерживающие меры. Гемодиализ не приводит к значительному увеличению клиренса розувастатина.

 Перорально, утром или вечером, с приемом пищи или без нее. Перед началом лечения пациент должен находиться на холестеринснижающей диете и придерживаться ее во время лечения. Режим дозирования подбирают индивидуально, в зависимости от показания и состояния пациента.

 Общие.
 Перед началом применения розувастатина следует предпринять попытку контролировать гиперхолестеринемию с помощью соответствующей диеты, физических упражнений, снижения веса у пациентов с избыточным весом, а также путем терапии других сопутствующих заболеваний и связанных с ними факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать другим врачам о применении розувастатина или любого другого гиполипидемического средства.
 ССС.
 Коэнзим Q10 (убихинон). В клинических исследованиях розувастатина уровень убихинона не измеряли. У пациентов, получавших другие статины, наблюдалось значительное снижение уровня циркулирующего убихинона. Клиническая значимость потенциального длительного дефицита убихинона, вызванного статинами, не установлена. Сообщалось, что снижение уровня убихинона в миокарде может привести к нарушению сердечной функции у пациентов с пограничной застойной сердечной недостаточностью.
 Эндокринная система и метаболизм.
 Эндокринная система. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы нарушают синтез Хс и снижают его уровень, что теоретически может привести к снижению выработки стероидных гормонов надпочечниками или гонадами. Розувастатин не оказывал влияния на уровень нестимулированного кортизола и метаболизм щитовидной железы, оцениваемый по концентрации ТТГ в плазме. У пациентов, получавших розувастатин, не наблюдалось нарушения адренокортикального резерва и снижения концентрации кортизола в плазме крови. Клинические исследования с применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы показали, что эти ЛС не снижают концентрацию тестостерона в плазме. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мужскую фертильность не изучалось. Неизвестно влияние розувастатина на гипофизарно-гонадную ось у женщин в пременопаузе.
 Пациенты, у которых развиваются клинические признаки дисфункции эндокринной системы на фоне приема розувастатина, должны находиться под соответствующим наблюдением. Следует проявлять осторожность при введении ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или другого средства, используемого для снижения уровня Хс, пациентам, получающим другие ЛС (например, кетоконазол, спиронолактон или циметидин), которые могут снизить уровень эндогенных стероидных гормонов.
 Уровень глюкозы в плазме крови. Сообщалось об увеличении уровня глюкозы натощак и HbA1_c при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы . Для некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета уровень гипергликемии был достаточным, чтобы перевести их в диабетический статус. Польза от лечения продолжает перевешивать небольшой повышенный риск. Рекомендуется периодическое наблюдение за состоянием здоровья этих пациентов.
 В исследовании JUPITER наблюдалось, что применение розувастатина в дозе 20 мг приводило к повышению уровня глюкозы в плазме крови, которого было достаточно, чтобы перевести некоторых пациентов с предиабетом в статус пациентов с сахарным диабетом ( см «Побочные действия»).
 Липопротеин (а). У некоторых пациентов положительный эффект снижения уровня общего Хс и Хс-ЛПНП может быть частично ослаблен сопутствующим увеличением концентрации липопротеина (а). Современные данные свидетельствуют о том, что высокий уровня липопротеина (a) является серьезным новым фактором риска развития ИБС. В связи с этим важно поддержание и усиление мер по изменению образа жизни у пациентов с высоким уровнем риска, получающих розувастатин.
 Влияние на печень, желчные пути и поджелудочную железу.
 Действие на печень. Розувастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам, превышающим 3×ВГН.
 Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , рекомендуется проводить функциональные пробы печени до начала и через 3 мес применения розувастатина или при титровании дозы до 40 мг. Следует отменить или снизить дозу розувастатина, если уровень трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН.
 Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует применять с осторожностью пациентам, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют заболевание печени в анамнезе.
 Дозозависимое повышение уровня трансаминаз наблюдалось у <0,5% пациентов, получавших розувастатин, по большей части эти случаи были легкими, бессимптомными и преходящими.
 Имеются редкие пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших статины, включая розувастатин ( см «Побочные действия»). При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, возникшей во время лечения розувастатином, терапию необходимо немедленно прервать. Если альтернативной этиологии не обнаружено, нельзя возобновлять применение розувастатина.
 Печеночная недостаточность. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не выявлено доказательств увеличения воздействия розувастатина, за исключением 2 пациентов с наиболее тяжелыми заболеваниями печени (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У этих пациентов системное воздействие увеличивалось как минимум в 2 раза, по сравнению с теми, кто имел более низкие оценки по шкале Чайлд-Пью.
 Действие на мышцы.
 Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью на фоне миоглобинурии, связанных с применением розувастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы .
 Воздействие на скелетные мышцы, выражающееся в виде миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза, наблюдалось у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, в особенности в дозе 40 мг.
 Миопатия, определяемая как мышечная боль или мышечная слабость в сочетании с увеличением уровня КФК более чем на 10×ВГН, должна пристально изучаться у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной болезненностью или слабостью и/или заметным увеличением уровня КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях необъяснимой боли, болезненности или слабости мышц, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У пациентов с признаками или симптомами, указывающими на развитие миопатии, необходимо измерить уровень КФК. Применение розувастатина необходимо прекратить, если уровень КФК заметно повышен (>10×ВГН) или диагностирована или подозревается миопатия.
 Имеются редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками:
 - проксимальная мышечная слабость и повышенный уровень КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение применения статинов;
 - биопсия мышц, показывающая некротическую миопатию без значительного воспаления;
 - улучшение при применении иммунодепрессантов.
 Факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
 - наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе;
 - перенесенная ранее мышечная токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ;
 - одновременное применение фибрата или ниацина;
 - гипотиреоз;
 - злоупотребление алкоголем;
 - чрезмерные физические нагрузки;
 - возраст >70 ​​лет;
 - почечная и печеночная недостаточность;
 - диабет с жировым изменением печени;
 - хирургические вмешательства и травмы;
 - старческая астения;
 - ситуации, при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме крови ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»). В исследованиях с применением розувастатина не было доказательств усиления воздействия на скелетные мышцы при совместном применении с производными фиброевой кислоты (включая фенофибрат и гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками. Тем не менее у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с сопутствующей терапией этими ЛС, наблюдалось увеличение случаев развития миозита и миопатии. Применение розувастатина необходимо временно приостановить ​​или прекратить у любого пациента с острым тяжелым состоянием, указывающим на развитие миопатии или предрасполагающим к развитию рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
 Почечная недостаточность.
 У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось 3-кратное увеличение концентрации розувастатина в плазме по сравнению со здоровыми добровольцами, поэтому розувастатин в дозе 40 мг противопоказан этим пациентам ( см «Противопоказания»).
 Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени мало влияет на концентрацию розувастатина в плазме крови.
 В ходе программы клинических исследований у пациентов, получавших розувастатин, наблюдались ​​протеинурия, выявленная с помощью тест-полосок, и микроскопическая гематурия, преимущественно у тех, кто получал дозу выше рекомендуемого диапазона ( 80 мг). Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . Это наблюдалось чаще у пациентов, принимавших дозу 40 мг, по сравнению с меньшей дозой розувастатина или статина сравнения. Появление белка в моче с нуля или следового количества до ++ (тест-полоска) или более наблюдалось у <1% пациентов в какой-то момент во время лечения с применением дозы 10 и 20 мг и примерно у 3% пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг. Обнаруженный белок был в основном трубчатой формы. В большинстве случаев протеинурия была преходящей и уменьшалась или исчезала самопроизвольно при продолжении терапии. Не доказано, что это позволяет прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек.
 Тем не менее снижение дозы может быть рассмотрено у пациентов со стойкой необъяснимой протеинурией при плановом обследовании.
 Гиперчувствительность.
 Сообщалось о развитии выраженного синдрома гиперчувствительности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , который включал один или несколько следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, приливы, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на гиперчувствительность лечение должно быть прекращено ( см «Противопоказания»).
 Особые группы пациентов.
 Дети (10-17 лет). Повышение уровня сывороточной КФК >10×ВГН наблюдалось чаще у педиатрических пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) возникало чаще при увеличении дозы розувастатина. Оценка роста, веса, ИМТ и вторичных половых признаков по шкале Таннера у мальчиков и девочек как минимум через 1 год после менархе (от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших лечение розувастатином, было ограничено периодом в один год. Хотя эндокринологические функции, такие как гормональные нарушения, не оценивались, розувастатин не оказывал заметного воздействия на рост или половое созревание. Влияние на менструальный цикл не оценивалось. Розувастатин в дозах более 20 мг в этой популяции пациентов не изучался.
 Девочек-подростков следует проконсультировать о соответствующих методах контрацепции во время применения розувастатина.
 Опыт применения розувастатина у педиатрических пациентов (8 лет и старше) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией ограничен 8 пациентами.
 Пожилой возраст (≥65 лет). Не выявлено клинически значимых фармакокинетических различий между молодыми и пожилыми (≥ 65 лет) людьми. Тем не мение, пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены риску развития миопатии.
 Раса. Результаты фармакокинетических исследований, в тч крупного исследования, проведенного в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции у пациентов монголоидной расы, имеющих филиппинское, китайское, японское, корейское, вьетнамское или азиатско-индийское происхождение, по сравнению с контрольной группой пациентов европеоидной расы. Это увеличение следует учитывать при выборе дозы, розувастатин в дозе 40 мг противопоказан пациентам монголоидной расы.