Rifabutin-Ferein

• Rifabutin (150 мг)

Ansamycins || Anti-tuberculosis drugs

 J04AB04 Рифабутин.

 Капсулы.
 Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсул темно-коричневого цвета.
 Содержимое капсул - порошок фиолетового цвета с белыми вкраплениями.
 Капсулы 150 мг.
 По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.
 По 10, 20, 30, 50, 100 капсул в банки полимерные с навинчиваемыми крышками.
 Банку, 1, 2, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
 Упаковка для стационаров.
 По 50, 100, 200, 300, 500 контурных ячейковых упаковок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.
 По 500, 1000 капсул в банки полимерные с крышками. По 4, 6, 10, 12 банок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.

 1 капсула содержит:
 Действующее вещество.
 Рифабутин - 150 мг.
 Вспомогательные вещества.
 Кремния диоксид коллоидный - 1,2 мг, натрия лаурилсульфат - 12,0 мг, магния стеарат - 4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 72,0 мг.
 Состав капсулы:
 Корпус. Титана диоксид (E171) - 0,5000%, красители - железа оксид красный (E172) - 1,0000%, пунцовый [Понсо 4R] (E124) - 1,5967%, синий патентованный V (E131) - 0,0073%, бриллиантовый черный вN (E151) - 0,0415%; вода - 14,50%, желатин - 82,35%.
 Крышечка:
 Титана диоксид (E171) - 0,5000%, красители: железа оксид красный (E172) -.
 1,0000%, пунцовый [Понсо 4R] (E124) - 1,5967%, синий патентованный V.
 (E131) - 0,0073%, бриллиантовый черный вN (E151) - 0,0415%; вода - 14,50%, желатин - 82,35%.

 Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (maxC_max) достигается через 2-4 часа после приема внутрь.
 Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 часов с момента приема.
 При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом maxC_max определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл.
 Рифабутин очень активно проникает в клетки. Отношение его внутри- и внеклеточных концентраций варьировалось от 9 в нейтрофилах человека до 15 в моноцитах.
 Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25‑дезацетилрифабутин и 31‑гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Период полувыведения рифабутина составляет около 35-40.

 Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении внеклеточно и внутриклеточно расположенных микроорганизмов. Является селективным ингибитором ДНК‑зависимой РНК‑полимеразы; бактерициден. Высокоактивен в отношении Mycobacterium spp.
 (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) и другие атипичные микобактерии); многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Рифабутин проявляет активность в отношении 25-40% штаммов Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий, резистентных к рифампицину и другим антибактериальным препаратам, что указывает на неполную перекрестную устойчивость между этими препаратами.
 Скорость развития резистентности к рифабутину меньше, чем к рифампицину.
 Применяется в комбинации с другими антибактериальными препаратами, в монотерапии - быстро развивается устойчивость. Активность рифабутина in vivo при экспериментальном туберкулезе в 10 раз и более превышает активность рифампицина, что соответствует данным in vitro.

 Лечение инфекций. Вызванных чувствительными микроорганизмами (Mycobacterium tuberculosis. Комплексом MAC. Другими атипичными микобактериями. Такими как Mycobacterium xenopi). В том числе у пациентов с иммунодефицитом: лечение туберкулеза легких. Как впервые выявленного. Так и резистентного хронического;
 Профилактика инфекций, вызванных комплексом MAC у пациентов с иммунодепрессией, с количеством сD4‑клеток ≤200 в мкл;
 Лечение диссеминированной инфекции Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ‑инфекцией.
 Рифабутин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

 Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
 Туберкулез легких: 150 мг/сут в течение 6-9 месяцев или в течение хотя бы 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза препарата составляет 300-450 мг/сут до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.
 Профилактика.
 MAC-инфекций у пациентов с иммунодепрессией - 300 мг/сут.
 В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции - 450-600 мг/сут, до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. Если препарат применяется в комбинации с кларитромицином, то после первого месяца лечения его суточную дозу следует снизить до 300 мг.
 Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
 При клиренсе креатина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50%. При умеренных нарушениях функции печени и/или почек не требуется коррекция дозы.

 Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству сYP3A цитохрома P₄₅₀. Основной метаболит рифабутина (25‑дезацетилрифабутин;
 LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием изоферментов сYP450 3A. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность сYP450 3A, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина.
 Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином.
 Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг).
 Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме.
 Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне.
 Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином.
 Рифабутин может вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны.
 В таблице № 1 обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на коэффициент риск/польза.
 Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина.

Сопутствующая терапия	Эффект на фармакокинетику рифабутина		Эффект рифабутина на фармакокинетику одновременно назначаемого препарата	Комментарии
Противовирусные средства
Делавирдин	нд		Увеличение клиренса в 5 раз и значительное снижение средней концентрации в плазме в конце интервала дозирования (с 18 ± 15 до 1,0 ± 0,7 мкМ)	Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов. Рифабутин не рекомендуется назначать больным, получающим делавирдина мезилат в дозе 400 мг каждые 8
Диданозин	Отсутствие значимых изменений		Отсутствие значимых изменений в равновесном состоянии
Индинавир	Увеличение AUC		Снижение AUC
Саквинавир	нд
Ритонавир	Увеличение AUC и сmax		нд	В сочетании с ритонавиром может увеличиться риск развития побочных эффектов, включая увеит. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, то следует обсудить возможность применения не ритонавира, а другого препарата этой группы.
Зидовудин			Снижение max >Cmax и AUC	Крупное контролируемое исследование показало, что эти изменения не имеют клинического значения.
Ампренавир			нд	Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего.
Фосампренавир			нд	Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента сYP3A4. Одновременное применение фосампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75% при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.
Лопинавир/ ритонавир	При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ ритонавира в течение 10 дней max >Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25‑О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответственно		нд	Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ ритонавиром. Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина.
Типранавир/ ритонавир	Типранавир (применяемый с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более чем в 3 раза, а концентрацию 25‑O-дезацил-рифабутина (активного метаболита) не более чем в 20 раз		Увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16%	Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг), по крайней мере на 75,0% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина. Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином.
Противогрибковые средства
Флуконазол			Отсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянии	При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать ( см раздел «Особые указания»).
Итраконазол	нд			Описание одного случая указывает на возможность фармакокинетического взаимодействие, которое сопровождается увеличением концентрации рифабутина в плазме крови и риска развития увеита.
Вориконазол			Уменьшение max >Cmax и AUC	При необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина (например, увеит).
Позаконазол	нд		Уменьшает max >Cmax и AUC на 57% и 51% соответственно	Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для пациентов. Пациенты, получающие рифабутин совместно с позаконазолом должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином.
Антипневмоцистные средства (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii)
Дапсон		нд		Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов (быстрых и медленных ацетиляторов).
Сульфаметоксазол/ триметоприм		Отсутствие значимых изменений сmax и AUC		В другом исследовании выявлено только снижение AUC и max >Cmax триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6% соответственно; эти изменения расценены как клинически незначимые.
Антимикобактериальные средства (Mycobacterium avium intracellulare complex)
Азитромицин	нд		нд	Результаты анализируются. Предварительные данные указывают на отсутствие взаимодействия.
Кларитромицин				Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов. В сочетании с кларитромицином необходима коррекция дозы рифабутина ( см раздел «Способ применение и дозы»).
Противотуберкулезные
Этамбутол	нд		Отсутствие значимых изменений AUC и сmax
Изониазид	нд		Отсутствие изменений фармакокинетики
Пиразинамид	нд		нд	Результаты анализируются
Другие
Метадон	нд		Отсутствие значимого эффекта	Рифабутин не оказывал существенного влияния на max >Cmax или AUC метадона. Фармакокинетику рифабутина не оценивали.
Такролимус	нд		нд	Рифабутин снижает минимальную концентрацию такролимуса в крови.
Теофиллин	нд

 Нд - нет данных.
 AUC.
 - площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
 C_max.
 - максимальное содержание в плазме крови.

 Симптомы.
 Усиление дозозависимых побочных эффектов.
 Лечение.
 Промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение диуретиков.

 В период лечения необходимо периодически контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность «печеночных» ферментов. В качестве профилактики анемии эффективен прием фолиевой кислоты.
 При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) больные должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата.
 Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.
 Пациентам, принимающим препарат, не следует носить контактные линзы из-за возможности их окраски в оранжевый цвет.
 Применение рифабутина в качестве монотерапии для профилактики заболевания, вызываемого Mycobacterium avium, у больных туберкулезом может приводить к развитию перекрестной устойчивости к рифабутину и рифампицину.
 Рифабутин целесообразно комбинировать с противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к группе рифамицина.
 Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.
 При длительном применении препарата может развиваться псевдомембранозный колит.
 Симптомы:
 Водянистая диарея с неприятным запахом; редко - с примесью крови (в случае развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки кишки);
 Схваткообразные боли в нижних отделах живота, преимущественно в проекции толстого кишечника, после дефекации; лихорадка (с повышением температуры тела до 38 °С), дегидратация и электролитные расстройства - признак тяжелого течения заболевания. Токсический мегаколон и перфорация толстой кишки - редкие, но серьезные осложнения, требующие хирургического вмешательства.
 Действия:
 Отмена антибиотиков, обусловивших заболевание, за исключением случаев их назначения по жизненным показаниям, этиотропная терапия, направленная на элиминацию сlostridium difficile.
 (ванкомицин, метронидазол). Коррекция метаболических нарушений и водно-электролитного баланса, бактериальная терапия, в случаях развития тяжелых осложнений - хирургическое лечение.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Учитывая возможные побочные эффекты препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и осуществлении потенциально опасных видов деятельности.

 Отпускают по рецепту.

 В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

• A31 Infection due to other mycobacteria
• A15-A19 Tuberculosis

 Особые отметки: