|
|
Другие названия и синонимы
Polymyxins.Описание
В группу полимиксинов входят антибиотики, образуемые споровой палочкой вacillus polymyxa, - полимиксин В и полимиксин М .
ATX код
J01XB.
Фармакологическое действие
На микробную клетку полимиксины действуют бактерицидно. Подобно катионным детергентам они нарушают осмотическую целостность клеточных мембран путем взаимодействия с липополисахаридами и фосфолипидами наружной мембраны. Они конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нарушение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.
Резистентность к полимиксинам развивается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистентных штаммов P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.
Антимикробная активность. Полимиксины активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов: P. aeruginosa, множественноустойчивых штаммов энтеробактерий (эшерихий, клебсиелл, энтеробактеров, йерсиний, сальмонелл, шигелл), холерных вибрионов, H. influenzae, в. pertussis.
Устойчивы к этой группе антибиотиков: новые (бенгальские) штаммы V. cholerae. V. El. Tor, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, вrucella spp.
Среди энтеробактерий проявляют резистентность Proteus spp., Serratia spp. грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (Prevotella, Fusobacterium spp.) умеренно чувствительны к полимиксинам; в. fragilis - устойчивы.
Резистентность к полимиксинам развивается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистентных штаммов P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.
Антимикробная активность. Полимиксины активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов: P. aeruginosa, множественноустойчивых штаммов энтеробактерий (эшерихий, клебсиелл, энтеробактеров, йерсиний, сальмонелл, шигелл), холерных вибрионов, H. influenzae, в. pertussis.
Устойчивы к этой группе антибиотиков: новые (бенгальские) штаммы V. cholerae. V. El. Tor, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, вrucella spp.
Среди энтеробактерий проявляют резистентность Proteus spp., Serratia spp. грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (Prevotella, Fusobacterium spp.) умеренно чувствительны к полимиксинам; в. fragilis - устойчивы.
Фармакокинетика
Полимиксины не всасываются при приеме внутрь, назначаются в/в, в/м, местно, в виде растворов, мазей, кремов, аэрозолей.
Полимиксин М применяют только внутрь и местно на пораженные участки кожи (парентеральное введение не разрешено).
После однократного в/м введения 50 мг полимиксина В T1/2 в крови этого ЛС составляет 6 сmax в крови достигается в течение двух часов, причем значения максимальных концентраций в крови подвержены индивидуальным колебаниям в пределах от 1-2 до 8 мг/л с медленным снижением концентраций в течение 8-12 часов.
Полимиксины плохо проникают в ткани и жидкости организма, что объясняется большой величиной их молекулы. Не обнаруживаются в плевральной, синовиальной жидкостях; не проникают через ГЭБ. Распределяются в ткани почек, легких, печени. Диффундируют через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнаруживаются в тканях плода.
Полимиксины выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Выведение полимиксина В в начальной фазе замедлено (только 0,1% выделяется в течение первых 12 ч). Концентрации в моче колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мочой выделяется около 67% полимиксина В, введенного в/м, и 75% - в/в.
При нарушении выделительной функции почек наблюдается кумуляция полимиксинов. В моче они обнаруживаются в течение 2-3 дней после окончания лечения.
Полимиксины не метаболизируются печенью и не экскретируются желчью.
Полимиксин М применяют только внутрь и местно на пораженные участки кожи (парентеральное введение не разрешено).
После однократного в/м введения 50 мг полимиксина В T1/2 в крови этого ЛС составляет 6 сmax в крови достигается в течение двух часов, причем значения максимальных концентраций в крови подвержены индивидуальным колебаниям в пределах от 1-2 до 8 мг/л с медленным снижением концентраций в течение 8-12 часов.
Полимиксины плохо проникают в ткани и жидкости организма, что объясняется большой величиной их молекулы. Не обнаруживаются в плевральной, синовиальной жидкостях; не проникают через ГЭБ. Распределяются в ткани почек, легких, печени. Диффундируют через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнаруживаются в тканях плода.
Полимиксины выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Выведение полимиксина В в начальной фазе замедлено (только 0,1% выделяется в течение первых 12 ч). Концентрации в моче колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мочой выделяется около 67% полимиксина В, введенного в/м, и 75% - в/в.
При нарушении выделительной функции почек наблюдается кумуляция полимиксинов. В моче они обнаруживаются в течение 2-3 дней после окончания лечения.
Полимиксины не метаболизируются печенью и не экскретируются желчью.
Показания к применению
1. Тяжелые инфекции, вызываемые P. aeruginosa или грамотрицательными множественными устойчивыми возбудителями.
2. При непереносимости других антимикробных ЛС.
3. При отсутствии эффекта лечения другими, менее токсичными антимикробными ЛС у пациентов с нарушенным иммунитетом и агранулоцитозом.
4. Сепсис (ЛС второго ряда).
В связи с внедрением в последние два десятилетия в медицину менее токсичных антибиотиков (цефалоспорины III поколения, современные аминогликозиды, фторхинолоны) полимиксины при лечении тяжелых инфекций заняли место ЛС второго ряда. Они применяются при лечении сепсиса, пиелонефрита и других инфекций, вызванных множественно устойчивыми штаммами энтеробактерий и псевдомонад при отсутствии эффекта других антибиотиков, применяемых по этим показаниям.
Неудачи в лечении псевдомонадной инфекции полимиксинами чаще всего обусловлены неправильным бактериологическим диагнозом, выделением устойчивых к их действиям возбудителей: Stenotrophomonas, вurkholderia, Flavobacterium, Serratia, Enterococcus.
Полимиксин В в высоких суточных дозах (400-800 мг) входит в состав схем для селективной деконтаминации при подготовке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эрадикацию чувствительных к его действию аэробных возбудителей при сохранении анаэробных.
Полимиксин В применяется местно в комбинации с другими антибиотиками (бацитрацином, неомицином) в виде мазей, кремов, растворов для орошения ран, аэрозолей, глазных капель.
Преимущества местной лекарственной формы полимиксина В перед другими антимикробными ЛС обусловлены отсутствием развития устойчивости в процессе лечения и хорошей переносимостью даже при длительном использовании и применении повторными курсами.
Полимиксин В широко применяется местно и внутрь. В лекарственных формах, аналогичных описанным для полимиксина В, назначается по тем же показаниям.
2. При непереносимости других антимикробных ЛС.
3. При отсутствии эффекта лечения другими, менее токсичными антимикробными ЛС у пациентов с нарушенным иммунитетом и агранулоцитозом.
4. Сепсис (ЛС второго ряда).
В связи с внедрением в последние два десятилетия в медицину менее токсичных антибиотиков (цефалоспорины III поколения, современные аминогликозиды, фторхинолоны) полимиксины при лечении тяжелых инфекций заняли место ЛС второго ряда. Они применяются при лечении сепсиса, пиелонефрита и других инфекций, вызванных множественно устойчивыми штаммами энтеробактерий и псевдомонад при отсутствии эффекта других антибиотиков, применяемых по этим показаниям.
Неудачи в лечении псевдомонадной инфекции полимиксинами чаще всего обусловлены неправильным бактериологическим диагнозом, выделением устойчивых к их действиям возбудителей: Stenotrophomonas, вurkholderia, Flavobacterium, Serratia, Enterococcus.
Полимиксин В в высоких суточных дозах (400-800 мг) входит в состав схем для селективной деконтаминации при подготовке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эрадикацию чувствительных к его действию аэробных возбудителей при сохранении анаэробных.
Полимиксин В применяется местно в комбинации с другими антибиотиками (бацитрацином, неомицином) в виде мазей, кремов, растворов для орошения ран, аэрозолей, глазных капель.
Преимущества местной лекарственной формы полимиксина В перед другими антимикробными ЛС обусловлены отсутствием развития устойчивости в процессе лечения и хорошей переносимостью даже при длительном использовании и применении повторными курсами.
Полимиксин В широко применяется местно и внутрь. В лекарственных формах, аналогичных описанным для полимиксина В, назначается по тем же показаниям.
Противопоказания
* Гиперчувствительность.
* Почечная недостаточность.
* Миастения - опасность блокады нейромышечной проводимости (при обработке растворами послеоперационных ран).
* Кишечные инфекции.
* У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.
* Почечная недостаточность.
* Миастения - опасность блокады нейромышечной проводимости (при обработке растворами послеоперационных ран).
* Кишечные инфекции.
* У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.
Ограничения к использованию
1. Антимикробная активность полимиксинов пропорциональна токсичности, поэтому нельзя превышать дозы, рекомендуемые инструкцией.
2. При появлении признаков нефротоксичности следует контролировать состояние функции почек каждые 3 дня. Необходимо мониторировать содержание полимиксинов в крови (не выше 2 мг/л).
3. Пациентам, имевшим предшествующие заболевания почек, полимиксины назначают по модифицированным схемам при контроле лабораторных показателей, характеризующих выделительную функцию почек.
4. Даже в рекомендованных дозах, рассчитанных на кг массы тела. Возможна передозировка. Более точным является расчет доз полимиксинов на поверхности тела, что лучше коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и объемом циркулирующей крови.
2. При появлении признаков нефротоксичности следует контролировать состояние функции почек каждые 3 дня. Необходимо мониторировать содержание полимиксинов в крови (не выше 2 мг/л).
3. Пациентам, имевшим предшествующие заболевания почек, полимиксины назначают по модифицированным схемам при контроле лабораторных показателей, характеризующих выделительную функцию почек.
4. Даже в рекомендованных дозах, рассчитанных на кг массы тела. Возможна передозировка. Более точным является расчет доз полимиксинов на поверхности тела, что лучше коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и объемом циркулирующей крови.
Особые указания
Беременность, кормление грудью.
Полимиксин В проходит через плаценту и может оказывать токсическое действие на плод, в том числе при применении в форме ушных капель; возможно также проявление его токсичности при кормлении грудью.
Педиатрия.
У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.
Гериатрия.
У пациентов пожилого возраста в связи с возрастным снижением выделительной функции почек может наблюдаться замедление выведения ЛС, а также возрастать риск развития нейро- и нефротоксических побочных эффектов.
Нарушение функции почек.
При нарушении функции почек необходимо корректировать режим применения полимиксинов в связи с повышением риска развития побочных эффектов. При лечении следует контролировать экскреторную функцию (определение концентрации креатинина в сыворотке, в моче - каждые 3 дня).
У пациентов с почечной недостаточностью в связи с кумуляцией ЛС схемы лечения модифицируются в зависимости от концентрации антибиотика в крови путем уменьшения доз или увеличения интервалов между введениями.
У пациентов в состоянии анурии T1/2 полимиксина В удлиняется до 2-3 дней и более, интервал между введениями увеличивается до 5-7 дней. в связи с диализуемостью ЛС рекомендуется вводить дополнительно 1-2 мг/кг полимиксина В после каждого сеанса перитонеального диализа, проводимого дважды в неделю.
Полимиксин В проходит через плаценту и может оказывать токсическое действие на плод, в том числе при применении в форме ушных капель; возможно также проявление его токсичности при кормлении грудью.
Педиатрия.
У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.
Гериатрия.
У пациентов пожилого возраста в связи с возрастным снижением выделительной функции почек может наблюдаться замедление выведения ЛС, а также возрастать риск развития нейро- и нефротоксических побочных эффектов.
Нарушение функции почек.
При нарушении функции почек необходимо корректировать режим применения полимиксинов в связи с повышением риска развития побочных эффектов. При лечении следует контролировать экскреторную функцию (определение концентрации креатинина в сыворотке, в моче - каждые 3 дня).
У пациентов с почечной недостаточностью в связи с кумуляцией ЛС схемы лечения модифицируются в зависимости от концентрации антибиотика в крови путем уменьшения доз или увеличения интервалов между введениями.
У пациентов в состоянии анурии T1/2 полимиксина В удлиняется до 2-3 дней и более, интервал между введениями увеличивается до 5-7 дней. в связи с диализуемостью ЛС рекомендуется вводить дополнительно 1-2 мг/кг полимиксина В после каждого сеанса перитонеального диализа, проводимого дважды в неделю.
Взаимодействие
|
|
1. Аминогликозиды.
2. Ванкомицин.
3. Амфотерицин В.
4. Миорелаксанты.
5. Анестетики.
6. Нейротропные ЛС.
При одновременном приеме с аминогликозидами, ванкомицином, амфотерицином В повышается риск нейротоксичности; с миорелаксантами, анестетиками, нейротропными препаратами - риск апноэ.
Полимиксины проявляют синергидное действие с рифампицином в отношении Serratia spp.; с хлорамфениколом или ко-тримоксазолом - в отношении P. aeruginosa.
Побочные эффекты
Побочные эффекты, требующие внимания.
Почки (часто): протеинурия, гематурия, появление в моче цилиндров и крови.
Преимущественным осложнением при лечении полимиксинами является нефротоксичность. Она наблюдается у 20% пациентов и более. Развивается в течение первых 4 дней лечения. Первыми признаками осложнения являются повышение уровней мочевины и креатинина в крови. В результате прогрессивно нарастающих изменений функций почек возможно развитие острого канальцевого некроза.
Полимиксин В может проявлять нефротоксичность при дозе 3 мг/кг/сут; в более низких дозах - при уже существующем поражении почек.
Применение полимиксинов в дозах, превышающих рекомендуемые, потенциально опасно в связи с возможным развитием острой почечной недостаточности, обусловленной канальцевым некрозом.
ЦНС:
1. Головокружения, расстройство чувствительности, парестезии (особенно выраженные на лице); тошнота, рвота, мышечная слабость, периферические нейропатии.
2. Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия (чаще возникают при передозировке ЛС или нарушении функции почек).
3. Обратимая нейромышечная блокада (тяжесть зависит от дозы антибиотика).
Нейропатии возникают, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезают после его прекращения. Нейротоксические реакции чаще развиваются при анемии в связи с большей чувствительностью пациентов с хроническими заболеваниями крови к действию токсических агентов.
Полимиксин В может всасываться с поврежденной поверхности слизистой оболочки, индуцируя осложнения в виде нарушения нейромышечной проводимости.
При применении ушных капель полимиксина В могут наблюдаться нейротоксические реакции, а также глухота (при длительном применении ушных капель, особенно у пациентов с перфорацией барабанной перепонки). Профилактика развития нейротоксичности в этом случае заключается в контроле сохранности барабанной перепонки и ограничении продолжительности лечения. Сыпи и лихорадка могут возникать и при интраназальном введении раствора полимиксина В.
Глухота.
Реакции гиперчувствительности (при ингаляционной терапии): бронхоспазм, дистресс-синдром, аллергические высыпания, лихорадка.
Местные реакции: болезненность и инфильтраты на месте в/м введения, флебиты и перифлебиты при в/в инъекциях.
Почки (часто): протеинурия, гематурия, появление в моче цилиндров и крови.
Преимущественным осложнением при лечении полимиксинами является нефротоксичность. Она наблюдается у 20% пациентов и более. Развивается в течение первых 4 дней лечения. Первыми признаками осложнения являются повышение уровней мочевины и креатинина в крови. В результате прогрессивно нарастающих изменений функций почек возможно развитие острого канальцевого некроза.
Полимиксин В может проявлять нефротоксичность при дозе 3 мг/кг/сут; в более низких дозах - при уже существующем поражении почек.
Применение полимиксинов в дозах, превышающих рекомендуемые, потенциально опасно в связи с возможным развитием острой почечной недостаточности, обусловленной канальцевым некрозом.
ЦНС:
1. Головокружения, расстройство чувствительности, парестезии (особенно выраженные на лице); тошнота, рвота, мышечная слабость, периферические нейропатии.
2. Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия (чаще возникают при передозировке ЛС или нарушении функции почек).
3. Обратимая нейромышечная блокада (тяжесть зависит от дозы антибиотика).
Нейропатии возникают, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезают после его прекращения. Нейротоксические реакции чаще развиваются при анемии в связи с большей чувствительностью пациентов с хроническими заболеваниями крови к действию токсических агентов.
Полимиксин В может всасываться с поврежденной поверхности слизистой оболочки, индуцируя осложнения в виде нарушения нейромышечной проводимости.
При применении ушных капель полимиксина В могут наблюдаться нейротоксические реакции, а также глухота (при длительном применении ушных капель, особенно у пациентов с перфорацией барабанной перепонки). Профилактика развития нейротоксичности в этом случае заключается в контроле сохранности барабанной перепонки и ограничении продолжительности лечения. Сыпи и лихорадка могут возникать и при интраназальном введении раствора полимиксина В.
Глухота.
Реакции гиперчувствительности (при ингаляционной терапии): бронхоспазм, дистресс-синдром, аллергические высыпания, лихорадка.
Местные реакции: болезненность и инфильтраты на месте в/м введения, флебиты и перифлебиты при в/в инъекциях.
Передозировка
Симптомы: усиление выраженности нейротоксического или нефротоксического действия с симптомами парестезии, спутанности сознания, психических расстройств, острого канальцевого некроза.
Лечение: немедленная отмена ЛС, гемотрансфузия, возможен перитонеальный диализ; при симптомах нарастающей нейротоксичности - в/в введение раствора кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.
Лечение: немедленная отмена ЛС, гемотрансфузия, возможен перитонеальный диализ; при симптомах нарастающей нейротоксичности - в/в введение раствора кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.