|
|
Другие названия и синонимы
Diphenhydramine+Melatonin.Компоненты комплексного вещества
Фармакологическая группа
Латинское название
Diphenhydraminum + Melatoninum ( Diphenhydramini + Melatonini).
ATX код
N05CX Снотворные и седативные препараты, кроме барбитуратов, в комбинации с другими препаратами.
Нозологии
Список кодов МКБ-10.
• F51.9 Расстройство сна неорганической этиологии неуточненное.
• G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница].
• F51.9 Расстройство сна неорганической этиологии неуточненное.
• G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница].
Фармакологическое действие
Седативное, снотворное.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Дифенгидрамин. Блокатор H1-гистаминовых рецепторов первого поколения, устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Действие на ЦНС обусловлено блокадой Н3-гистаминовых рецепторов мозга и угнетением центральных холинергических структур. Обладает выраженной антигистаминной активностью, уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Оказывает седативный и снотворный эффекты, которые более выражены при повторных приемах дифенгидрамина.
Мелатонин. Является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы вовлечены в регуляцию циркадных ритмов. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона). Не вызывает привыкания и зависимости.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность препарата ЛевросоЛонг оценивалась по изменению индекса выраженности бессонницы в клиническом исследовании III фазы с участием 312 пациентов с бессонницей в сравнении с применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина. Было показано что уже на 7-й день терапии применение всех исследуемых препаратов приводило к статистически значимому уменьшению общего суммарного балла индекса выраженности бессонницы ( см таблицу 1).
Таблица 1.
Результаты исследования СIR-III-11-2020.
Примечание: Т1 - Левросо Лонг, 25 мг + 3 мг; Т2 - Левросо Лонг, 50 мг + 3 мг; R1 - дифенгидрамин, 50 мг; R2 - мелатонин, 3 мг; n - количество пациентов в группах лечения; р - уровень статистической значимости различий.
После 10 дней терапии было продемонстрировано статистически значимое превосходство комбинированного препарата Левросо Лонг над применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина ( см таблицу 2). По параметрам безопасности исследуемые препараты не отличались от препаратов сравнения.
Таблица 2.
Различия препарата ЛевросоЛонг над применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина.
Показатели.
День 10-й.
Т1-R1.
Т2-R1.
Т2-R2.
Индекс выраженности бессонницы (ISI), разность между днями 1-м и 10-м.
3,46.
3,42.
3,40.
3,36.
Р между группами (критерий Манна-Уитни).
Примечание: Т1 - ЛевросоЛонг, 25 мг + 3 мг; Т2 - ЛевросоЛонг, 50+3 мг; R1 - дифенгидрамин, 50 мг; R2 - мелатонин, 3 мг; n - количество пациентов в группах лечения; р - уровень статистической значимости различий.
Дифенгидрамин. Блокатор H1-гистаминовых рецепторов первого поколения, устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Действие на ЦНС обусловлено блокадой Н3-гистаминовых рецепторов мозга и угнетением центральных холинергических структур. Обладает выраженной антигистаминной активностью, уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Оказывает седативный и снотворный эффекты, которые более выражены при повторных приемах дифенгидрамина.
Мелатонин. Является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы вовлечены в регуляцию циркадных ритмов. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона). Не вызывает привыкания и зависимости.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность препарата ЛевросоЛонг оценивалась по изменению индекса выраженности бессонницы в клиническом исследовании III фазы с участием 312 пациентов с бессонницей в сравнении с применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина. Было показано что уже на 7-й день терапии применение всех исследуемых препаратов приводило к статистически значимому уменьшению общего суммарного балла индекса выраженности бессонницы ( см таблицу 1).
Таблица 1.
Результаты исследования СIR-III-11-2020.
| Индекс выраженности бессонницы (ISI), разность | Дни 7-й - 1-й Дни 10-й - 1-й | T1 T2 R1 R2 n 78 77 Среднее −9,01 −8,99 −6,49 −7,22 −12,40 −12,36 −8,94 −9,00 Стандартное отклонение 4,77 5,16 4,16 4,90 5,57 5,29 4,81 5,26 р внутри группы (критерий Вилкоксона) <0,05 | ||
Примечание: Т1 - Левросо Лонг, 25 мг + 3 мг; Т2 - Левросо Лонг, 50 мг + 3 мг; R1 - дифенгидрамин, 50 мг; R2 - мелатонин, 3 мг; n - количество пациентов в группах лечения; р - уровень статистической значимости различий.
После 10 дней терапии было продемонстрировано статистически значимое превосходство комбинированного препарата Левросо Лонг над применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина ( см таблицу 2). По параметрам безопасности исследуемые препараты не отличались от препаратов сравнения.
Таблица 2.
Различия препарата ЛевросоЛонг над применением монопрепаратов дифенгидрамина и мелатонина.
Показатели.
День 10-й.
Т1-R1.
Т2-R1.
Т2-R2.
Индекс выраженности бессонницы (ISI), разность между днями 1-м и 10-м.
3,46.
3,42.
3,40.
3,36.
Р между группами (критерий Манна-Уитни).
Примечание: Т1 - ЛевросоЛонг, 25 мг + 3 мг; Т2 - ЛевросоЛонг, 50+3 мг; R1 - дифенгидрамин, 50 мг; R2 - мелатонин, 3 мг; n - количество пациентов в группах лечения; р - уровень статистической значимости различий.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Дифенгидрамин. Дифенгидрамин быстро всасывается в ЖКТ. Прием пищи не оказывает статистически значимого влияния на биодоступность дифенгидрамина. Биодоступность составляет 50%. При приеме препарата Левросо Лонг (50+3 мг) однократно натощак maxCmax дифенгидрамина составила 68,01 нг/мл, maxTmax - 2-3.
Мелатонин. Мелатонин, при приеме лекарственных форм немедленного высвобождения, быстро всасывается в ЖКТ, биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%). С учетом пролонгированного высвобождения мелатонина при приеме препарата Левросо Лонг (50+3 мг) для фармакокинетического профиля мелатонина в сравнении с лекарственной формой немедленного высвобождения при однократном приеме натощак, выявлено плавное нарастание и постепенное достижение maxCmax (среднее Tmax=1,76 ч в сравнении с Tmax=0,38 среднее сmax= 992,1 пг/мл в сравнении с сmax= 9012,7 пг/мл), показано достаточно длительное время, в течение которого препарат циркулирует в концентрации более половины от maxCmax (среднее МОТ=3,03 ч в сравнении с МБТ=0,56 ч), при этом экспозиция препарата достаточно высока (среднее AUC0-1 =5564,8 пг·ч/мл в сравнении с AUC0-1= 8435,2 пг·ч/мл). Прием пищи снижал средние значения maxCmax мелатонина до 698,1 пг/мл и увеличивал maxTmax до 2,5.
Распределение.
Дифенгидрамин. В наибольшей концентрации определяется в легких, селезенке, почках, печени, головном мозге и мышцах. Связь с белками плазмы 98-99%. Проникает через ГЭБ.
Мелатонин. В исследованиях in vitro >in vitro связь мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и ЛПВП. Мелатонин проходит через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2,5 раза ниже, чем в плазме крови.
Биотрансформация.
Дифенгидрамин. Дифенгидрамин подвергается выраженному пресистемному метаболизму, двум последовательным процессам N-деметилирования, а получившийся амин в последующем окисляется до карбоновой кислоты. Метаболизируется главным образом в печени, частично - в легких и почках.
Мелатонин. Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенному метаболизму при первичном прохождении через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты сYP1А1, сYP1А2 и, возможно, сYP2С19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина, 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.
Элиминация.
Дифенгидрамин. Выводится из тканей через 6 лишь небольшое количество неизмененного вещества экскретируется с мочой. 1/2T1/2 составляет 9-11 В течение суток полностью выводится почками в виде метаболитов, кон]югированных с глюкуроновой кислотой. Существенные количества выводятся с грудным молоком и могут вызвать седативный эффект у детей грудного возраста (может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью).
Мелатонин. Выведение мелатонина осуществляется почками, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового кон]югатов 6-сульфатоксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. При приеме лекарственных форм немедленного высвобождения 1/2T1/2 составляет до 3,5 При приеме препарата Левросо Лонг 50+3 мг 1/2T1/2 значительно длиннее (средний T1/2=6,26 ч), что обусловлено пролонгированным высвобождением мелатонина. На фармакокинетические параметры мелатонина могут влиять возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивов ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. При длительном применении мелатонина кумуляции не отмечено.
Печеночная недостаточность. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.
Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов скорость всасывания мелатонина может быть снижена на 50%. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и maxCmax получены у пожилых пациентов, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.
Пол. У женщин наблюдается 3-4-кратное, по сравнению с мужчинами, увеличение maxCmax мелатонина, тем не менее, фармакодинамических различий не наблюдалось.
Данные доклинической безопасности.
На основании доклинических исследований по фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, мутагенности, канцерогенного потенциала установлено, что компоненты комбинации в терапевтических дозах, применяемых у человека, не оказывает токсического действия. В доклинических исследованиях не обнаружено тератогенного действия на мышей, крыс или кроликов. Компоненты комбинации не оказывают влияния на фертильность крыс, а также не наблюдалось воздействие на пренатальное, перинатальное и постнатальное развитие потомства.
Дифенгидрамин. Дифенгидрамин быстро всасывается в ЖКТ. Прием пищи не оказывает статистически значимого влияния на биодоступность дифенгидрамина. Биодоступность составляет 50%. При приеме препарата Левросо Лонг (50+3 мг) однократно натощак maxCmax дифенгидрамина составила 68,01 нг/мл, maxTmax - 2-3.
Мелатонин. Мелатонин, при приеме лекарственных форм немедленного высвобождения, быстро всасывается в ЖКТ, биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%). С учетом пролонгированного высвобождения мелатонина при приеме препарата Левросо Лонг (50+3 мг) для фармакокинетического профиля мелатонина в сравнении с лекарственной формой немедленного высвобождения при однократном приеме натощак, выявлено плавное нарастание и постепенное достижение maxCmax (среднее Tmax=1,76 ч в сравнении с Tmax=0,38 среднее сmax= 992,1 пг/мл в сравнении с сmax= 9012,7 пг/мл), показано достаточно длительное время, в течение которого препарат циркулирует в концентрации более половины от maxCmax (среднее МОТ=3,03 ч в сравнении с МБТ=0,56 ч), при этом экспозиция препарата достаточно высока (среднее AUC0-1 =5564,8 пг·ч/мл в сравнении с AUC0-1= 8435,2 пг·ч/мл). Прием пищи снижал средние значения maxCmax мелатонина до 698,1 пг/мл и увеличивал maxTmax до 2,5.
Распределение.
Дифенгидрамин. В наибольшей концентрации определяется в легких, селезенке, почках, печени, головном мозге и мышцах. Связь с белками плазмы 98-99%. Проникает через ГЭБ.
Мелатонин. В исследованиях in vitro >in vitro связь мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и ЛПВП. Мелатонин проходит через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2,5 раза ниже, чем в плазме крови.
Биотрансформация.
Дифенгидрамин. Дифенгидрамин подвергается выраженному пресистемному метаболизму, двум последовательным процессам N-деметилирования, а получившийся амин в последующем окисляется до карбоновой кислоты. Метаболизируется главным образом в печени, частично - в легких и почках.
Мелатонин. Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенному метаболизму при первичном прохождении через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты сYP1А1, сYP1А2 и, возможно, сYP2С19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина, 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.
Элиминация.
Дифенгидрамин. Выводится из тканей через 6 лишь небольшое количество неизмененного вещества экскретируется с мочой. 1/2T1/2 составляет 9-11 В течение суток полностью выводится почками в виде метаболитов, кон]югированных с глюкуроновой кислотой. Существенные количества выводятся с грудным молоком и могут вызвать седативный эффект у детей грудного возраста (может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью).
Мелатонин. Выведение мелатонина осуществляется почками, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового кон]югатов 6-сульфатоксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. При приеме лекарственных форм немедленного высвобождения 1/2T1/2 составляет до 3,5 При приеме препарата Левросо Лонг 50+3 мг 1/2T1/2 значительно длиннее (средний T1/2=6,26 ч), что обусловлено пролонгированным высвобождением мелатонина. На фармакокинетические параметры мелатонина могут влиять возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивов ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. При длительном применении мелатонина кумуляции не отмечено.
Печеночная недостаточность. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.
Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов скорость всасывания мелатонина может быть снижена на 50%. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и maxCmax получены у пожилых пациентов, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.
Пол. У женщин наблюдается 3-4-кратное, по сравнению с мужчинами, увеличение maxCmax мелатонина, тем не менее, фармакодинамических различий не наблюдалось.
Данные доклинической безопасности.
На основании доклинических исследований по фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, мутагенности, канцерогенного потенциала установлено, что компоненты комбинации в терапевтических дозах, применяемых у человека, не оказывает токсического действия. В доклинических исследованиях не обнаружено тератогенного действия на мышей, крыс или кроликов. Компоненты комбинации не оказывают влияния на фертильность крыс, а также не наблюдалось воздействие на пренатальное, перинатальное и постнатальное развитие потомства.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дифенгидрамину и/или мелатонину или любому из вспомогательных веществ ( см «Состав»);
Выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С осторожностью);
Нарушение функции печени ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С осторожностью);
Эпилепсия;
Аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные) ( см «Особые указания»);
Закрытоугольная глаукома;
Гиперплазия предстательной железы;
Стенозирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Стеноз шейки мочевого пузыря;
Бронхиальная астма;
Детский возраст (до 18 лет).
С осторожностью. Пациенты с почечной недостаточностью (Cl креатинина более 30 мл/мин). пациенты пожилого возраста (с возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина. что необходимо учитывать при выборе режима дозирования).
Выраженное нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С осторожностью);
Нарушение функции печени ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», С осторожностью);
Эпилепсия;
Аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные) ( см «Особые указания»);
Закрытоугольная глаукома;
Гиперплазия предстательной железы;
Стенозирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Стеноз шейки мочевого пузыря;
Бронхиальная астма;
Детский возраст (до 18 лет).
С осторожностью. Пациенты с почечной недостаточностью (Cl креатинина более 30 мл/мин). пациенты пожилого возраста (с возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина. что необходимо учитывать при выборе режима дозирования).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Дифенгидрамин. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта дифенгидрамина. Потенциальный риск дифенгидрамина для человека неизвестен. Не следует применять дифенгидрамин во время беременности.
Мелатонин. Клинические данные о приеме мелатонина во время беременности ограничены. Не следует применять мелатонин во время беременности. Данные о применении лекарственного препарата Левросо Лонг у беременных отсутствуют, сведения о применении компонентов препарата ограничены. Применение препарата Левросо Лонг в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание.
Дифенгидрамин. Дифенгидрамин проникает в грудное молоко и может вызывать седативный эффект или парадоксальную чрезмерную возбудимость ( см «Фармакокинетика»).
Мелатонин. В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. При необходимости назначения препарата ЛевросоЛонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность.
Дифенгидрамин. Данные о влиянии дифенгидрамина на фертильность отсутствуют.
Мелатонин. Необходимо информировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.
Дифенгидрамин. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта дифенгидрамина. Потенциальный риск дифенгидрамина для человека неизвестен. Не следует применять дифенгидрамин во время беременности.
Мелатонин. Клинические данные о приеме мелатонина во время беременности ограничены. Не следует применять мелатонин во время беременности. Данные о применении лекарственного препарата Левросо Лонг у беременных отсутствуют, сведения о применении компонентов препарата ограничены. Применение препарата Левросо Лонг в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание.
Дифенгидрамин. Дифенгидрамин проникает в грудное молоко и может вызывать седативный эффект или парадоксальную чрезмерную возбудимость ( см «Фармакокинетика»).
Мелатонин. В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. При необходимости назначения препарата ЛевросоЛонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность.
Дифенгидрамин. Данные о влиянии дифенгидрамина на фертильность отсутствуют.
Мелатонин. Необходимо информировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.
Побочные эффекты
При применении препарата Левросо Лонг.
В клиническом исследовании у 312 пациентов с бессонницей 156 пациентов принимали препарат ЛевросоЛонг. Нежелательные реакции при приеме препарата ЛевросоЛонг возникли у 29 пациентов (18,6%). Всего выявлено 100 нежелательных реакций при приеме препарата ЛевросоЛонг, наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были гиперсомния (40%) и сонливость (34%).
Психические нарушения. Вялость (1%), тревожность (3%).
Со стороны нервной системы. Гиперсомния (40%), сонливость (34%), головная боль (2%).
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения (3%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка (10%).
Желудочно-кишечные нарушения. Гипестезия полости рта (6%), тошнота и рвота (1%).
В клинических исследованиях с применением препарата ЛевросоЛонг каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.
При применении дифенгидрамина.
Побочные действия дифенгидрамина систематизированы относительно каждой из систем органов. Частота встречаемости нежелательных реакций для дифенгидрамина не установлена.
Со стороны крови и лимфатической системы. Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, реакция фоточувствительности.
Со стороны нервной системы. Головная боль, седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, слабость, спутанность сознания, беспокойство, возбуждение, нервозность, тремор, раздражительность, бессонница, эйфория, парестезии, неврит, судороги.
Со стороны органа зрения. Нарушение зрительного восприятия, диплопия.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Шум в ушах, острый лабиринтит, вертиго.
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия.
Со стороны сосудов. Снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сухость слизистой оболочки полости носа и горла, повышение вязкости мокроты, чувство сдавления в груди, чихание, заложенность носа.
Желудочно-кишечные нарушения. Сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, анорексия, диарея, запор.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Учащенное или затрудненное мочеиспускание, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Ранние менструации.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Повышенное потоотделение, озноб.
При применении мелатонина.
Побочные действия мелатонина систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая единичные случаи); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Инфекции и инвазии. Редко - опоясывающий герпес.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.
Со стороны метаболизма и питания. Редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.
Психические нарушения. Нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, снижение настроения, депрессия.
Со стороны нервной системы. Нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, концентрации внимания, делирий, синдром беспокойных ног, плохое качество сна, парестезия.
Со стороны органа зрения. Редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Редко - вертиго, позиционное вертиго.
Со стороны сердца. Редко - стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД; редко - приливы крови к лицу.
Желудочно-кишечные нарушения. Нечасто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечные нарушения или расстройства, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики кишечника, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, дискомфорт в животе, дискинезия желудка, гастрит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - дерматит, гипергидроз, кожный зуд и генерализованный зуд, кожная сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке), отек слизистой оболочки полости рта, языка.
Со стороны мышечной, скелетной систем и соединительной ткани. Нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, спазм мышц, боль в шее, ночные судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто - менопаузные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто - астения, боль в груди; редко - повышенная утомляемость, боль, чувство жажды.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонения от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных анализов.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза - риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. Российская Федерация, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. (499) 578-02-20; (499) 578-06-70.
Info@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://roszdravnadzor.gov.ru.
В клиническом исследовании у 312 пациентов с бессонницей 156 пациентов принимали препарат ЛевросоЛонг. Нежелательные реакции при приеме препарата ЛевросоЛонг возникли у 29 пациентов (18,6%). Всего выявлено 100 нежелательных реакций при приеме препарата ЛевросоЛонг, наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были гиперсомния (40%) и сонливость (34%).
Психические нарушения. Вялость (1%), тревожность (3%).
Со стороны нервной системы. Гиперсомния (40%), сонливость (34%), головная боль (2%).
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения (3%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка (10%).
Желудочно-кишечные нарушения. Гипестезия полости рта (6%), тошнота и рвота (1%).
В клинических исследованиях с применением препарата ЛевросоЛонг каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.
При применении дифенгидрамина.
Побочные действия дифенгидрамина систематизированы относительно каждой из систем органов. Частота встречаемости нежелательных реакций для дифенгидрамина не установлена.
Со стороны крови и лимфатической системы. Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, реакция фоточувствительности.
Со стороны нервной системы. Головная боль, седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, слабость, спутанность сознания, беспокойство, возбуждение, нервозность, тремор, раздражительность, бессонница, эйфория, парестезии, неврит, судороги.
Со стороны органа зрения. Нарушение зрительного восприятия, диплопия.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Шум в ушах, острый лабиринтит, вертиго.
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия.
Со стороны сосудов. Снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сухость слизистой оболочки полости носа и горла, повышение вязкости мокроты, чувство сдавления в груди, чихание, заложенность носа.
Желудочно-кишечные нарушения. Сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, анорексия, диарея, запор.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Учащенное или затрудненное мочеиспускание, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Ранние менструации.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Повышенное потоотделение, озноб.
При применении мелатонина.
Побочные действия мелатонина систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая единичные случаи); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Инфекции и инвазии. Редко - опоясывающий герпес.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.
Со стороны метаболизма и питания. Редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.
Психические нарушения. Нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, снижение настроения, депрессия.
Со стороны нервной системы. Нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, концентрации внимания, делирий, синдром беспокойных ног, плохое качество сна, парестезия.
Со стороны органа зрения. Редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Редко - вертиго, позиционное вертиго.
Со стороны сердца. Редко - стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов. Нечасто - повышение АД; редко - приливы крови к лицу.
Желудочно-кишечные нарушения. Нечасто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечные нарушения или расстройства, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики кишечника, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, дискомфорт в животе, дискинезия желудка, гастрит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - дерматит, гипергидроз, кожный зуд и генерализованный зуд, кожная сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке), отек слизистой оболочки полости рта, языка.
Со стороны мышечной, скелетной систем и соединительной ткани. Нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, спазм мышц, боль в шее, ночные судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто - менопаузные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто - астения, боль в груди; редко - повышенная утомляемость, боль, чувство жажды.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонения от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных анализов.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза - риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. Российская Федерация, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел. (499) 578-02-20; (499) 578-06-70.
Info@roszdravnadzor.gov.ru.
TEGb https://roszdravnadzor.gov.ru.
Взаимодействие
|
|
Однако описаны известные лекарственные взаимодействия компонентов препарата ЛевросоЛонг: дифенгидрамина гидрохлорида и мелатонина.
Дифенгидрамина гидрохлорид.
Усиливает действие этанола и лекарственных средств, угнетающих ЦНС.
Ингибиторы МАО усиливают антихолинергическую активность дифенгидрамина.
Антагонистическое взаимодействие отмечается при совместном назначении с психостимуляторами.
Снижает эффективность апоморфина как рвотного лекарственного средства при лечении отравления.
Усиливает антихолинергические эффекты лекарственных средств с м-холиноблокирующей активностью.
Мелатонин.
ФКВ.
Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент сYP3А в условиях in vitro >in vitro. Клиническое значение этого факта до конца неизвестно. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.
В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы сYP1А в условиях in vitro >in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с лекарственными препаратами, обусловленное влиянием мелатонина на изоферменты группы сYP1А, незначительное.
Метаболизм мелатонина главным образом опосредован изоферментами сYP1А. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными препаратами, опосредованное влиянием мелатонина на изоферменты группы сYP1А.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который при одновременном применении с мелатонином повышает его концентрацию (увеличение AUC в 17 раз и maxCmax в 12 раз) в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450: сYP1А2 и сYP2С19. Следует избегать их одновременного применения.
Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изофермента сYP2D), поскольку он повышает концентрацию мелатонина в плазме крови вследствие ингибирования последнего.
Табакокурение снижает концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования изофермента сYP1А2.
Требуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования их метаболизма изоферментами сYP1А1 и сYP1А2.
Ингибиторы изофермента сYP1А2 (например, хинолоны) способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.
Индукторы изофермента сYP1А2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.
В современной литературе опубликовано множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов ПГ, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования возможного воздействия этих лекарственных препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику мелатонина не проводились.
ФДВ.
Этанол при одновременном применении с мелатонином снижает его эффективность.
Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных препаратов, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинических исследований мелатонина наблюдались четкие признаки транзиторного ФДВ мелатонина и золпидема через 1 ч после их применения. Одновременное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.
В ходе клинических исследований мелатонин применялся одновременно с тиоридазином и имипрамином, лекарственными препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимого ФКВ. Тем не менее одновременное применение с мелатонином приводило к увеличению ощущения спокойствия и затруднениям в выполнении определенных занятий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства помутнения в голове, в сравнении с монотерапией тиоридазином.
Передозировка
Симптомы.
Дифенгидрамин. При передозировке дифенгидрамина наблюдалось расширение зрачков. сухость во рту. расстройство функций ЖКТ. угнетение ЦНС. сонливость. развитие возбуждения или депрессии.
Мелатонин. По имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. При применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома. При передозировке возможно развитие сонливости.
Лечение.
Дифенгидрамин. Специального антидота не существует. Необходима индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Дальнейшие меры включают контроль АД, назначение препаратов, повышающих АД, кислорода, в/в введение плазмозамещающих жидкостей. Нельзя использовать эпинефрин и аналептики при передозировке дифенгидрамина.
Мелатонин. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.
Дифенгидрамин. При передозировке дифенгидрамина наблюдалось расширение зрачков. сухость во рту. расстройство функций ЖКТ. угнетение ЦНС. сонливость. развитие возбуждения или депрессии.
Мелатонин. По имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. При применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома. При передозировке возможно развитие сонливости.
Лечение.
Дифенгидрамин. Специального антидота не существует. Необходима индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Дальнейшие меры включают контроль АД, назначение препаратов, повышающих АД, кислорода, в/в введение плазмозамещающих жидкостей. Нельзя использовать эпинефрин и аналептики при передозировке дифенгидрамина.
Мелатонин. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.
Особые указания
Планирование беременности. Необходимо информировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата ЛевросоЛонг за счет входящего в его состав мелатонина слабого контрацептивного действия.
Аутоиммунные заболевания. Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем не следует применять препарат у данной категории пациентов. При приеме препарата ЛевросоЛонг следует избегать яркого освещения, УФ-излучения и употребления этанола.
Противорвотное действие. Противорвотное действие дифенгидрамина может затруднять диагностику аппендицита и распознавание симптомов передозировки других лекарственных средств.
Лактоза. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по влиянию препарата Левросо Лонг на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи со снотворным действием препарата, во время лечения необходимо отказаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Аутоиммунные заболевания. Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем не следует применять препарат у данной категории пациентов. При приеме препарата ЛевросоЛонг следует избегать яркого освещения, УФ-излучения и употребления этанола.
Противорвотное действие. Противорвотное действие дифенгидрамина может затруднять диагностику аппендицита и распознавание симптомов передозировки других лекарственных средств.
Лактоза. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по влиянию препарата Левросо Лонг на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи со снотворным действием препарата, во время лечения необходимо отказаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Дополнительные факты
|
|
Входит в состав
- — Левросо Лонг (2 фирмы)