|
|
Другие названия и синонимы
Alogliptin+Metformin.Компоненты комплексного вещества
Фармакологическая группа
Латинское название
Alogliptinum + Metforminum ( Alogliptini + Metformini).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Гипогликемическое.
Характеристика вещества
Комбинированное противодиабетическое средство, содержащее ингибитор ДПП-4 и бигуанид.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Комбинация алоглиптин + метформин содержит гипогликемические ЛС с взаимодополняющими и разными механизмами действия и предназначена для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2).
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов - ГПП-1 и ГИП. Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при гипергликемии эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации НbА1c и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.
Метформин. Бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов, снижает концентрацию общего Хс, ЛПНП и триглицеридов.
Комбинация алоглиптин + метформин содержит гипогликемические ЛС с взаимодополняющими и разными механизмами действия и предназначена для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2).
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов - ГПП-1 и ГИП. Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при гипергликемии эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации НbА1c и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.
Метформин. Бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.
Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).
Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов, снижает концентрацию общего Хс, ЛПНП и триглицеридов.
Фармакокинетика
Алоглиптин.
Фармакокинетика алоглиптина аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция с maxTmax алоглиптина в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
Увеличение AUC алоглиптина пропорционально дозе при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).
AUC0-inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0-24 после приема такой же дозы 1 раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного применения.
Распределение. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев dVd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30%.
Метаболизм. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин (М1, <1% исходного вещества) и N-ацетилированный алоглиптин (М2, <6% исходного вещества). М1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro >in vitro выявлено, что сYP2D6 и сYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9 и не ингибирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro >in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать сYP3A4, однако в условиях in vivo >in vivo алоглиптин не индуцирует сYP3A4.
Исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека второго типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo >in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение. После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью ХПН. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина менее 30 мл/мин) степени, а также с терминальной стадией ХПН, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы у таких пациентов не требуется.
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно 4-кратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.
Другие группы пациентов. Возраст (65-81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы алоглиптина не требуется. Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков до 18 лет не исследовалась.
Метформин.
Всасывание. Тmах после перорального приема метформина составляет около 2,5 Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50 до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.
Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.
При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме ssCss (обычно <1 мкг/мл) в плазме крови достигается примерно в течение 24-48 По данным контролируемых клинических исследований, maxCmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже после приема максимальных доз.
Распределение. Связь с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение maxCmax в крови ниже maxCmax в плазме и достигается примерно через такое же время. ssVss колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм. Метаболитов метформина у человека не обнаружено.
Выведение. Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет КФ и канальцевой секреции. После перорального приема Т1/2 составляет около 6,5 При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально сl креатинина, увеличивается Т1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
Фармакокинетика алоглиптина аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция с maxTmax алоглиптина в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
Увеличение AUC алоглиптина пропорционально дозе при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).
AUC0-inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0-24 после приема такой же дозы 1 раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного применения.
Распределение. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев dVd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30%.
Метаболизм. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин (М1, <1% исходного вещества) и N-ацетилированный алоглиптин (М2, <6% исходного вещества). М1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.
В исследованиях in vitro >in vitro выявлено, что сYP2D6 и сYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9 и не ингибирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro >in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать сYP3A4, однако в условиях in vivo >in vivo алоглиптин не индуцирует сYP3A4.
Исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека второго типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo >in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение. После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью ХПН. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина менее 30 мл/мин) степени, а также с терминальной стадией ХПН, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы у таких пациентов не требуется.
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно 4-кратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.
Другие группы пациентов. Возраст (65-81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы алоглиптина не требуется. Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков до 18 лет не исследовалась.
Метформин.
Всасывание. Тmах после перорального приема метформина составляет около 2,5 Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50 до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.
Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.
При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме ssCss (обычно <1 мкг/мл) в плазме крови достигается примерно в течение 24-48 По данным контролируемых клинических исследований, maxCmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже после приема максимальных доз.
Распределение. Связь с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение maxCmax в крови ниже maxCmax в плазме и достигается примерно через такое же время. ssVss колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм. Метаболитов метформина у человека не обнаружено.
Выведение. Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет КФ и канальцевой секреции. После перорального приема Т1/2 составляет около 6,5 При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально сl креатинина, увеличивается Т1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
Показания к применению
|
|
Монотерапия: у пациентов. не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином. или в качестве замещения у тех. кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов.
Комбинированная терапия: в комбинации с пиоглитазоном. когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии. или в комбинации с инсулином. когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к алоглиптину. метформину или любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе. в тч анафилактические реакции. анафилактический шок и ангионевротический отек. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. диабетическая прекома. кома. лактат-ацидоз (в тч в анамнезе). почечная недостаточность средней или тяжелой степени (Cl креатинина менее 60 мл/мин). острые состояния. протекающие с риском развития нарушения функции почек. - дегидратация (повторная рвота. диарея). лихорадка. тяжелые инфекционные заболевания. состояния гипоксии (шок. сепсис. инфекции почек. бронхо-легочные заболевания). клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний. которые могут приводить к тканевой гипоксии (в тч острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики. дыхательная недостаточность. острый инфаркт миокарда). печеночная недостаточность. нарушение функции печени. острая алкогольная интоксикация. хронический алкоголизм. соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). обширные хирургические операции и травмы. когда показано проведение инсулинотерапии ( см «Меры предосторожности»). беременность и период грудного вскармливания. возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности ( см «Меры предосторожности»).
Ограничения к использованию
Возраст старше 60 лет у выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактат-ацидоза ( см «Меры предосторожности»); применение в сочетании с пиоглитазоном ( см «Меры предосторожности); панкреатит в анамнезе.
При беременности и кормлении грудью
Данные о безопасности применения комбинации алоглиптин + метформин у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином в отношении репродуктивной системы при введении доз, примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека. Применение комбинации алоглиптин + метформин во время беременности противопоказано.
Алоглиптин. Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.
Метформин. Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина беременными женщинами не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.
Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко кормящих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании. В связи с этим применение комбинации алаглиптин + метформин в период грудного вскармливания противопоказано.
Алоглиптин. Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.
Метформин. Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина беременными женщинами не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.
Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко кормящих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании. В связи с этим применение комбинации алаглиптин + метформин в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции. перчисленные в приведенной ниже таблице. распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA >MedDRA и указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота не установлена (невозможно установить частоту возникновения на основании имеющихся данных).
Со стороны ЖКТ. Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать комбинацию алоглиптин + метформин 2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
| Класс систем органов, нежелательная реакция | Частота нежелательной реакции | ||
| Алоглиптин | Метформин | Алоглиптин + метформин | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| Инфекции верхних дыхательных путей | Часто | Часто | |
| Назофарингит | Часто | Часто | |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию | Частота не установлена | ||
| Со стороны обмена веществ и нарушение питания | |||
| Лактат-ацидоз | Очень редко | ||
| Дефицит витамина в12 | Очень редко | ||
| Гипогликемия (в случае совместного применения с производным сульфонилмочевины или инсулином) | Часто | Часто | |
| Со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | Часто | Часто | |
| Металлический привкус во рту | Часто | ||
| Со стороны ЖКТ | |||
| Гастроэнтерит | Часто | ||
| Боль в животе | Часто | Очень часто | Часто |
| Диарея | Часто | Очень часто | Часто |
| Рвота | Очень часто | Часто | |
| Гастрит | Часто | ||
| ГЭРБ | Часто | Часто | |
| Потеря аппетита | Очень часто | ||
| Тошнота | Очень часто | ||
| Острый панкреатит | Частота не установлена | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Гепатит | Очень редко | ||
| Нарушение показателей функции печени | Очень редко | ||
| Нарушение функции печени, в тч печеночная недостаточность | Частота не установлена | ||
| Со стороны кожи и подкожных ткакней | |||
| Зуд | Часто | Очень редко | Часто |
| Сыпь | Часто | Часто | |
| Эритема (покраснение кожи) | Очень редко | ||
| Эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона | Частота не установлена | ||
| Полиморфная эритема | Частота не установлена | ||
| Ангионевротический отек | Частота не установлена | ||
| Крапивница | Частота не установлена | Очень редко | |
Со стороны ЖКТ. Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать комбинацию алоглиптин + метформин 2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
Взаимодействие
|
|
Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.
Исследований ФКВ комбинации алоглиптин + метформин с другими ЛС не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из ДВ комбинации в отдельности.
Алоглиптин.
Влияние других ЛС на алоглиптин.
Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется с участием сYР450. Поэтому взаимодействия с ингибиторами сYP450 не наблюдалось и не ожидается.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими ЛС на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор сYP2C8/9), флуконазол (ингибитор сYP2C9), кетоконазол (ингибитор сYP3A4), циклоспорин (ингибитор P-gp), воглибоза (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие ЛС.
В исследованиях in vitro >in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы сYP450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с субстратами сYP450 не наблюдалось и не ожидается.
В исследованиях in vitro >in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами P-gp.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими ЛС алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих ЛС: кофеин, (R)- и (S)-варфарин, пиоглитазон, глибенкламид, толбутамид, декстрометорфан, аторвастатин, мидазолам, пероральные контрацептивы (норэтистерон и этинилэстрадиол), дигоксин, фексофенадин, метформин или циметидин. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты сYP1А2, сYP3A4, сYP2D6, сYP2C9, P-gp и ОСТ2.
Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или МНО у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.
Сочетание алоглиптина с другими гипогликемическими ЛС.
Прием алоглиптина в сочетании с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого ФКВ.
Метформин.
Противопоказанные комбинации.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактат-ацидоза. Прием комбинации алоглиптин + метформин необходимо прекратить, в зависимости от функции почек, за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации.
Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты и печеночной недостаточности. Следует избегать употребления алкоголя и приема ЛС, содержащих этанол.
Катионные ЛС (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Сmах. В случае одновременного применения рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу комбинации алоглиптин + метформин и катионных ЛС, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения.
Комбинации, требующие осторожности.
ЛС с непрямым гипергликемическим действием, например ГКС системного и местного действия и тетракозактид, бета2-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.
Некоторые ЛС могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактат-ацидоза, например НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и АРА II. В случае применения данных ЛС в сочетании с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови.
Диуретики: одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать комбинацию алоглиптин + метформин, если сl креатинина ниже 60 мл/мин.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.
Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, БКК, левотироксин натрия.
Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактат-ацидоза.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.
Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.
Метформин является субстратом ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина, индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие, ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови, ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.
Передозировка
Данные по передозировке комбинации алоглиптин + метформин отсутствуют.
Алоглиптин.
Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.
Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме алоглиптина в этих дозах отсутствовали.
Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Метформин.
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактат-ацидоза. В случае появления признаков лактат-ацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз.
Лечение. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
В случае передозировки комбинации алоглиптин + метформин в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.
Алоглиптин.
Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.
Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме алоглиптина в этих дозах отсутствовали.
Лечение. При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.
Метформин.
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактат-ацидоза. В случае появления признаков лактат-ацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз.
Лечение. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
В случае передозировки комбинации алоглиптин + метформин в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.
Способ применения и дозы
|
|
Меры предосторожности применения
Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактат-ацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактат-ацидоза.
Следует учитывать риск развития лактат-ацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсией и/или болью в животе и/или выраженной астенией.
Лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7,35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактат-ацидоз необходимо прекратить применение комбинации алоглиптин + метформин и немедленно обратиться к врачу.
Функция почек.
Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск развития лактат-ацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять сl креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с сl креатинина на НГН. Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функции почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных ЛС, диуретиков или НПВС.
Печеночная недостаточность.
Нет клинических данных о применении комбинации алоглиптин + метформин у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение этой комбинации у таких пациентов не рекомендуется.
Хирургические операции.
Применение комбинации алоглиптин + метформин должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.
Применение с другими гипогликемическими ЛС.
Комбинацию алоглиптин + метформин не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались. С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с комбинацией алоглиптин + метформин.
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее сахарным диабетом типа 2.
При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2 на фоне лечения комбинацией алоглиптин + метформин у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактат-ацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрацию лактата и пирувата, а также концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение комбинации алоглиптин + метформин следует прекратить и предпринять меры по коррекции ацидоза.
Острый панкреатит.
В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 и 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита следует прекратить применение комбинации алоглиптин + метформин, при подтверждении развития острого панкреатита прием не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне применения комбинации алоглиптин + мефтормин у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию печени.
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением комбинации алоглиптин + метформин не установлена. Необходимо тщательно обследовать пациентов на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения комбинацией алоглиптин + метформин.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Комбинация алоглиптин + метформин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при ее применении в сочетании с другими гипогликемическими ЛС (инсулин или пиоглитазон) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактат-ацидоза.
Следует учитывать риск развития лактат-ацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсией и/или болью в животе и/или выраженной астенией.
Лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7,35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактат-ацидоз необходимо прекратить применение комбинации алоглиптин + метформин и немедленно обратиться к врачу.
Функция почек.
Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск развития лактат-ацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять сl креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с сl креатинина на НГН. Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функции почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных ЛС, диуретиков или НПВС.
Печеночная недостаточность.
Нет клинических данных о применении комбинации алоглиптин + метформин у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение этой комбинации у таких пациентов не рекомендуется.
Хирургические операции.
Применение комбинации алоглиптин + метформин должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.
Применение с другими гипогликемическими ЛС.
Комбинацию алоглиптин + метформин не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались. С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с комбинацией алоглиптин + метформин.
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее сахарным диабетом типа 2.
При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2 на фоне лечения комбинацией алоглиптин + метформин у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактат-ацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрацию лактата и пирувата, а также концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение комбинации алоглиптин + метформин следует прекратить и предпринять меры по коррекции ацидоза.
Острый панкреатит.
В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 и 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита следует прекратить применение комбинации алоглиптин + метформин, при подтверждении развития острого панкреатита прием не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне применения комбинации алоглиптин + мефтормин у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию печени.
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением комбинации алоглиптин + метформин не установлена. Необходимо тщательно обследовать пациентов на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения комбинацией алоглиптин + метформин.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Комбинация алоглиптин + метформин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при ее применении в сочетании с другими гипогликемическими ЛС (инсулин или пиоглитазон) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Входит в состав
- 1674-1923₽ Випдомет (5 фирм)