|
|
Другие названия и синонимы
Linagliptin+Metformin.Компоненты комплексного вещества
Фармакологическая группа
Латинское название
Linagliptinum + Metforminum ( Linagliptini + Metformini).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Гипогликемическое.
Характеристика вещества
Комбинированное гипогликемическое средство для перорального применения.
RxList.com.
Линаглиптин представляет собой твердое негигроскопичное или слабо гигроскопичное вещество от белого до желтоватого цвета, молекулярная масса 472,54 г/моль. Очень слабо растворим в воде (0,9 мг/мл), растворим в метаноле (прилизительно 60 мг/мл), малорастворим в этаноле (приблизительно 10 мг/мл), очень слабо растворим в изопропаноле (<1 мг/мл) и ацетоне (приблизительно 1 мг/мл).
Метформин (в виде гидрохлорида) представляет собой белое или не совсем белое кристаллическое вещество, молекулярная масса 165,63 г/моль. Легко растворим в воде и частично растворим в ацетоне, эфире и хлороформе. pKa метформина составляет 12,4, pH 1% водного раствора - 6,68.
RxList.com.
Линаглиптин представляет собой твердое негигроскопичное или слабо гигроскопичное вещество от белого до желтоватого цвета, молекулярная масса 472,54 г/моль. Очень слабо растворим в воде (0,9 мг/мл), растворим в метаноле (прилизительно 60 мг/мл), малорастворим в этаноле (приблизительно 10 мг/мл), очень слабо растворим в изопропаноле (<1 мг/мл) и ацетоне (приблизительно 1 мг/мл).
Метформин (в виде гидрохлорида) представляет собой белое или не совсем белое кристаллическое вещество, молекулярная масса 165,63 г/моль. Легко растворим в воде и частично растворим в ацетоне, эфире и хлороформе. pKa метформина составляет 12,4, pH 1% водного раствора - 6,68.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - ГПП 1-го типа (ГПП-1) и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4, его селективность по отношению к ДПП-4 in vitro >in vitro в 10000 раз выше селективности по отношению к ДПП-8 или ДПП-9.
RxList.com.
Электрофизиология сердца.
В рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем четырехфакторном перекрестном исследовании 36 здоровых добровольцев получали однократную дозу линаглиптина 5, 100 (в 20 раз выше рекомендованной) мг, моксифлоксацин и плацебо. Не наблюдалось увеличение интервала QTc ни при рекомендованной дозе 5 мг, ни в дозе 100 мг. При дозе 100 мг maxCmax линаглиптина в плазме была приблизительно в 38 раз выше, чем при дозе 5 мг.
Метформин является бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к гипогликемии. Метформину свойственны три механизма действия:
- снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
- повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.
Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.
Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов - уменьшает концентрацию общего Хс, Хс в составе ЛПНП и триглицеридов.
Совместное применение линаглиптина и метформина.
Применение линаглиптина совместно с метформином приводило к значимому снижению гликированного Hb (HbA1c) (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8%). Применение линаглиптина совместно с метформином также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.
Совместное применение линаглиптина, метформина и производных сульфонилмочевины.
Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,62% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,14%). Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.
Совместное применение линаглиптина, метформина и инсулина.
Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,68% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,28%).
Совместное применение линаглиптина с метформином в сравнении с глимепиридом.
Применение линаглиптина с метформином приводило к сопоставимому, по сравнению с применением глимепирида с метформином, снижению HbA1c.
Частота развития гипогликемии в группе получавших линаглиптин была значительно ниже, чем в группе получавших глимепирид (7,5 и 36,1% соответственно). Применение линаглиптина совместно с метформином приводило также к снижению массы тела на 1,39 кг (применение глимепирида приводило к повышению массы тела на 1,29 кг).
Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - ГПП 1-го типа (ГПП-1) и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4, его селективность по отношению к ДПП-4 in vitro >in vitro в 10000 раз выше селективности по отношению к ДПП-8 или ДПП-9.
RxList.com.
Электрофизиология сердца.
В рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем четырехфакторном перекрестном исследовании 36 здоровых добровольцев получали однократную дозу линаглиптина 5, 100 (в 20 раз выше рекомендованной) мг, моксифлоксацин и плацебо. Не наблюдалось увеличение интервала QTc ни при рекомендованной дозе 5 мг, ни в дозе 100 мг. При дозе 100 мг maxCmax линаглиптина в плазме была приблизительно в 38 раз выше, чем при дозе 5 мг.
Метформин является бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к гипогликемии. Метформину свойственны три механизма действия:
- снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
- повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.
Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.
Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов - уменьшает концентрацию общего Хс, Хс в составе ЛПНП и триглицеридов.
Совместное применение линаглиптина и метформина.
Применение линаглиптина совместно с метформином приводило к значимому снижению гликированного Hb (HbA1c) (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8%). Применение линаглиптина совместно с метформином также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.
Совместное применение линаглиптина, метформина и производных сульфонилмочевины.
Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,62% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,14%). Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак.
Совместное применение линаглиптина, метформина и инсулина.
Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,68% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8,28%).
Совместное применение линаглиптина с метформином в сравнении с глимепиридом.
Применение линаглиптина с метформином приводило к сопоставимому, по сравнению с применением глимепирида с метформином, снижению HbA1c.
Частота развития гипогликемии в группе получавших линаглиптин была значительно ниже, чем в группе получавших глимепирид (7,5 и 36,1% соответственно). Применение линаглиптина совместно с метформином приводило также к снижению массы тела на 1,39 кг (применение глимепирида приводило к повышению массы тела на 1,29 кг).
Фармакокинетика
Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что комбинация линаглиптин + метформин биоэквивалентна отдельно применяемым линаглиптину и метформину.
Применение комбинации линаглиптин + метформин вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. AUC метформина не изменялась, однако средняя Сmах метформина в случае применения с пищей снижалась на 18%. В случае применения комбинации линаглиптин + метформин вместе с пищей наблюдалось увеличение Tmах метформина в сыворотке крови на 2 Клиническая значимость этих изменений маловероятна.
Ниже приведены фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов комбинации линаглиптин + метформин.
Линаглиптин.
Линаглиптин после приема внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывается, Сmах в плазме достигается через 1,5.
Концентрация линаглиптина в плазме снижается как минимум в две фазы, терминальный 1/2T1/2 длительный (более 100 ч). 1/2T1/2, определявшийся после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составляет приблизительно 12 В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день ssCss в плазме достигается после третьей дозы.
После приема линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период ssCss в плазме крови увеличивается по сравнению со значением AUC после приема первой дозы примерно на 33%. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина небольшие (соответственно 12,6 и 28,5%).
С увеличением дозы линаглиптина значение AUC в плазме увеличивается в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 в основном сходна.
Всасывание. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику линаглиптина.
Распределение. Средний dVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составляет около 1110 л, что указывает на широкое распределение линаглиптина в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации. При концентрации 1 нмоль/л связывание составляет около 99%, а при увеличении концентрации линаглиптина до >30 нмоль/л - уменьшается до 75-89%, что отражает насыщение связи с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20-30% - находится в свободном состоянии.
Метаболизм. Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.
Выведение. После применения 14C-меченного линаглиптина внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводится около 85% дозы, в тч через кишечник - примерно 80%, а почками - 5%. Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. В период ssCss в плазме крови у пациентов с легкой степенью почечной недостаточностью и здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным. У пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (примерно в 1,7 и 1,4 раза соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимое выведение линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени значения AUC и Сmах линаглиптина были сходными. Коррекция дозы линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Метформин.
Всасывание. После приема метформина внутрь Сmах достигается через 2,5 Абсолютная биодоступность метформина после приема внутрь в дозе 500 и 850 мг составляет примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся часть метформина, около 20-30%, выводится через кишечник.
Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания.
При применении метформина в рекомендуемых дозах ssCss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и как правило составляет менее 1 мкг/мл.
Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.
Распределение. Связывание метформина с белками плазмы незначительно. dVd варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм. Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты метформина не идентифицированы.
Выведение. Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на его выведение путем активной канальцевой секреции. После приема метформина внутрь 1/2T1/2 составляет примерно 6,5.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому 1/2T1/2 удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
Применение комбинации линаглиптин + метформин вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. AUC метформина не изменялась, однако средняя Сmах метформина в случае применения с пищей снижалась на 18%. В случае применения комбинации линаглиптин + метформин вместе с пищей наблюдалось увеличение Tmах метформина в сыворотке крови на 2 Клиническая значимость этих изменений маловероятна.
Ниже приведены фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов комбинации линаглиптин + метформин.
Линаглиптин.
Линаглиптин после приема внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывается, Сmах в плазме достигается через 1,5.
Концентрация линаглиптина в плазме снижается как минимум в две фазы, терминальный 1/2T1/2 длительный (более 100 ч). 1/2T1/2, определявшийся после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составляет приблизительно 12 В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день ssCss в плазме достигается после третьей дозы.
После приема линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период ssCss в плазме крови увеличивается по сравнению со значением AUC после приема первой дозы примерно на 33%. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUC линаглиптина небольшие (соответственно 12,6 и 28,5%).
С увеличением дозы линаглиптина значение AUC в плазме увеличивается в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 в основном сходна.
Всасывание. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику линаглиптина.
Распределение. Средний dVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составляет около 1110 л, что указывает на широкое распределение линаглиптина в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации. При концентрации 1 нмоль/л связывание составляет около 99%, а при увеличении концентрации линаглиптина до >30 нмоль/л - уменьшается до 75-89%, что отражает насыщение связи с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20-30% - находится в свободном состоянии.
Метаболизм. Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.
Выведение. После применения 14C-меченного линаглиптина внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводится около 85% дозы, в тч через кишечник - примерно 80%, а почками - 5%. Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. В период ssCss в плазме крови у пациентов с легкой степенью почечной недостаточностью и здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным. У пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (примерно в 1,7 и 1,4 раза соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимое выведение линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени значения AUC и Сmах линаглиптина были сходными. Коррекция дозы линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Метформин.
Всасывание. После приема метформина внутрь Сmах достигается через 2,5 Абсолютная биодоступность метформина после приема внутрь в дозе 500 и 850 мг составляет примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся часть метформина, около 20-30%, выводится через кишечник.
Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания.
При применении метформина в рекомендуемых дозах ssCss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и как правило составляет менее 1 мкг/мл.
Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.
Распределение. Связывание метформина с белками плазмы незначительно. dVd варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм. Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты метформина не идентифицированы.
Выведение. Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на его выведение путем активной канальцевой секреции. После приема метформина внутрь 1/2T1/2 составляет примерно 6,5.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому 1/2T1/2 удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.
Показания к применению
|
|
Комбинация линаглиптин + метформин может назначаться в комбинации с ЛС группы сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам. у которых применение метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективно.
Комбинация линаглиптин + метформин может назначаться в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам. у которых применение метформина и инсулина не обеспечивает адекватный гликемический контроль.
Противопоказания
Гиперчувствительность. сахарный диабет типа 1. диабетический кетоацидоз. диабетическая прекома. почечная недостаточность или нарушения функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин). острые состояния. протекающие с риском развития нарушения функции почек - дегидратация (при диарее. рвоте). тяжелые инфекционные заболевания. шок. клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний. которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в тч сердечная или дыхательная недостаточность. острый инфаркт миокарда). печеночная недостаточность. нарушение функции печени. острая алкогольная интоксикация. хронический алкоголизм. возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности). беременность и период грудного вскармливания (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности). обширные хирургические операции и травмы. когда показано проведение инсулинотерапии. применение в течение <48 ч до и 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). лактоацидоз (в тч в анамнезе). соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).
Ограничения к использованию
Панкреатит в анамнезе; лица старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них молочнокислого ацидоза.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. в.
Клинических исследований комбинации линаглиптин + метформин у беременных женщин не проводилось. Доклинические исследования не выявили тератогенное действие. Применение комбинации линаглиптин + метформин противопоказано для лечения сахарного диабета во время планирования беременности и в период беременности. В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.
Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли линаглиптин в грудное молоко. Применение комбинации линаглиптин + метформин противопоказано в период грудного вскармливания.
Клинических исследований комбинации линаглиптин + метформин у беременных женщин не проводилось. Доклинические исследования не выявили тератогенное действие. Применение комбинации линаглиптин + метформин противопоказано для лечения сахарного диабета во время планирования беременности и в период беременности. В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.
Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли линаглиптин в грудное молоко. Применение комбинации линаглиптин + метформин противопоказано в период грудного вскармливания.
Побочные эффекты
Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинацию линаглиптин + метформин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной.
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптин + метформин (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель1.
Со стороны ЖКТ: снижение аппетита2, диарея2, тошнота2, рвота2; панкреатит2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд2.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит1.
1Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином.
2Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином.
Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины.
Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.
Дополнительные нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином.
Гипогликемия. Частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.
Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших монотерапию метформином.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкусовых ощущений.
Со стороны ЖКТ. Боль в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит, изменение функциональных проб печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, крапивница.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: лактоацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В12. которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина В12. например к мегалобластной анемии.
Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг в день) и инсулином.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
Постмаркетинговый опыт применения.
Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны кожи и и подкожных тканей. Сыпь.
RxList.com.
Опыт клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Линаглиптин/метформин. Безопасность сопутствующего применения линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) оценивали у 2816 пациентов с сахарным диабетом типа 2. получавших эти ЛС в течение ≥12 нед в ходе клинических испытаний.
Проведены три плацебо-контролируемые исследования с комбинацией линаглиптин + метформин: два исследования продолжительностью 24 нед и одно исследование - 12 нед. В этих трех плацебо-контролируемых исследованиях из побочных явлений. возникавших с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин (N=875). и чаще. чем у получавших плацебо + метформин (N=539). отмечался назофарингит (5,7 против 4,3%).
Ниже перечислены побочные явления. возникавшие с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин. и чаще. чем у получавших плацебо. в 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном. Указаны частота случаев (в скобках в процентах от числа участников) для групп: плацебо (N=72); линаглиптин (монотерапия, N=142); метформин (монотерапия, N=291) и комбинация линаглиптина с метформином (N=286).
Назофарингит - 1 (1,4%); 8 (5,6%); 8 (2,7%) и 18 (6,3%).
Диарея - 2 (2,8%); 5 (3,5%); 11 (3,8%) и 18 (6,3%).
Другими побочными реакциями. отмеченными в клинических исследованиях при лечении комбинацией линаглиптин + метформин. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек или гиперчувствительность со стороны бронхов). кашель. снижение аппетита. тошнота. рвота. зуд и панкреатит.
Линаглиптин. Побочные реакции отмечавшиеся у ≥2% пациентов. получавших линаглиптин в дозе 5 мг. и наблюдавшиеся чаще. чем в группе плацебо. включали назофарингит (7 против 6,1%). диарею (3,3 против 3%) и кашель (2,1 против 1,4%).
Другие побочные реакции и их частота для линаглиптина в дозе 5 мг при применении в комбинации со специфическими противодиабетическими средствами против плацебо:
- инфекция мочевыводящих путей (3,1 против 0%) и гипертриглицеридемия (2,4 против 0%) при добавлении линаглиптина к терапии производными сульфонилмочевины;
- гиперлипидемия (2,7 против 0,8%) и уменьшение массы тела (2,3 против 0,8%) при добавлении линаглиптина к терпии пиоглитазоном;
- запор (2,1 против 1%) при добавлении линаглиптина к базальной инсулинотерапии.
При монотерапии линаглиптином в клинических исследованиях наблюдались также такие побочные реакции. как гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локализованное шелушение кожи или гиперчувствительность со стороны бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний панкреатит отмечался в 15,2 случаев на 10000 пациенто-лет при монотерапии линаглиптином по сравнению с 3,7 случаев на 10000 пациенто-лет в исследованиях с участием контрольных групп (плацебо и активный контроль. производное сульфонилмочевины). Кроме того отмечены 3 дополнительных случая панкреатита после применения последней дозы линаглиптина.
Метформин. Чаще всего в начале лечения метформином возникают такие побочные реакции. как диарея. тошнота/рвота. метеоризм. астения. диспепсия. дискомфорт в абдоминальной области и головная боль. Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина в12. которое в очень редких случаях может привести к клинически значимому дефициту витамина в12 (например мегалобластная анемия. см «Меры предосторожности»).
Гипогликемия.
Линаглиптин/метформин. В 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном гипогликемия отмечалась у 4 (1,4%) из 286 участников. получавших линаглиптин + метформин. 6 (2,1%) из 291 участника. получавших метформин и 1 (1,4%) из 72 участников. получавших плацебо. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной гипогликемия была отмечена у 181 (22,9%) из 792 пациентов по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов. получавших плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. Все отмеченные случаи гипогликемии были отнесены к побочным реакциям. Сопутствующее измерение уровня глюкозы не было необходимым, или у некоторых пациентов этот уровень был нормальным. Таким образом, не представляется возможным точно определить, являются ли эти случаи следствием истинной гипогликемии.
Линаглиптин. В исследовании с участием пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнения к терапии инсулином в стабильной дозе в течение 52 нед (N=1261). не выявлено значительных различий в частоте отмеченных случаев гипогликемии. определенных как симптоматическая гипогликемия или асимптоматический эпизод с выявленным путем самоконтроля уровнем глюкозы в крови ≤70 мг/дл. между группами участников. получавших линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%).
Почечная недостаточность.
Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнительного средства к проводящейся противодиабетической терапии свыше 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный уровень СКФ <30 мл/мин). В первые 12 нед исследования фоновая противодиабетическая терапия поддерживалась без изменений и включала инсулин, производное сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В дальнейшем в исследовании допускалось изменение дозы ЛС фоновой противодиабетической терапии. В целом, частота случаев побочных реакций, включая серьезную гипогликемию, была схожей с отмеченной в других испытаниях с применением линаглиптина. Случаи гипогликемии наблюдались чаще (линаглиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) из-за увеличения числа случаев асимптоматической гипогликемии. главным образом в первые 12 нед стабильной фоновой противодиабетической терапии. У 10 пациентов, получавших линаглиптин (15%), и 11 пациентов, получавших плацебо (17%), отмечен по крайней мере 1 эпизод симптоматической гипогликемии (сопровождающийся уровнем глюкозы в капиллярной крови ≤54 мг/дл). В этот же период времени у 3 пациентов (4,4%). получавших линаглиптин и 3 пациентов (4,6%). получавших плацебо. отмечены случаи тяжелой гипогликемии. определенные как случаи. требующие посторонней помощи для получения дополнительных углеводов. глюкагона или других реанимационных действий. Случаи, которые рассматривались как угрожающие жизни или требующие госпитализации, отмечены у 2 (2,9%) пациентов, получавших линаглиптин, и 1 (1,5%) - плацебо.
Функция почек, оцененная измерением средней расчетной СКФ и сl креатинина, не изменялась на протяжении свыше 52 нед лечения в сравнении с плацебо.
Изменение показателей лабораторных тестов.
Изменения в лабораторных тестах были схожими у у пациентов, получавших линаглиптин + метформин и плацебо + метформин. Не выявлены изменения, возникавшие более часто в группе линаглиптин + метформин и с частотой ≥1% по сравнению с группой плацебо. Не наблюдались клинически значимые изменения витальных характеристик у пациентов, получавших линаглиптин.
Опыт постмаркетинговых наблюдений.
После получения разрешения на медицинское применение линаглиптина идентифицированы следующие побочные реакции:
- острый панкреатит, включая летальный ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи ( см «Меры предосторожности»);
- сыпь;
- изъязвления в полости рта, стоматит.
Так как сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с применением линаглиптина.
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали комбинацию линаглиптин + метформин (объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность1.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель1.
Со стороны ЖКТ: снижение аппетита2, диарея2, тошнота2, рвота2; панкреатит2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд2.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит1.
1Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии линаглиптином.
2Побочные эффекты, зафиксированные также при монотерапии метформином.
Дополнительные нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и производными сульфонилмочевины.
Гипогликемия. Ни один эпизод гипогликемии не был классифицирован как тяжелый.
Дополнительные нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали трехкомпонентную терапию линаглиптином, метформином и инсулином.
Гипогликемия. Частота развития гипогликемии была сопоставима с группой, где применялась комбинированная терапия плацебо, метформином, инсулином.
Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших монотерапию метформином.
Со стороны нервной системы. Нарушения вкусовых ощущений.
Со стороны ЖКТ. Боль в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит, изменение функциональных проб печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, крапивница.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: лактоацидоз. Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В12. которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина В12. например к мегалобластной анемии.
Нежелательные реакции, которые отмечались у пациентов, получавших комбинированную терапию линаглиптином (в дозе 5 мг в день) и инсулином.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Гиперчувствительность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит, запор.
Постмаркетинговый опыт применения.
Со стороны иммунной системы. Ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны кожи и и подкожных тканей. Сыпь.
RxList.com.
Опыт клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Линаглиптин/метформин. Безопасность сопутствующего применения линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) оценивали у 2816 пациентов с сахарным диабетом типа 2. получавших эти ЛС в течение ≥12 нед в ходе клинических испытаний.
Проведены три плацебо-контролируемые исследования с комбинацией линаглиптин + метформин: два исследования продолжительностью 24 нед и одно исследование - 12 нед. В этих трех плацебо-контролируемых исследованиях из побочных явлений. возникавших с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин (N=875). и чаще. чем у получавших плацебо + метформин (N=539). отмечался назофарингит (5,7 против 4,3%).
Ниже перечислены побочные явления. возникавшие с частотой ≥5% у пациентов. получавших линаглиптин + метформин. и чаще. чем у получавших плацебо. в 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном. Указаны частота случаев (в скобках в процентах от числа участников) для групп: плацебо (N=72); линаглиптин (монотерапия, N=142); метформин (монотерапия, N=291) и комбинация линаглиптина с метформином (N=286).
Назофарингит - 1 (1,4%); 8 (5,6%); 8 (2,7%) и 18 (6,3%).
Диарея - 2 (2,8%); 5 (3,5%); 11 (3,8%) и 18 (6,3%).
Другими побочными реакциями. отмеченными в клинических исследованиях при лечении комбинацией линаглиптин + метформин. были гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек или гиперчувствительность со стороны бронхов). кашель. снижение аппетита. тошнота. рвота. зуд и панкреатит.
Линаглиптин. Побочные реакции отмечавшиеся у ≥2% пациентов. получавших линаглиптин в дозе 5 мг. и наблюдавшиеся чаще. чем в группе плацебо. включали назофарингит (7 против 6,1%). диарею (3,3 против 3%) и кашель (2,1 против 1,4%).
Другие побочные реакции и их частота для линаглиптина в дозе 5 мг при применении в комбинации со специфическими противодиабетическими средствами против плацебо:
- инфекция мочевыводящих путей (3,1 против 0%) и гипертриглицеридемия (2,4 против 0%) при добавлении линаглиптина к терапии производными сульфонилмочевины;
- гиперлипидемия (2,7 против 0,8%) и уменьшение массы тела (2,3 против 0,8%) при добавлении линаглиптина к терпии пиоглитазоном;
- запор (2,1 против 1%) при добавлении линаглиптина к базальной инсулинотерапии.
При монотерапии линаглиптином в клинических исследованиях наблюдались также такие побочные реакции. как гиперчувствительность (например крапивница. ангионевротический отек. локализованное шелушение кожи или гиперчувствительность со стороны бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний панкреатит отмечался в 15,2 случаев на 10000 пациенто-лет при монотерапии линаглиптином по сравнению с 3,7 случаев на 10000 пациенто-лет в исследованиях с участием контрольных групп (плацебо и активный контроль. производное сульфонилмочевины). Кроме того отмечены 3 дополнительных случая панкреатита после применения последней дозы линаглиптина.
Метформин. Чаще всего в начале лечения метформином возникают такие побочные реакции. как диарея. тошнота/рвота. метеоризм. астения. диспепсия. дискомфорт в абдоминальной области и головная боль. Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина в12. которое в очень редких случаях может привести к клинически значимому дефициту витамина в12 (например мегалобластная анемия. см «Меры предосторожности»).
Гипогликемия.
Линаглиптин/метформин. В 24-недельном исследовании с двухфакторным дизайном гипогликемия отмечалась у 4 (1,4%) из 286 участников. получавших линаглиптин + метформин. 6 (2,1%) из 291 участника. получавших метформин и 1 (1,4%) из 72 участников. получавших плацебо. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной гипогликемия была отмечена у 181 (22,9%) из 792 пациентов по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов. получавших плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. Все отмеченные случаи гипогликемии были отнесены к побочным реакциям. Сопутствующее измерение уровня глюкозы не было необходимым, или у некоторых пациентов этот уровень был нормальным. Таким образом, не представляется возможным точно определить, являются ли эти случаи следствием истинной гипогликемии.
Линаглиптин. В исследовании с участием пациентов. получавших линаглиптин в качестве дополнения к терапии инсулином в стабильной дозе в течение 52 нед (N=1261). не выявлено значительных различий в частоте отмеченных случаев гипогликемии. определенных как симптоматическая гипогликемия или асимптоматический эпизод с выявленным путем самоконтроля уровнем глюкозы в крови ≤70 мг/дл. между группами участников. получавших линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%).
Почечная недостаточность.
Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнительного средства к проводящейся противодиабетической терапии свыше 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный уровень СКФ <30 мл/мин). В первые 12 нед исследования фоновая противодиабетическая терапия поддерживалась без изменений и включала инсулин, производное сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В дальнейшем в исследовании допускалось изменение дозы ЛС фоновой противодиабетической терапии. В целом, частота случаев побочных реакций, включая серьезную гипогликемию, была схожей с отмеченной в других испытаниях с применением линаглиптина. Случаи гипогликемии наблюдались чаще (линаглиптин - 63% по сравнению с плацебо - 49%) из-за увеличения числа случаев асимптоматической гипогликемии. главным образом в первые 12 нед стабильной фоновой противодиабетической терапии. У 10 пациентов, получавших линаглиптин (15%), и 11 пациентов, получавших плацебо (17%), отмечен по крайней мере 1 эпизод симптоматической гипогликемии (сопровождающийся уровнем глюкозы в капиллярной крови ≤54 мг/дл). В этот же период времени у 3 пациентов (4,4%). получавших линаглиптин и 3 пациентов (4,6%). получавших плацебо. отмечены случаи тяжелой гипогликемии. определенные как случаи. требующие посторонней помощи для получения дополнительных углеводов. глюкагона или других реанимационных действий. Случаи, которые рассматривались как угрожающие жизни или требующие госпитализации, отмечены у 2 (2,9%) пациентов, получавших линаглиптин, и 1 (1,5%) - плацебо.
Функция почек, оцененная измерением средней расчетной СКФ и сl креатинина, не изменялась на протяжении свыше 52 нед лечения в сравнении с плацебо.
Изменение показателей лабораторных тестов.
Изменения в лабораторных тестах были схожими у у пациентов, получавших линаглиптин + метформин и плацебо + метформин. Не выявлены изменения, возникавшие более часто в группе линаглиптин + метформин и с частотой ≥1% по сравнению с группой плацебо. Не наблюдались клинически значимые изменения витальных характеристик у пациентов, получавших линаглиптин.
Опыт постмаркетинговых наблюдений.
После получения разрешения на медицинское применение линаглиптина идентифицированы следующие побочные реакции:
- острый панкреатит, включая летальный ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи ( см «Меры предосторожности»);
- сыпь;
- изъязвления в полости рта, стоматит.
Так как сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с применением линаглиптина.
Взаимодействие
|
|
Линаглиптин.
Оценка взаимодействия in vitro.
Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором сYP3A4, обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать сYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты сYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов сYP.
Линаглиптин является субстратом P-gp и в небольшой степени ингибирует опосредуемый P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo >in vivo, способность линаглиптина вступать во взаимодействие с другими субстратами P-gp считается маловероятной.
Оценка взаимодействия препарата in vivo.
Линаглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo >in vivo данным о низкой способности к лекарственному взаимодействию с субстратами изоферментов сYP3A4, сYP2C9, сYP2C8, P-gp и переносчиков органических катионов.
Метформин. Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 2-3 раза в день) и линаглиптина (в дозе 10 мг 1 раз в день) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.
Производные сульфонилмочевины. Одновременное однократное применение внутрь глибенкламида (1,75 мг) и многократное применение линаглиптина (5 мг) не влияло на фармакокинетику линаглиптина. Однако отмечалось клинически незначимое снижение (на 14%) значения AUC и Сmах глибенкламида. Поскольку глибенкламид в основном метаболизируется с участием изофермента сYP2C9, эти данные также подтверждают заключение о том, что линаглиптин не является ингибитором сYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например глипизид, толбутамид и глимепирид), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием сYP2C9.
Тиазолидиндионы. Одновременное многократное применение линаглиптина в дозе, превышающей рекомендованную терапевтическую (10 мг), и многократное применение пиоглитазона в суточной дозе 45 мг, являющегося субстратом сYP2C8 и сYP3A4, не приводило к клинически существенным изменениям фармакокинетики линаглиптина или пиоглитазона (а также активных метаболитов пиоглитазона). Это свидетельствует о том, что линаглиптин in vivo >in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого изоферментом сYP2C8, и подтверждает вывод, что в условиях in vivo >in vivo ингибирование изофермента сYP3A4 линаглиптином незначительно.
Ритонавир. Было изучено влияние ритонавира, активного ингибитора P-gp и сYP3A4, на фармакокинетику линаглиптина. Одновременное однократное применение линаглиптина внутрь в дозе 5 мг и многократное применение ритонавира внутрь в дозе 200 мг приводило к увеличению значений AUC и Сmах линаглиптина соответственно примерно в 2 и 3 раза. Выявленные изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому при применении других ингибиторов P-gp и/или сYP3A4 клинически существенных взаимодействий не ожидается, и коррекция дозы не требуется.
Рифампицин. Изучалось влияние рифампицина (активного индуктора P-gp и сYP3A4) на фармакокинетику линаглиптина, принимаемого в дозе 5 мг. Одновременное многократное применение линаглиптина и рифампицина приводило к уменьшению значений AUC и Сmах линаглиптина в период ssCss в плазме крови соответственно на 39,6 и 43,8% и снижению ингибирования ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, клиническая эффективность линаглиптина в случае одновременного применения активных индукторов P-gp будет сохраняться, хотя, возможно, и не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг) не влияло на фармакокинетику дигоксина. Поэтому считается, что in vivo >in vivo линаглиптин не является ингибитором транспорта дигоксина, опосредуемого P-gp.
Варфарин. Многократные дозы линаглиптина (5 мг в день) не изменяли фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом сYP2C9, что подтверждает отсутствие у линаглиптина способности ингибировать сYP2C9.
Симвастатин. У здоровых добровольцев многократный прием линаглиптина в дозе 10 мг в день, превышающей рекомендованную терапевтическую, оказывал минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, являющегося субстратом сYP3A4. После одновременного применения линаглиптина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 40 мг в течение 6 дней значение AUC симвастатина в плазме повышалось на 34%, а Сmах - на 10%. В связи с этим линаглиптин считается слабым ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии изофермента сYP3A4. Коррекция дозы при одновременном применении линаглиптина и ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента сYP3A4, не требуется.
Пероральные контрацептивные средства. Совместное применение линаглиптина с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих ЛС.
Метформин.
Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития молочнокислого ацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Поэтому при применении комбинации линаглиптин + метформин следует избегать употребления алкоголя и ЛС, содержащих этанол. Катионные ЛС, секретирующиеся в почечных канальцах (например циметидин), конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению Сmах метформина. Поэтому при одновременном применении комбинации линаглиптин + метформин и катионных ЛС необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови, может потребоваться изменение дозы метформина.
На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие молочнокислого ацидоза. Комбинацию линаглиптин + метформин необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
ГКС, агонисты бета2-адренорецепторов и диуретики оказывают гипергликемический эффект. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости более частого контроля концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии данными ЛС.
Даназол. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы комбинации линаглиптин + метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.
Хлорпромазин. При приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы комбинации линаглиптин + метформин под контролем концентрации глюкозы в крови.
Ингибиторы АПФ и другие гипотензивные ЛС могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует корректировать дозу комбинации линаглиптин + метформин.
При одновременном применении комбинации линаглиптин + метформин с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.
Одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию молочнокислого ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.
RxList.com.
ЛС, взаимодействующие с метформином.
Катионные ЛС (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся путем почечной канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общие транспортные системы канальцевой секреции. Хотя такое взаимодействие остается теоретическим (за исключением циметидина), требуется тщательное наблюдение и коррекция дозы комбинации линаглиптин + метформин или совместно применяемых ЛС у пациентов, получающих катионные ЛС, выделяющиеся путем проксимальной канальцевой секреции ( см «Меры предосторожности»).
Ингибиторы карбоангидразы. Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонисамид, ацетазоламид или хлорфенамин) часто уменьшают уровень сывороточного бикарбоната и вызывают гиперхлоремический метаболический ацидоз. Следует соблюдать осторожность при применении таких ЛС у пациентов, получающих комбинацию линаглиптин + метформин, они могут увеличить риск развития молочнокислого ацидоза ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, взаимодействующие с линаглиптином.
Индукторы P-gp и сYP3A4. Рифампицин уменьшает экспозицию линаглиптина, что позволяет предположить снижение эффективности линаглиптина при назначении в комбинации с сильным индуктором P-gp или сYP3A4. Так как комбинация линаглиптин + метформин содержит фиксированные дозы активных компонентов, при необходимости сопутствующего назначения сильного индуктора P-gp или сYP3A4 настоятельно рекомендуется применять альтернативные схемы терапии, не содержащие линаглиптин.
ЛС, влияющие на гликемический контроль.
Некоторые ЛС имеют тенденцию вызывать гипергликемию, и их применение может привести к потере гликемического контроля. К таким ЛС относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК, и изониазид. При назначении подобных ЛС пациенту, получающему комбинацию линаглиптин + метформин, необходимо тщательно следить за поддержанием адекватного гликемического контроля, а при отмене - за возможными проявлениями гипогликемии.
Передозировка
|
|
При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, отмечались случаи молочнокислого ацидоза. Значительная передозировка метформина может привести к молочнокислому ацидозу ( см «Меры предосторожности»).
Лечение. В случае передозировки применяются обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбировавшихся компонентов комбинации из ЖКТ, симптоматическая терапия. Молочнокислый ацидоз относится к категории неотложных медицинских состояний, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.
Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.
RxList.com.
При передозировке комбинации линаглиптин + метформин проводят обычные поддерживающие мероприятия (например удаление неабсорбировавшихся компонентов комбинации из ЖКТ. клинический мониторинг и поддерживающая терапия) в соответствии с клиническим статусом пациента. Выведение линаглиптина гемодиализом или перитонеальным диализом маловероятно. Однако метформин при хороших условиях гемодиализа выводится с клиренсом до 170 мл/мин. Следовательно, гемодиализ может быть полезен частично для удаления накопленного метформина у пациентов с подозрением на передозировку комбинации линаглиптин + метформин.
Линаглиптин. В ходе контролируемых клинических испытаний у здоровых добровольцев с однократной дозой линаглиптина 600 мг (эквивалентно 120 рекомендованным суточным дозам) не выявлены клинические побочные реакции, связанные с дозой. Отсутстввует опыт применения линаглиптина у людей в дозе >600 мг.
Метформин. Отмечалась передозировка метформина, включая проглатывание его в количестве >50 г. Гипогликемия отмечена приблизительно в 10% случаев, однако причинная связь с приемом метформина не установлена. Молочноксилый ацидоз отмечен примерно в 32% случаев передозировки метформина ( см «Меры предосторожности»).
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, дозу подбирают индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 2,5 + 500; 2,5 + 850 или 2,5 + 1000 мг 2 раза в день. Максимальная суточная доза - 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.
Меры предосторожности применения
Применение комбинации линаглиптин + метформин противопоказано у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.
Гипогликемия.
В случае монотерапии линаглиптином частота гипогликемии была сопоставима с эффектом плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина, применявшегося в комбинации с ЛС, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, тиазолидиндионы), частота гипогликемии, отмечавшейся у пациентов при применении линаглиптина или плацебо, была сходной.
Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины и инсулина. Поэтому при совместном применении комбинации линаглиптин + метформин с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность и принимать во внимание возможную целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины/инсулина.
Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий, когда одновременно применяются другие гипогликемические ЛС (например производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанол.
Молочнокислый ацидоз.
Молочнокислый ацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи молочнокислого ацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией.
Диагностика молочнокислого ацидоза. Риск молочнокислого ацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Молочнокислый ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови, повышение концентрации лактата в плазме >5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием комбинации линаглиптин + метформин и немедленно обратиться к врачу.
RxList.com.
Молочнокислый ацидоз.
Молочнокислый ацидоз - тяжелое метаболические осложнение, которое возникает при кумуляции метформина в ходе лечения комбинацией линаглпиптин + метформин и является фатальным приблизительно в 50% случаев. Молочнокислый ацидоз может возникать также в связи с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Молочнокислый ацидоз характеризуется увеличением уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижением pH крови, нарушениями водно-электролитного баланса с увеличением анионного дефицита и повышением соотношения лактат/пируват. Метформин, как причина развития молочнокислого ацидоза, рассматривается при уровне его в плазме крови >5 мг/мл.
Выявленная частота случаев молочнокислого ацидоза у пациентов, получающих метформин, составляет приблизительно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет (фатальные случаи - приблизительно 0,015 на 1000 пациенто-лет). В клинических испытаниях при экспозиции метформина >20000 пациенто-лет не сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза. Выявленные случаи молочнокислого ацидоза, главным образом наблюдались у пациентов с сахарным диабетом со значительной почечной недостаточностью, обусловленной как внутренней болезнью почек, так и почечной гипоперфузией, часто в комплексе с сопутствующими медицинскими/хирургическими проблемами и множественными назначениями ЛС. К группе повышенного риска развития молочнокислого ацидоза относятся пациенты с ХСН, требующие применения фармакотерапии, в частности когда ХСН сопровождается гипоперфузией и гипоксемией, вызванными нестабильной или острой сердечной недостаточностью. Риск молочнокислого ацидоза повышается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности и возраста пациента. Поэтому риск развития молочнокислого ацидоза может быть значительно понижен путем регулярного контроля функции почек у пациентов, получающих метформин. В частности, лечение пожилых пациентов должно сопровождаться тщательным мониторингом функции почек. Нельзя начинать лечение метформином у любого пациента до тех пор, пока измерение уровня сl креатинина показывает, что функция почек снижена. Кроме того, следует немедленно воздержаться от применения метформина при наличии любого состояния, связанного с гипоксемией, дегидратацией или сепсисом. Поскольку нарушение функции печени может значительно ограничить возможность выведения лактата, метформин нельзя назначать пациентам с клиническими или лабораторными случаями печеночной недостаточности. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости чрезмерного употребления алкоголя во время применения метформина, алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Кроме того, применение метформина должно быть временно приостановлено перед проведением любого в/в радиоконтрастного исследования и любого хирургического вмешательства, требующего ограничений в приеме пищи или жидкостей.
Применение топирамата, ингибитора карбоангидразы, при эпилепсии и для профилактики мигрени может вызвать дозозависимый метаболический ацидоз и усилить риск молочнокислого ацидоза, индуцированного метформином ( см Взаимодействие).
Начало молочнокислого ацидоза часто трудноуловимо и связано с неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, угнетение дыхания, повышенная сонливость и боль в абдоминальной области. Более серьезные признаки ацидоза могут быть связаны с такими состояниями, как гипотермия, гипотензия и устойчивая брадиаритмия. Пациента следует обучить распознавать такие симптомы и немедленно сообщать о их появлении. При появлении первых признаков молочнокислого ацидоза применение комбинации линаглиптин + метформин должно быть приостановлено до исключения диагноза. Желудочно-кишечные симптомы, которые обычно отмечаются в начале лечения метформином, в меньшей степени наблюдаются при применении постоянных стабильных доз метформина. Если они возникают в условиях постоянных стабильных доз метформина, это может указывать на развитие молочнокислого ацидоза или наличие других серьезных заболеваний.
Молочнокислый ацидоз должен быть предположен у любого пациента с кетоацидозом (кетонурия и кетонемия), не имеющего признаков метаболического ацидоза. Молочнокислый ацидоз является неотложным состоянием, которое лечат в стационарных условиях. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих метформин, применение метформина необходимо немедленно прекратить и незамедлительно провести поддерживающие мероприятия. Метформин удаляется посредством гемодиализа (клиренс до 170 мл/мин), и срочный гемодиализ рекомендуется для удаления кумулированного метформина и коррекции метаболического ацидоза. Часто это приводит к быстрому устранению симптомов и реабилитации.
Влияние на функцию почек.
Поскольку метформин выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять концентрацию креатинина в сыворотке крови:
- у пациентов с нормальной функцией почек, по крайней мере ежегодно;
- у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, соответствующей ВГН, и пожилых пациентов минимум 2-4 раза в год. У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например в случае начала гипотензивной диуретической терапии или применения НПВС.
RxList.com.
Мониторинг функции почек.
Хотя линаглиптин подвергается минимальной почечной экскреции, метформин, как известно, в значительной степени выводится почками. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности. В связи с этим комбинация линаглиптин + метформин противопоказана пациентам с почечной недостаточностью.
Функцию почек следует проверять и верифицировать как нормальную перед началом применения комбинации линаглиптин + метформин и как минимум ежегодно в ходе лечения. У пациентов с предполагаемым развитием почечной недостаточности (например пожилые лица) функцию почек следует проверять чаще и прекращать лечение комбинацией линаглиптин + метформин при первых признаках ее развития.
Применение линаглиптина может быть продолжено в виде монотерапии в той же суточной дозе 5 мг после отмены комбинации линаглиптин + метформин из-за почечной недостаточности. Коррекция дозы линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.
Следует с осторожностью совместно с комбинацией линаглиптин + метформин применять ЛС, которые могут влиять на функцию почек или препятствовать экскреции метформина.
Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств.
Поскольку парентеральное введение йодсодержащих контрастных веществ для радиологических исследований может приводить к почечной недостаточности, применение метформина должно прекращаться за 48 ч до начала проведения этих исследований. Применение метформина может возобновляться через 48 ч после окончания этих исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
RxList.com.
Радиологические исследования с применением внутрисосудистых йодсодержащих контрастных средств (например в/в урография, в/в холангиография, ангиография и КТ) могут привести к острому изменению функции почек и были ассоциированы с молочнокислым ацидозом у пациентов, получающих метформин. Поэтому у пациентов, которым планируется проведение подобных процедур, следует приостановить применение комбинации линаглиптин + метформин на время процедуры или до нее и в течение 48 ч после процедуры и возобновить прием только после подтверждения нормальной функции почек.
Хирургические вмешательства.
Метформин должен отменяться за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение метформина может возобновляться не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
RxList.com.
Применение комбинации линаглиптин + метформин должно быть приостановлено на время любой хирургической процедуры (за исключением легких вмешательств, не связанных с ограничениеми в приеме пищи и жидкостей) и не может быть возобновлено до тех пор, пока пациенту разрешат прием пищи и функция почек будет оценена как нормальная.
Панкреатит.
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием комбинации линаглиптин + метформин должен быть прекращен.
RxList.
В постмаркетинговых наблюдениях отмечены случаи острого панкреатита, включая фатальные, у пациентов, получающих линаглиптин. Необходимо обращать особое внимание на потенциальные признаки и симптомы панкреатита. При подозрении на панкреатит следует немедленно прекратить применение комбинации линаглиптин + метформин и назначить соответствующее лечение. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении комбинации линаглиптин + метформин.
Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет.
Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7,8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак.
Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,81% по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином; исходное значение HbA1c составляло около 8,13%).
Сердечно-сосудистый риск.
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0,78; ДИ 95%: 0,55; 1,12).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по влиянию комбинации линаглиптин + метформин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии в случае совместного применения комбинации линаглиптин + метформин с другими гипогликемическими ЛС (например препараты сульфонилмочевины).
RxList.com.
Нарушение функции печени.
Так как нарушение функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза при терапии метформином, применение комбинации линаглиптин + метформин в целом должно быть исключено у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени ( см Молочнокислый ацидоз).
Совместное применение с ЛС с известной способностью вызывать гипогликемию.
Линаглиптин. Известно, что ЛС, стимулирующие секрецию инсулина, и инсулин способны вызывать гипогликемию. В клиническом испытании применение линаглиптина в комбинации с ЛС, стимулирующими секрецию инсулина (например производные сульфонилмочевины), было связано с более высокой частотой развития гипогликемии по сравнению с плацебо ( см «Побочные действия»). Применение линаглиптина в комбинации с инсулином у лиц с тяжелой почечной недостаточностью было связано с более высокой частотой развития гипогликемии ( см «Побочные действия»). Поэтому при совместном применении комбинации линаглиптин + метформин и ЛС, стимулирующих секрецию инсулина, или инсулина может потребоваться уменьшение дозы сопутствующих ЛС для снижения риска развития гипогликемии.
Метформин. Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих метформин в виде монотерапии в обычных обстоятельствах, однако она может возникнуть, когда поступление калорий недостаточно, активная физическая нагрузка не компенсируется поступлением калорий или при сопутствующем применении других ЛС, понижающих уровень глюкозы в крови (таких как производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанола. В особенности риску развития гипогликемии подвержены пожилые люди, ослабленные или не имеющие полноценного питания пациенты и лица с недостаточностью надпочечников или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией. Гипогликемия трудно поддается распознаванию у пожилых людей и лиц, принимающих бета-адреноблокаторы.
Реакции гиперчувствительности.
Имелись постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получающих линаглиптин (один из компонентов комбинации линаглиптин + метформин). Эти реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные состояния. Наступление этих реакций возникало в течение первых 3 мес после начала лечения линаглиптином, отдельные случаи отмечены после приема первой дозы. При подозрении на тяжелую реакцию гиперчувствительности следует прекратить применение комбинации линаглиптин + метформин, оценить другие возможные причины этого события и назначить альтернативное лечение диабета.
Случаи ангионевротического отека отмечались и при применении других ингибиторов ДПП-4. Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе при применении других ингибиторов ДПП-4, неизвестно, будут ли эти пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку при применении комбинации линаглиптин + метформин.
Уровень витамина В12.
В контролируемых 29-нед клинических испытаниях метформина примерно у 7% пациентов, получавших метформин, наблюдалось снижение сывороточного уровня витамина в12 от исходно нормального до субнормального без клинических проявлений. Такое снижение, возможно вызванное взаимным влиянием на абсорбцию витамина В12 со стороны комплекса витамина В12 и внутреннего фактора Кастла, тем не менее в очень редких случаях ассоциировалось с анемией или неврологическими нарушениями из-за короткого срока клинических испытаний (<1 года). Такой риск может быть более ожидаемым у пациентов, получающих длительное лечение метформином; в постмаркетинговых наблюдениях отмечены побочные гематологические и неврологические реакции. Пониженный уровень витамина В12 быстро возвращается к исходному при отмене метформина или дополнительном введении витамина В12. У пациентов, получающих комбинацию линаглиптин + метформин, следует ежегодно измерять гематологические показатели, и любое отклонение от нормы требует соответствующего изучения и ведения. Некоторые пациенты (пациенты с неадекватным потреблением или нарушенной абсорбцией витамина В12 или кальция) предрасположены к развитию субнормального уровня витамина В12. У таких пациентов рекомендуется рутинный анализ сывороточного витамина В12 с интервалом 2-3 года.
Употребление алкоголя.
Известно, что алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациенты должны быть предупреждены об опасности чрезмерного употребления алкоголя во время применения комбинации линаглиптин + метформин.
Гипоксические состояния.
Кардиососудистый коллапс (шок) по любой причине (например острая сердечная недостаточность с застойным типом гемодинамики, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией) связан с молочнокислым ацидозом и может вызвать преренальную азотемию. При возникновении таких случаев у пациентов, получающих комбинацию линаглиптин + метформин, применение этой комбинации необходимо немедленно прекратить.
Макрососудистые осложнения.
Отсутствуют данные клинических исследований, приводящие убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении линаглиптина или метформина, как и любых других противодиабетических ЛС.
Гипогликемия.
В случае монотерапии линаглиптином частота гипогликемии была сопоставима с эффектом плацебо. В клинических исследованиях линаглиптина, применявшегося в комбинации с ЛС, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, тиазолидиндионы), частота гипогликемии, отмечавшейся у пациентов при применении линаглиптина или плацебо, была сходной.
Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины и инсулина. Поэтому при совместном применении комбинации линаглиптин + метформин с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность и принимать во внимание возможную целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины/инсулина.
Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий, когда одновременно применяются другие гипогликемические ЛС (например производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанол.
Молочнокислый ацидоз.
Молочнокислый ацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Случаи молочнокислого ацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией.
Диагностика молочнокислого ацидоза. Риск молочнокислого ацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Молочнокислый ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови, повышение концентрации лактата в плазме >5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием комбинации линаглиптин + метформин и немедленно обратиться к врачу.
RxList.com.
Молочнокислый ацидоз.
Молочнокислый ацидоз - тяжелое метаболические осложнение, которое возникает при кумуляции метформина в ходе лечения комбинацией линаглпиптин + метформин и является фатальным приблизительно в 50% случаев. Молочнокислый ацидоз может возникать также в связи с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Молочнокислый ацидоз характеризуется увеличением уровня лактата в крови (>5 ммоль/л), снижением pH крови, нарушениями водно-электролитного баланса с увеличением анионного дефицита и повышением соотношения лактат/пируват. Метформин, как причина развития молочнокислого ацидоза, рассматривается при уровне его в плазме крови >5 мг/мл.
Выявленная частота случаев молочнокислого ацидоза у пациентов, получающих метформин, составляет приблизительно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет (фатальные случаи - приблизительно 0,015 на 1000 пациенто-лет). В клинических испытаниях при экспозиции метформина >20000 пациенто-лет не сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза. Выявленные случаи молочнокислого ацидоза, главным образом наблюдались у пациентов с сахарным диабетом со значительной почечной недостаточностью, обусловленной как внутренней болезнью почек, так и почечной гипоперфузией, часто в комплексе с сопутствующими медицинскими/хирургическими проблемами и множественными назначениями ЛС. К группе повышенного риска развития молочнокислого ацидоза относятся пациенты с ХСН, требующие применения фармакотерапии, в частности когда ХСН сопровождается гипоперфузией и гипоксемией, вызванными нестабильной или острой сердечной недостаточностью. Риск молочнокислого ацидоза повышается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности и возраста пациента. Поэтому риск развития молочнокислого ацидоза может быть значительно понижен путем регулярного контроля функции почек у пациентов, получающих метформин. В частности, лечение пожилых пациентов должно сопровождаться тщательным мониторингом функции почек. Нельзя начинать лечение метформином у любого пациента до тех пор, пока измерение уровня сl креатинина показывает, что функция почек снижена. Кроме того, следует немедленно воздержаться от применения метформина при наличии любого состояния, связанного с гипоксемией, дегидратацией или сепсисом. Поскольку нарушение функции печени может значительно ограничить возможность выведения лактата, метформин нельзя назначать пациентам с клиническими или лабораторными случаями печеночной недостаточности. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости чрезмерного употребления алкоголя во время применения метформина, алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Кроме того, применение метформина должно быть временно приостановлено перед проведением любого в/в радиоконтрастного исследования и любого хирургического вмешательства, требующего ограничений в приеме пищи или жидкостей.
Применение топирамата, ингибитора карбоангидразы, при эпилепсии и для профилактики мигрени может вызвать дозозависимый метаболический ацидоз и усилить риск молочнокислого ацидоза, индуцированного метформином ( см Взаимодействие).
Начало молочнокислого ацидоза часто трудноуловимо и связано с неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, угнетение дыхания, повышенная сонливость и боль в абдоминальной области. Более серьезные признаки ацидоза могут быть связаны с такими состояниями, как гипотермия, гипотензия и устойчивая брадиаритмия. Пациента следует обучить распознавать такие симптомы и немедленно сообщать о их появлении. При появлении первых признаков молочнокислого ацидоза применение комбинации линаглиптин + метформин должно быть приостановлено до исключения диагноза. Желудочно-кишечные симптомы, которые обычно отмечаются в начале лечения метформином, в меньшей степени наблюдаются при применении постоянных стабильных доз метформина. Если они возникают в условиях постоянных стабильных доз метформина, это может указывать на развитие молочнокислого ацидоза или наличие других серьезных заболеваний.
Молочнокислый ацидоз должен быть предположен у любого пациента с кетоацидозом (кетонурия и кетонемия), не имеющего признаков метаболического ацидоза. Молочнокислый ацидоз является неотложным состоянием, которое лечат в стационарных условиях. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих метформин, применение метформина необходимо немедленно прекратить и незамедлительно провести поддерживающие мероприятия. Метформин удаляется посредством гемодиализа (клиренс до 170 мл/мин), и срочный гемодиализ рекомендуется для удаления кумулированного метформина и коррекции метаболического ацидоза. Часто это приводит к быстрому устранению симптомов и реабилитации.
Влияние на функцию почек.
Поскольку метформин выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять концентрацию креатинина в сыворотке крови:
- у пациентов с нормальной функцией почек, по крайней мере ежегодно;
- у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, соответствующей ВГН, и пожилых пациентов минимум 2-4 раза в год. У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например в случае начала гипотензивной диуретической терапии или применения НПВС.
RxList.com.
Мониторинг функции почек.
Хотя линаглиптин подвергается минимальной почечной экскреции, метформин, как известно, в значительной степени выводится почками. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности. В связи с этим комбинация линаглиптин + метформин противопоказана пациентам с почечной недостаточностью.
Функцию почек следует проверять и верифицировать как нормальную перед началом применения комбинации линаглиптин + метформин и как минимум ежегодно в ходе лечения. У пациентов с предполагаемым развитием почечной недостаточности (например пожилые лица) функцию почек следует проверять чаще и прекращать лечение комбинацией линаглиптин + метформин при первых признаках ее развития.
Применение линаглиптина может быть продолжено в виде монотерапии в той же суточной дозе 5 мг после отмены комбинации линаглиптин + метформин из-за почечной недостаточности. Коррекция дозы линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.
Следует с осторожностью совместно с комбинацией линаглиптин + метформин применять ЛС, которые могут влиять на функцию почек или препятствовать экскреции метформина.
Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств.
Поскольку парентеральное введение йодсодержащих контрастных веществ для радиологических исследований может приводить к почечной недостаточности, применение метформина должно прекращаться за 48 ч до начала проведения этих исследований. Применение метформина может возобновляться через 48 ч после окончания этих исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
RxList.com.
Радиологические исследования с применением внутрисосудистых йодсодержащих контрастных средств (например в/в урография, в/в холангиография, ангиография и КТ) могут привести к острому изменению функции почек и были ассоциированы с молочнокислым ацидозом у пациентов, получающих метформин. Поэтому у пациентов, которым планируется проведение подобных процедур, следует приостановить применение комбинации линаглиптин + метформин на время процедуры или до нее и в течение 48 ч после процедуры и возобновить прием только после подтверждения нормальной функции почек.
Хирургические вмешательства.
Метформин должен отменяться за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение метформина может возобновляться не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
RxList.com.
Применение комбинации линаглиптин + метформин должно быть приостановлено на время любой хирургической процедуры (за исключением легких вмешательств, не связанных с ограничениеми в приеме пищи и жидкостей) и не может быть возобновлено до тех пор, пока пациенту разрешат прием пищи и функция почек будет оценена как нормальная.
Панкреатит.
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием комбинации линаглиптин + метформин должен быть прекращен.
RxList.
В постмаркетинговых наблюдениях отмечены случаи острого панкреатита, включая фатальные, у пациентов, получающих линаглиптин. Необходимо обращать особое внимание на потенциальные признаки и симптомы панкреатита. При подозрении на панкреатит следует немедленно прекратить применение комбинации линаглиптин + метформин и назначить соответствующее лечение. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении комбинации линаглиптин + метформин.
Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет.
Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 7,8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак.
Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c (на 0,81% по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином; исходное значение HbA1c составляло около 8,13%).
Сердечно-сосудистый риск.
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0,78; ДИ 95%: 0,55; 1,12).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по влиянию комбинации линаглиптин + метформин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии в случае совместного применения комбинации линаглиптин + метформин с другими гипогликемическими ЛС (например препараты сульфонилмочевины).
RxList.com.
Нарушение функции печени.
Так как нарушение функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза при терапии метформином, применение комбинации линаглиптин + метформин в целом должно быть исключено у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени ( см Молочнокислый ацидоз).
Совместное применение с ЛС с известной способностью вызывать гипогликемию.
Линаглиптин. Известно, что ЛС, стимулирующие секрецию инсулина, и инсулин способны вызывать гипогликемию. В клиническом испытании применение линаглиптина в комбинации с ЛС, стимулирующими секрецию инсулина (например производные сульфонилмочевины), было связано с более высокой частотой развития гипогликемии по сравнению с плацебо ( см «Побочные действия»). Применение линаглиптина в комбинации с инсулином у лиц с тяжелой почечной недостаточностью было связано с более высокой частотой развития гипогликемии ( см «Побочные действия»). Поэтому при совместном применении комбинации линаглиптин + метформин и ЛС, стимулирующих секрецию инсулина, или инсулина может потребоваться уменьшение дозы сопутствующих ЛС для снижения риска развития гипогликемии.
Метформин. Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих метформин в виде монотерапии в обычных обстоятельствах, однако она может возникнуть, когда поступление калорий недостаточно, активная физическая нагрузка не компенсируется поступлением калорий или при сопутствующем применении других ЛС, понижающих уровень глюкозы в крови (таких как производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанола. В особенности риску развития гипогликемии подвержены пожилые люди, ослабленные или не имеющие полноценного питания пациенты и лица с недостаточностью надпочечников или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией. Гипогликемия трудно поддается распознаванию у пожилых людей и лиц, принимающих бета-адреноблокаторы.
Реакции гиперчувствительности.
Имелись постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получающих линаглиптин (один из компонентов комбинации линаглиптин + метформин). Эти реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные состояния. Наступление этих реакций возникало в течение первых 3 мес после начала лечения линаглиптином, отдельные случаи отмечены после приема первой дозы. При подозрении на тяжелую реакцию гиперчувствительности следует прекратить применение комбинации линаглиптин + метформин, оценить другие возможные причины этого события и назначить альтернативное лечение диабета.
Случаи ангионевротического отека отмечались и при применении других ингибиторов ДПП-4. Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе при применении других ингибиторов ДПП-4, неизвестно, будут ли эти пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку при применении комбинации линаглиптин + метформин.
Уровень витамина В12.
В контролируемых 29-нед клинических испытаниях метформина примерно у 7% пациентов, получавших метформин, наблюдалось снижение сывороточного уровня витамина в12 от исходно нормального до субнормального без клинических проявлений. Такое снижение, возможно вызванное взаимным влиянием на абсорбцию витамина В12 со стороны комплекса витамина В12 и внутреннего фактора Кастла, тем не менее в очень редких случаях ассоциировалось с анемией или неврологическими нарушениями из-за короткого срока клинических испытаний (<1 года). Такой риск может быть более ожидаемым у пациентов, получающих длительное лечение метформином; в постмаркетинговых наблюдениях отмечены побочные гематологические и неврологические реакции. Пониженный уровень витамина В12 быстро возвращается к исходному при отмене метформина или дополнительном введении витамина В12. У пациентов, получающих комбинацию линаглиптин + метформин, следует ежегодно измерять гематологические показатели, и любое отклонение от нормы требует соответствующего изучения и ведения. Некоторые пациенты (пациенты с неадекватным потреблением или нарушенной абсорбцией витамина В12 или кальция) предрасположены к развитию субнормального уровня витамина В12. У таких пациентов рекомендуется рутинный анализ сывороточного витамина В12 с интервалом 2-3 года.
Употребление алкоголя.
Известно, что алкоголь потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациенты должны быть предупреждены об опасности чрезмерного употребления алкоголя во время применения комбинации линаглиптин + метформин.
Гипоксические состояния.
Кардиососудистый коллапс (шок) по любой причине (например острая сердечная недостаточность с застойным типом гемодинамики, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией) связан с молочнокислым ацидозом и может вызвать преренальную азотемию. При возникновении таких случаев у пациентов, получающих комбинацию линаглиптин + метформин, применение этой комбинации необходимо немедленно прекратить.
Макрососудистые осложнения.
Отсутствуют данные клинических исследований, приводящие убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении линаглиптина или метформина, как и любых других противодиабетических ЛС.
Список литературы
|
|