.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
Главная / Действующие вещества / Руксолитиниб

Руксолитиниб (Ruxolitinib)

Проверить
совместимость
Добавить в
сравнение

Входит в состав: (цены в аптеках)

88000-228546ք

Содержание инструкции


Руксолитиниб

Названия

 Русское название: Руксолитиниб.
 Английское название: Ruxolitinib.

Латинское название

 Ruxolitinibum ( Ruxolitinibi).

Химическое название

 (3R)-3-циклопентил-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]пропаннитрил.

Фарм Группа

 • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Увеличить Нозологии

 • C94,5 Острый миелофиброз.
 • D45 Полицитемия истинная.
 • D47,3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия.

Код CAS

 941678-49-5.

Характеристика вещества

 Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниба фосфат — порошок от белого или почти белого до светло-розового цвета, растворяется в водных буферных растворах с рН от 1 до 8.

Фармакодинамика

 Фармакологическое действие - противоопухолевое.
 Фармакодинамика.
 Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs) — JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.
 Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.
 Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция сигнального пути JAK, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у 95% пациентов с истинной полицитемией.
 Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращается к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.
 Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечается формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдается исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом.
 В клиническом исследовании не отмечалось удлинения интервала QT/QTc при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.
 RxListcom.
 Исследование интервала QT. Влияние однократных доз руксолитиниба 25 и 200 мг на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном всестороннем исследовании с 4 периодами у 47 здоровых добровольцев. В исследовании с доказанной способностью обнаруживать малые эффекты верхняя граница одностороннего 95% ДИ для наибольшего плацебо-скорректированного корригированного интервала QTc с коррекцией по формуле Fridericia (QTcF) была ниже порогового значения 10 мс. Доза 200 мг достаточна для представления клинического сценария при высокой экспозиции.

Фармакокинетика

 Абсорбция. Руксолитиниб относится к 1-му классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь с Tmах приблизительно 1 Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и AUC повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).
 RxListcom.
 Абсорбция. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь с Tmах в пределах 1–2.
 Распределение. Средний Vss составил около 75 л у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.
 RxListcom.
 Распределение. Средний Vss составил 72 л у пациентов с миелофиброзом (межиндивидуальная вариабельность — 29%) и 75 л у пациентов с истинной полицитемией (межиндивидуальная вариабельность — 23%).
 Биотрансформация/метаболизм. Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющих 25 и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является сильным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
 RxListcom.
 Метаболизм. В in vitro исследованиях показано, что руксолитиниб метаболизируется посредством изофермента CYP3A4 и в меньшей степени — CYP2C9.
 Элиминация. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. T1/2 руксолитиниба составлял приблизительно 3.
 RxListcom.
 Элиминация. После введения однократной дозы меченого 14С. Руксолитиниба здоровым взрослым добровольцам 74% радиоактивности выводилось с мочой и 22% - с фекалиями. Неизмененное вещество составило менее 1% общей выведенной радиоактивности. T1/2 руксолитиниба. Приблизительно 3 ч и T1/2 руксолитиниб + метаболиты - примерно 5,8.
 Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.
 Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
 Влияние возраста, пола или расы. Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность — 39%). У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность — 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме ЛС внутрь.
 RxListcom.
 Влияние возраста, пола или расы. У здоровых добровольцев не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. По оценкам популяционного фармакокинетического анализа, у больных с миелофиброзом не обнаружено изменений перорального клиренса в зависимости от возраста пациента или расы; у женщин клиренс составляет 17,7 л/ч и у мужчин 22,1 л/ч с 39% межиндивидуальной вариабельностью. У больных с истинной полицитемией клиренс — 12,7 л/ч с 42% межиндивидуальной вариабельностью; изменений перорального клиренса в зависимости от пола, возраста пациента или расы в этой популяции пациентов не выявлено.
 Пациенты в возрасте ≤18 лет. Эффективность и безопасность руксолитиниба у пациентов младше 18 лет не установлена.
 Нарушение функции почек. AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.
 Нарушение функции печени. AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно на 87, 28 и 65% по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный T1/2 удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1–5 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания к применению

 Миелофиброз. Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.
 Полицитемия истинная. Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Противопоказания

 Повышенная чувствительность к руксолитинибу, беременность и период кормления грудью, возраст младше 18 лет.

Ограничения к использованию

 Следует соблюдать осторожность при применении руксолитиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов на гемодиализе, пациентов с печеночной недостаточностью, пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией. Следует соблюдать осторожность при применении руксолитиниба одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и кормлении грудью

 Руксолитиниб противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.
 Пациенткам фертильного возраста во время терапии руксолитинибом рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии руксолитинибом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждой пациентки, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.
 RxListcom.
 Категория действия на плод по FDA — C.
 Адекватные и строго контролируемые исследования руксолитиниба у беременных женщин не проводились. В исследованиях эмбриофетальной токсичности применение руксолитиниба приводило к увеличению поздней резорбции и снижению веса плода при токсичных для материнского организма дозах. Руксолитиниб следует использовать во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
 Неизвестно, экскретируется ли руксолитиниб в молоко женщин. Руксолитиниб и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс в концентрациях, в 13 раз превышающих плазменные в организме самок. Поскольку многие ЛС могут выделяться с грудным молоком и из-за потенциальной возможности тяжелых побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от руксолитиниба, принимая во внимание значение ЛС для матери.

Побочные эффекты

 Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении руксолитиниба в ходе клинических исследований.
 НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
 Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,.
 В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений:
 1 — легкая степень.
 2 — средняя степень.
 3 — тяжелая степень.
 4 — крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень.
 Миелофиброз.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес; нечасто - туберкулез.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия (в тч 3 - й степени тяжести (80 - 65 г/л). 4-й степени тяжести (в тч периорбитальная гематома. Повышенная склонность с синякам. Петехии. Пурпура; часто — тромбоцитопения 4-й степени тяжести (9/л). 3-й степени тяжести (50–25·109/л). Нейтропения 4-й степени тяжести (9/л). 3-й степени тяжести (9/л).
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперхолестеринемия (1 - й, 2 - й степени тяжести), увеличение массы тела.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
 Со стороны ЖКТ. Часто - метеоризм.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто - повышение активности АЛТ 3 - й степени (в 5 - 20 раз выше нормы).
 При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.
 После прекращения терапии руксолитинибом некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, ДВС-синдром или полиорганная недостаточность.
 Истинная полицитемия.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия, тромбоцитопения; часто - тромбоцитопения 3 - й степени тяжести (50 - 25·109/л); нечасто - анемия 3 - й степени тяжести (80 - 65 г/л), 4 - й степени тяжести (9/л).
 Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперхолестеринемия (1 - й, 2 - й степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 - й степени тяжести); часто - увеличение массы тела.
 Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, головокружение.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка, в тч одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.
 Со стороны ЖКТ. Очень часто - абдоминальная боль, диарея; часто - запор, тошнота.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто - повышение активности АЛТ 3 - й степени (в 5 - 20 раз выше нормы).
 Со стороны скелетно. Мышечной системы и соединительной ткани - очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.
 Со стороны сосудов. Часто - выраженное повышение АД.
 Общие расстройства и нарушения в месте ведения. Очень часто - усталость; часто - астения, отек, в тч периферические отеки.
 Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
 RxListcom.
 Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях. Частота встречаемости побочных действий в клинических исследованиях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов. Наблюдавшихся в других клинических испытаниях. И может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
 Опыт клинических испытаний при миелофиброзе.
 Безопасность руксолитиниба оценивалась у 617 пациентов в 6 клинических исследованиях с медианой продолжительности наблюдения 10,9 мес, включая 301 пациента с миелофиброзом в 2 исследованиях фазы 3.
 В этих 2 исследованиях фазы 3 медиана продолжительности экспозиции руксолитиниба была 9,5 мес (диапазон от 0,5 до 17 мес), 89% пациентов получали руксолитиниб в течение более 6 мес и 25% — в течение более 12 мес. 111 пациентов начали лечение с 15 мг руксолитиниба 2 раза в день и 190 пациентов — с 20 мг 2 раза в день. Из пациентов. Начавших прием ЛС с 15 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения от 100 до 200·109/л) и 20 мг 2 раза в день (количество тромбоцитов до лечения более 200·109/л). 65 и 25% пациентов соответственно потребовалось снижение дозы ниже стартовой в течение первых 8 нед терапии.
 В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 155 пациентов, получавших руксолитиниб, наиболее частыми побочными реакциями были тромбоцитопения и анемия. Развитие тромбоцитопении, анемии и нейтропении носило дозозависимый характер. Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были подкожные гематомы, головокружение и головная боль.
 Прекращение лечения в результате развития нежелательных явлений, независимо от причины, было зафиксировано у 11% пациентов, получавших руксолитиниб, и 11% пациентов, получавших плацебо.
 В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в период рандомизации наиболее распространенными побочными реакциями всех степеней тяжести в соответствии с критериями CTCAE или 3–4-й степени (приведены в скобках. Через /). Возникавшими у пациентов с миелофиброзом. Которые получали руксолитиниб (N=155). В сравнении с плацебо (N=151) были следующие (в процентах).
 Синяки2 23 (.
 Головокружение3 18 (.
 Головная боль 15 (0/0) и 5 (0/0).
 Инфекции мочевыводящих путей4 9 (0/0) и 5 (.
 Увеличение массы тела5 7 (.
 Метеоризм 5 (0/0) и.
 Herpes Zoster6 2 (0/0) и.
 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE), версия 3,0.
 2 Включает ушиб, экхимоз, гематому, в тч в месте инъекции, периорбитальную гематому, повышенную склонность к синякам, петехии, пурпуру.
 3 Включает головокружение, постуральное головокружение, вертиго, нарушение равновесия, болезнь Меньера, лабиринтит.
 4 Включает инфекции мочевыводящих путей, цистит, уросепсис, бактериальные инфекции мочевыводящих путей, инфекции почек, пиурию, выявление бактерий в моче, наличие нитритов в моче.
 5 Включает увеличение массы тела, в тч аномальное.
 6 Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.
 Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
 Анемия. В 2 клинических исследованиях фазы 3 медиана времени до начала развития первого НЯ 2-й степени или выше (в соответствии с CTCAE) — анемии — составила примерно 6 нед. У одного пациента (.
 В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 60% пациентов, принимавших руксолитиниб, и 38% пациентов из группы плацебо было проведено переливание эритроцитарной массы в период рандомизации. Среди пациентов, которым проводили трансфузию, медиана количества переливаний в месяц составила 1,2 у больных, получавших руксолитиниб, и 1,7 у больных, получавших плацебо.
 Тромбоцитопения. В двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов, у которых развилась тромбоцитопения 3-й или 4-й степени, медиана времени до ее развития была примерно 8 нед. Тромбоцитопения была обычно обратимой при снижении дозы или временном прерывании приема руксолитиниба. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов выше 50·109/л составила 14 дней. Трансфузия тромбоцитов была проведена у 5% пациентов, получавших руксолитиниб, и у 4% пациентов, находившихся на контрольном режиме. Прекращение лечения из-за развития тромбоцитопении было отмечено в 9/л до 200·109/л до начала лечения руксолитинибом была более высокая частота тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с пациентами, у которых количество тромбоцитов было больше чем 200·109/л (17 против 7%).
 Нейтропения. В 2 клинических исследованиях фазы 3 у 1% больных был временно прекращен прием или снижена доза руксолитиниба из-за развития нейтропении.
 Ниже представлены отклонения гематологических лабораторных показателей. Наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании и отмеченные при гематологических неблагоприятных реакциях всех степеней тяжести по классификации CTCAE2 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /) у пациентов с миелофиброзом. Которые получали руксолитиниб (N=155). В сравнении с плацебо (N=151) (в процентах).
 Тромбоцитопения 70 (9/4) и 31 (1/0).
 Анемия 96 (34/11) и 87 (16/3).
 Нейтропения 19 (5/2) и 4 (.
 Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.
 2 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE), версия 3,0.
 Дополнительные данные плацебо-контролируемого исследования.
 У 25% пациентов, получавших руксолитиниб, и 7% пациентов, получавших плацебо, отмечались отклонения АЛТ степени 1 (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Повышение АЛТ 2-й степени и больше при приеме руксолитиниба составляло 2%, 3-й и 4-й степени — 1%.
 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и 6% больных, получавших плацебо, отмечались отклонения АСТ (вновь развившиеся или ухудшение показателей). Увеличение АСТ 2-й степени при приеме руксолитиниба было.
 17% пациентов, получавших руксолитиниб, и.
 Опыт клинических исследований при истинной полицитемии.
 В рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании 110 пациентов с истинной полицитемией, при резистентности или непереносимости гидроксимочевины, получали руксолитиниб, и 111 пациентов получали наилучшую доступную терапию. Наиболее частой побочной лекарственной реакцией была анемия.
 Прекращение приема ЛС из-за развития неблагоприятных событий, независимо от причины, наблюдалось у 4% пациентов, получавших руксолитиниб.
 В открытом актив-контролируемом исследовании сроком до 32 нед в период рандомизации у пациентов с истинной полицитемией были отмечены следующие связанные с лечением неблагоприятные реакции. Наблюдавшиеся у ≥ 6% пациентов. Принимавших руксолитиниб (N=110). Всех степеней тяжести в соответствии с критериями CTCAE или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /). В сравнении с наилучшей имеющийся терапией (N=111) (в процентах).
 Головная боль 16 (.
 Боль в животе2 15 (.
 Диарея 15 (0) и 7 (.
 Головокружение3 15 (0) и 13 (0).
 Усталость 15 (0) и 15 (3).
 Зуд 14 (.
 Диспноэ4 13 (3) и 4 (0).
 Мышечные спазмы 12 (.
 Назофарингит 9 (0) и 8 (0).
 Запор 8 (0) и 3 (0).
 Кашель 8 (0) и 5 (0).
 Эдема5 8 (0) и 7 (0).
 Артралгия 7 (0) и 6 (.
 Астения 7 (0) и 11 (2).
 Носовое кровотечение 6 (0) и 3 (0).
 Herpes Zoster6 6 (.
 Тошнота 6 (0) и 4 (0).
 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE), версия 3,0.
 3 Включает боль в животе, в тч в нижней и верхней части.
 3 Включает головокружение и вертиго.
 4 Включает одышку и одышку при физической нагрузке.
 5 Включает отеки, в тч периферические.
 6 Включает Herpes Zoster и постгерпетическую невралгию.
 Другие клинически важные, возникавшие в связи с лечением, НЯ, наблюдавшиеся менее чем у 6% пациентов, получавших руксолитиниб: увеличение массы тела, гипертензия, инфекции мочевыводящих путей.
 Далее представлены отклонения отдельных важных лабораторных показателей. Зафиксированные в открытом актив-контролируемом исследовании до 32 нед в период рандомизации у пациентов с истинной полицитемией. Получавших руксолитиниб (N=110). Всех степеней тяжести в соответствии с критериями CTCAE2 или 3-й и 4-й степени (приведены в скобках. Через /). В сравнении с наилучшей имеющийся терапией (N=111) (в процентах).
 Гематология. Анемия 72 (.
 Тромбоцитопения 27 (5/.
 Нейтропения 3 (0/.
 Биохимия. Гиперхолестеринемия 35 (0/0) и 8 (0/0).
 Повышение АЛТ 25 (.
 Повышение АСТ 23 (0/0) и 23 (.
 Гипертриглицеридемия 15 (0/0) и 13 (0/0).
 Представленные величины являются наибольшими отклонениями, независимо от исходного уровня.
 2 Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE), версия 3,0.

Взаимодействие

 Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови.
 Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев прием кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T1/2 с 3,7 до 6.
 В случае применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.
 За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.
 RxListcom.
 Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. В испытании у 16 здоровых добровольцев, которые принимали однократную дозу руксолитиниба 10 мг в 1-й день, а также ту же дозу руксолитиниба в 5-й день совместно с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A4) 200 мг 2 раза в день со 2-го по 5-й день, кетоконазол повышал Cmax руксолитиниба на 33%, AUC — на 91% и удлинял T1/2 руксолитиниба с 3,7 до 6.
 Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.
 RxListcom.
 Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. В испытании у 15 здоровых добровольцев, которые принимали однократную дозу руксолитиниба 10 мг в 1-й день, а также ту же дозу руксолитиниба в 5-й день совместно с эритромицином (умеренным ингибитором изофермента CYP3A4) 500 мг 2 раза в день со 2-го по 5-й день, эритромицин приводил к повышению Cmax руксолитиниба на 8% и AUC — на 27%.
 Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в тч эритромицин). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.
 Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. На основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 и 400 мг соответственно. Дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.
 RxListcom.
 Флуконазол. Результаты моделирования с использованием физиологической модели фармакокинетики свидетельствуют о том, что флуконазол (двойной ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) повышает AUC руксолитиниба в равновесном состоянии приблизительно от 100 до 300% при одновременном применении 10 мг руксолитиниба 2 раза в день с флуконазолом в дозах от 100 до 400 мг 1 раз в день соответственно.
 Индукторы изофермента CYP3A4. В начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендована. Если эффективность терапии руксолитинибом снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4, необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы руксолитиниба.
 У здоровых добровольцев, получавших рифампицин (сильный индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71%, и T1/2 снижался с 3,3 до 1,7 Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.
 RxListcom.
 Индукторы изофермента CYP3A4. В исследовании у 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу руксолитиниба 50 мг в 1-й день, а также однократную дозу руксолитиниба 50 мг на 13-й день совместно с рифампицином (сильным индуктором изофермента CYP3A4) в дозе 600 мг с 3-го по 13-й день рифампицин снижал Cmax и AUC руксолитиниба на 32 и 61% соответственно. Кроме того, относительная экспозиция активных метаболитов руксолитиниба повышалась на 100%.
 Коррекция дозы не рекомендована. Однако необходимы периодический мониторинг пациентов и коррекция дозы руксолитиниба на основании данных безопасности и эффективности.
 Р-gp и другие белки-переносчики. Не рекомендуется коррекция дозы при применении руксолитиниба одновременно с ЛС, взаимодействующими с Р-gp и другими белками-переносчиками.
 Другие изученные лекарственные взаимодействия.
 Субстраты CYP3A4. Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстрат изофермента CYP3A4).
 Пероральные контрацептивы. Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижение эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.
 RxListcom.
 In vitro исследования. In vitro руксолитиниб и его метаболит M18 не ингибируют CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4. Руксолитиниб не является индуктором CYP1A2, CYP3A4 или CYP2B6 в клинически значимых концентрациях.
 In vitro руксолитиниб и его метаболит M18 не ингибируют транспортные системы Р-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 и OAT3 в клинически значимых концентрациях. Руксолитиниб не является субстратом для Р-gp-переносчика.

Передозировка

 Симптомы. Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.
 Лечение. При развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой руксолитиниба, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение.
 Гемодиализ неэффективен.
 Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Способ применения и дозы

 Внутрь.

Меры предосторожности применения

 Снижение количества форменных элементов крови.
 Лечение руксолитинибом может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения руксолитинибом необходимо провести общий анализ крови.
 Тромбоцитопения. У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (9/л) в начале терапии приблизительно в 2 раза возрастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести развивалась приблизительно к 8-й нед терапии. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50·109/л в течение 14 дней. Тем не менее, в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.
 У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.
 Анемия. При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения руксолитинибом. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованиях и получавших руксолитиниб, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших руксолитиниб, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15–20 г/л ниже исходного показателя) на 8–12 нед терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получал ли пациент гемотрансфузию во время терапии.
 У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.
 Нейтропения. У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3-й и 4-й степени развивалась приблизительно к 12 нед терапии. В целом нейтропения (абсолютное число нейтрофилов 9/л), в случае ее развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема руксолитиниба. У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.
 Кровотечения. Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших руксолитиниб. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3-й и 4-й степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений — у 5% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в тч носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) — у 13,3% пациентов, получавших руксолитиниб.
 Инфекции. Перед применением руксолитиниба следует оценить наличие/риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших руксолитиниб, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Не следует начинать терапию руксолитинибом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих руксолитиниб, на предмет развития симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение.
 У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих руксолитиниб, отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние руксолитиниба на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.
 Опоясывающий герпес. Перед применением руксолитиниба врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.
 Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.
 Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы. При применении руксолитиниба сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в тч базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.
 Синдром отмены. После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.
 RxListcom.
 Симптомы обострения миелофиброза после приостановки или прекращения лечения руксолитинибом. После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза обычно возвращаются к исходным в течение примерно 1 нед. У некоторых пациентов были случаи одной или более из следующих неблагоприятных реакций после прекращения приема руксолитиниба: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, гипотензия, ДВС или полиорганная недостаточность. Если один или более из этих симптомов отмечаются после прекращения лечения или во время снижения дозы руксолитиниба, необходимо оценить и лечить интеркуррентные заболевания и рассмотреть возможность возобновления приема или увеличение дозы руксолитиниба. Следует проинструктировать пациентов о том, чтобы не прерывать и не прекращать терапию руксолитинибом без консультации с врачом. При прекращении или прерывании терапии руксолитинибом по иным, нежели тромбоцитопения или нейтропения, причинам предпочтительнее снизить дозу постепенно, нежели резко прекратить лечение.
 Особые группы пациентов.
 Нарушение функции почек. У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.
 Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие руксолитиниб, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза ЛС должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.
 Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами после каждой процедуры гемодиализа при тщательной оценке соотношения польза/риск.
 У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день ее проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск.
 RxListcom.
 Почечная недостаточность. Безопасность и фармакокинетика однократной дозы руксолитиниба (25 мг) были оценены в исследовании у здоровых добровольцев (Cl креатинина 72–164 мл/мин (N=8) и людей с легкой (Cl креатинина 53–83 мл/мин (N=8), умеренной (Cl креатинина 38–57 мл/мин (N=8), тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–51 мл/мин (N=8), а также у 8 дополнительных субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.
 Фармакокинетика руксолитиниба была схожей при различной степени почечной недостаточности и нормальной функции почек. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме увеличивались при увеличении степени тяжести почечной недостаточности. Это было наиболее заметно у людей с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Изменение фармакодинамического показателя, ингибирование рSTAT3 согласуется с соответствующим увеличением экспозиции метаболита. Руксолитиниб не удаляется с помощью диализа; однако удаление некоторых активных метаболитов путем диализа не может быть исключено.
 При приеме руксолитиниба пациентами с умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин) с количеством тромбоцитов от 100·109/л и 150·109/л и пациентами с терминальной стадией заболевания почек, нахожящихся на диализе, рекомендуется снижение дозы.
 Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающие руксолитиниб, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза ЛС должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.
 RxListcom.
 Печеночная недостаточность. Безопасность и фармакокинетика однократной дозы руксолитиниба (25 мг) были оценены в исследовании у здоровых добровольцев (N=8) и у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью (N=8), умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью (N=8) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью (N=8). Среднее значение AUC руксолитиниба было увеличено на 87, 28 и 65% соответственно у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Терминальный T1/2 был пролонгирован у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1–5 ч против 2,8 ч). Изменение фармакодинамического показателя, ингибирование STAT3 согласуется с соответствующим увеличением в экспозиции руксолитиниба, за исключением группы с тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, где фармакодинамическая активность у некоторых людей была более продолжительной, чем ожидалось на основе плазменных концентраций руксолитиниба.
 При приеме руксолитиниба пациентами с любой степенью печеночной недостаточности и с количеством тромбоцитов между 100·109/л и 150·109/л рекомендуется снижение дозы.
 Пациенты в возрасте ≤18 лет. Безопасность и эффективность руксолитиниба у пациентов в возрасте ≤18 лет не установлена.
 Пациенты в возрасте ≥65 лет. Коррекция дозы ЛС не требуется.
 RxListcom.
 Применение в гериатрии. Из общего числа пациентов с миелофиброзом в клинических исследованиях руксолитиниба 51,9% были в возрасте 65 лет и старше. Не обнаружено различий в безопасности и эффективности руксолитиниба между пациентами этого возраста и более молодыми пациентами.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Исследования влияния руксолитиниба на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема руксолитиниба (головокружение), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Особые указания

 Следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Модератор контента: Васин А.С.