Иксазомиб

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

 Ixazomibum ( Ixazomibi).

 [(1R)-1-[[2-[(2,5-дихлоробензоил)амино]ацетил]амино]-3-метилбутил]бороновая кислота.

 1072833-77-2.

 L01XX50 Иксазомиб.

 Список кодов МКБ-10.
 • с90.0 Множественная миелома.

 Противоопухолевое.

 Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.
 Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro >in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro >in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo >in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.
 Кардиоэлектрофизиология. Нинларо не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

 Всасывание. После приема внутрь медиана maxT_max иксазомиба в плазме составляла 1 Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и maxC_max на 69%.
 Распределение. Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. ssV_ss составляет 543 л.
 Выведение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. 1/2T₁/2 в конечной фазе иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.
 Метаболизм. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов сYP и не.
 CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro >in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента сYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ сYP с оценочными долями участия: ЗА4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 206 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).
 Выделение. После перорального приема однократной дозы ^14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% - с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5% введенной дозы.
 Особые группы пациентов.
 Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2-2,7 м²) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.
 Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин <ВГН и ACT>ВГН, или общий билирубин >1-1,5 × ВГН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин >1,5-3 × ВГН,>3 × ВГН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
 Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина better 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин, N=14) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время и после его проведения были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

 Препарат Нинларо показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

 Фармакокинетические взаимодействия.
 Мощные индукторы сYP3A. Следует избегать одновременного применения Нинларо с мощными индукторами сYP3A (такими как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо с рифампином понижает maxC_max иксазомиба на 54% и AUC на 74%.
 Мощные ингибиторы сYP3A. Совместное применение Нинларо с кларитромицином, мощным ингибитором сYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.
 Мощные ингибиторы СYР1А2. По данным популяционного анализа фармакокинетики, одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами сYP1А2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.
 Влияние Нинларо на ЛС. Нинларо не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ сYP - 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4/5 или уровней, соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственных взаимодействий путем подавления или индукции сYP.
 Взаимодействия, связанные с переносчиками. Иксазомиб является низкоаффинным субстратом P-gp. Иксазомиб не является субстратом вCRP, MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных ОАТР (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором P-gp, вCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ (переносчика органических катионов) 2-го типа, ОАТ (переносчика органических анионов) 1-го и 3-го типа, МАТЕ (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2- При применении Нинларо не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками.
 Пероральные контрацептивы. При одновременном применении Нинларо с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором сYP3A4, а также других ферментов и белков-переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

 Лечение. В случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента, наличия нежелательных реакций ( см «Побочные действия»), а также проведение симптоматической терапии. Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо не существует.

 Тромбоцитопения. Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21-м днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10000/мм³. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм³. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых ЛС). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.
 Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо.
 Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых 3 циклов терапии. Тромбоцитопения коррегируется с помощью изменений дозы ( см «Способ применения и дозы») и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.
 Желудочно-кишечная токсичность. На фоне применения Нинларо отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор - у 34 и 25% пациентов соответственно, тошнота - у 26 и 21% пациентов соответственно и рвота - у 22 и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при применении Нинларо и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах 3-й или 4-й степени модифицируют дозу ( см «Способ применения и дозы»).
 Периферическая нейропатия. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели 1-ю степень (18% при схеме применения с Нинларо и 14% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (8% при схеме применения с Нинларо и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии 3-й степени наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций 4-й степени или серьезных нежелательных реакций не отмечено.
 Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19 и 14% при схеме с Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы ( см «Способ применения и дозы»).
 Периферические отеки. Периферические отеки были описаны у 25 и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели 1-ю степень (16% при схеме применения с Нинларо и 13% при схеме применения с плацебо) и 2-ю степень (7% при схеме применения с Нинларо и 4% при схеме применения с плацебо).
 Периферические отеки 3-й степени наблюдались у 2 и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Периферических отеков 4-й степени не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах 3-й или 4-й степени коррегируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо ( см «Способ применения и дозы»).
 Кожные реакции. Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели 1-ю степень (10% при схеме применения с Нинларо и 7% при схеме применения с плацебо) или 2-ю степень (6% при схеме применения с Нинларо 3 % при схеме применения с плацебо). Сыпь 3-й степени отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо.
 Нежелательных реакций в виде сыпи 4-й степени или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макулопапулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых ЛС у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае 2-й степени или выше ( см «Способ применения и дозы»).
 Гепатотоксичность. Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо. Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо).
 Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и коррегировать дозу при симптомах 3-й или 4-й степени ( см «Способ применения и дозы»).
 Эмбриофетотоксичность. На основании знаний о механизме действия и результатов исследований на животных Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо у беременных женщин отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы.
 Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо. Если Нинларо применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
 Нинларо является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.
 Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Нинларо», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

• 241780₽ Нинларо (5 фирм)
• — Иксазомиба цитрат (Эш Стивенс Инк. )