|
|
Другие названия и синонимы
Lorlatinib.Фармакологическая группа
Латинское название
Lorlatinibum ( Lorlatinibi).
Химическое название
(16R)-19-амино-13-фтор-4,8,16-триметил-9-оксо-17-окса-4,5,8,20-тетразатетрацикло[16.3.1.02,6.010,15]докоса-1(22),2,5,10(15),11,13,18,20-октаен-3-карбонитрил.
Используется в лечении
Код CAS
1454846-35-5.
Фармакологическое действие
Ингибирующее тирозинкиназу, противоопухолевое.
Характеристика вещества
Лорлатиниб - ингибитор протеинтирозинкиназы III поколения для перорального применения. Молекулярная масса 406,41 Да. Порошок белого или почти белого цвета с pKa 4,92. Растворимость лорлатиниба в водной среде снижается в диапазоне pH 2,55-8,02 с 32,38 мг/мл до 0,17 мг/мл. Логарифм коэффициента распределения (октанол/вода) при pH 9 составляет 2,45.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Лорлатиниб - ингибитор киназы с активностью in vitro >in vitro в отношении киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) и ROS1, также как и TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. Лорлатиниб продемонстрировал активность in vitro >in vitro против множественных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении кризотиниба и других ингибиторов ALK.
У мышей, которым п/к имплантировали опухоли, несущие мутации EML4, интегрированные либо с вариантом 1 ALK, либо с мутациями ALK, включая мутации G1202R и I1171T, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ALK, использование лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности. Лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительную выживаемость у мышей, которым интракраниально имплантировали линии опухолевых клеток, ассоциированные с EML4-ALK. Общая противоопухолевая активность лорлатиниба в моделях in vivo >in vivo была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.
Фармакодинамика.
Взаимосвязь «экспозиция-ответ» при развитии гиперхолестеринемии 3-й или 4-й степени и любой побочной реакции 3-й или 4-й степени наблюдалась при экспозиции в равновесном состоянии, достигнутой при рекомендованной дозе, с более высокой вероятностью возникновения побочных реакций при увеличении экспозиции лорлатиниба.
Сердечная электрофизиология.
У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг 1 раз в день, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании в7461001, максимальное среднее отклонение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мс (двусторонний 90% верхний ДИ 19,4 мс). Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мс на исходном уровне у 14% наблюдалось удлинение интервала PR ≥200 мс после начала приема лорлатиниба. Удлинение интервала PR было зависимым от концентрации. АV-блокада возникла у 1% пациентов.
У 275 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе, в части оценки активности исследования в7461001 не было обнаружено значительного увеличения среднего значения интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем ( >20 мс).
Лорлатиниб - ингибитор киназы с активностью in vitro >in vitro в отношении киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) и ROS1, также как и TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. Лорлатиниб продемонстрировал активность in vitro >in vitro против множественных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении кризотиниба и других ингибиторов ALK.
У мышей, которым п/к имплантировали опухоли, несущие мутации EML4, интегрированные либо с вариантом 1 ALK, либо с мутациями ALK, включая мутации G1202R и I1171T, обнаруженные в опухолях во время прогрессирования заболевания при применении ингибиторов ALK, использование лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности. Лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительную выживаемость у мышей, которым интракраниально имплантировали линии опухолевых клеток, ассоциированные с EML4-ALK. Общая противоопухолевая активность лорлатиниба в моделях in vivo >in vivo была дозозависимой и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.
Фармакодинамика.
Взаимосвязь «экспозиция-ответ» при развитии гиперхолестеринемии 3-й или 4-й степени и любой побочной реакции 3-й или 4-й степени наблюдалась при экспозиции в равновесном состоянии, достигнутой при рекомендованной дозе, с более высокой вероятностью возникновения побочных реакций при увеличении экспозиции лорлатиниба.
Сердечная электрофизиология.
У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг 1 раз в день, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании в7461001, максимальное среднее отклонение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мс (двусторонний 90% верхний ДИ 19,4 мс). Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мс на исходном уровне у 14% наблюдалось удлинение интервала PR ≥200 мс после начала приема лорлатиниба. Удлинение интервала PR было зависимым от концентрации. АV-блокада возникла у 1% пациентов.
У 275 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе, в части оценки активности исследования в7461001 не было обнаружено значительного увеличения среднего значения интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем ( >20 мс).
Фармакокинетика
Равновесная maxCmax лорлатиниба в плазме увеличивается пропорционально дозе, а AUC увеличивается немного меньше, чем пропорционально, в диапазоне доз от 10 до 200 мг при приеме внутрь 1 раз в день (от 0,1 до 2-кратной рекомендованной дозы). При рекомендованной дозе средняя (коэффициент вариации (CV, %) maxCmax составляла 577 нг/мл (42%), а AUC0-24 - 5650 нг·ч/мл (39%) у больных раком. Пероральный клиренс лорлатиниба увеличивался в равновесном состоянии по сравнению с приемом однократной дозы, что указывает на аутоиндукцию.
Абсорбция.
Медиана maxTmax лорлатиниба составляла 1,2 ч (0,5-4 ч) после однократного перорального приема 100 мг дозы и 2 ч (0,5-23 ч) после перорального приема 100 мг 1 раз в день в равновесном состоянии.
Средняя абсолютная биодоступность - 81% (90% ДИ 75,7%; 86,2%) после перорального приема по сравнению с в/в введением.
Влияние пищи. Не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба после его приема с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (примерно 1000 калорий, из которых 150 калорий из белков, 250 калорий из углеводов и от 500 до 600 калорий из жиров).
Распределение.
Лорлатиниб на 66% связывается с белками плазмы при концентрации 2,4 мкМ. Отношение кровь/плазма in vitro >in vitro составляло 0,99. Средний (CV%) ssVss составил 305 л (28%) после однократного в/в введения.
Элиминация.
Средний 1/2T1/2 лорлатиниба из плазмы составлял 24 ч (40%) после однократного перорального приема в дозе 100 мг. Средний пероральный клиренс (Cl/F) составлял 11 л/ч (35%) после однократного перорального приема 100 мг и увеличивался до 18 л/ч (39%) в равновесном состоянии, что свидетельствует об аутоиндукции.
Метаболизм. Лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом сYP3A4 и UGT1A4 с незначительным участием сYP2C8, сYP2C19, сYP3A5 и UGT1A3 in vitro >in vitro.
В плазме на метаболит бензойной кислоты (M8) лорлатиниба, образующийся в результате окислительного расщепления амида и ароматических эфирных связей лорлатиниба, приходится 21% циркулирующей радиоактивности. Метаболит М8, образующийся в результате окислительного расщепления, фармакологически неактивен.
Выведение. После однократного приема внутрь 100 мг радиоактивно меченного лорлатиниба 48% радиоактивности выводилось с мочой (<1% в неизмененном виде) и 41% с фекалиями (около 9% в неизмененном виде).
Особые группы пациентов.
Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики лорлатиниба в зависимости от возраста (от 19 до 85 лет), пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта), печеночной недостаточности легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1-1,5 ВГН и любой показатель AСТ) или фенотипов метаболизаторов сYP3A5 и сYP2C19. Влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин ≥1,5 ВГН и любой показатель АСТ) на фармакокинетику лорлатиниба неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты с тяжелым нарушением функции почек. После однократного перорального приема 100 мг лорлатиниба AUCinf лорлатиниба увеличивалась на 42% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, по оценке по формуле Кокрофта-Голта). Фармакокинетику лорлатиниба не изучали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования канцерогенности лорлатиниба не проводили. Лорлатиниб оказывал анеугенный эффект в тесте in vitro >in vitro на лимфобластоидных TK6-клетках человека и был положительным в отношении образования микроядер in vivo >in vivo в костном мозге крыс. Лорлатиниб не проявлял мутагенности в in vitro >in vitro тесте обратных мутаций у бактерий (Эймса).
Специальных исследований влияния лорлатиниба на фертильность не проводили. Изменения в репродуктивных органах у самцов наблюдались в исследованиях токсичности при повторных дозах и включали уменьшение массы семенников, придатков яичек и предстательной железы, дегенерацию/атрофию канальцев яичка, атрофию предстательной железы и/или воспаление придатков яичек при дозах 15 и 7 мг/кг/сут у крыс и собак соответственно (приблизительно в 8 и 2 раза соответственно превышают экспозицию у человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Влияние на репродуктивные органы самцов было обратимым.
Токсикология и/или фармакология у животных.
У животных наблюдались вздутие живота, кожная сыпь, повышение Хс и триглицеридов. Эти случаи сопровождались гиперплазией и расширением желчных протоков в печени и атрофией ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс при дозе 15 мг/кг/сут и у собак при дозе 2 мг/кг/сут (примерно 8 и 0,5 соответственно экспозиции человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Все эффекты были обратимы в период восстановления.
Клинические исследования.
Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (исследование сROWN).
Эффективность лорлатиниба для лечения пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания, была установлена в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с активным контролем (исследование в7461006; NCT03052608). Пациенты должны были иметь статус по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group) 0-2 и ALK-положительный НМРЛ, что было определено с использованием теста VENTANA ALK (D5F3) сDx. В иследование могли быть включены неврологически стабильные пациенты с пролеченными или нелеченными асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы. Пациентам необходимо было пройти лучевую терапию, по крайней мере за 2 нед (для стереотаксического или частичного облучения) или за 4 нед (для облучения всего мозга) до рандомизации. Пациенты с тяжелыми острыми или хроническими психическими заболеваниями, включая недавние (в течение последнего года) или активными суицидальными мыслями или поведением, были исключены.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз в день или перорального приема кризотиниба 250 мг перорально 2 раза в день. Рандомизация была стратифицирована по этническому происхождению (представитель азиатской vs неазиатской расы) и наличию или отсутствию метастазов в ЦНС на исходном уровне. Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования (progression-free survival, PFS), по независимой централизованной проверке в слепом режиме (Blinded Independent сentral Review, вICR) в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей на лечение (Response Evaluation сriteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1 (v1.1). Дополнительными показателями эффективности были общая выживаемость (overall survival, OS) и оценка опухоли с помощью вICR, включая общую частоту ответа (overall response rate, ORR) и продолжительность ответа (duration of response, DOR). У пациентов с поддающимися измерению метастазами в ЦНС на исходном уровне дополнительными показателями результата были общая частота внутричерепного ответа (intracranial overall response rate, IC-ORR) и продолжительность внутричерепного ответа (intracranial duration of response (IC-DOR) по вICR.
В общей сложности 296 пациентов были рандомизированы в группы приема лорлатиниба (n=149) или кризотиниба (n=147). Демографические характеристики всей исследуемой популяции были следующими: медиана возраста 59 лет (диапазон от 26 до 90 лет), возраст ≥65 лет (35%), 59% женщины, 49% представители европеоидной расы, 44% представители азиатской расы и 0,3% представители негроидной расы. Исходный статус ECOG был равен 0 или 1 у 96% пациентов. Большинство пациентов имели аденокарциному (95%) и никогда не курили (59%). Метастазы в ЦНС присутствовали у 26% (n=78) пациентов, из них 30 пациентов имели поддающиеся измерению поражения ЦНС.
Результаты эффективности в исследовании в7461006 по оценке вICR суммированы в таблице 1. Результаты продемонстрировали значительное улучшение PFS для группы, получавшей лорлатиниб, по сравнению с группой, получавшей кризотиниб. На момент предоставления данных данные по общей выживаемости были еще неизмеренными.
Таблица 1.
Результаты эффективности в исследовании в7461006 (CROWN).
Сокращения: n = количество пациентов; NE = не подлежит оценке.
1 На основе метода Брукмейера и Кроули.
2 Отношение рисков на основе модели пропорциональных рисков Кокса.
3 p-значение основано на одностороннем стратифицированном лог-ранговом тесте.
4 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
Результаты предварительного анализа внутричерепного ответа у 30 пациентов с измеримыми поражениями ЦНС на исходном уровне по оценке вICR суммированы в таблице 2.
Таблица 2.
Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании сROWN.
Сокращения: N/n = количество пациентов.
1 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
ALK-положительный метастатический НМРЛ, ранее леченный ингибитором киназы ALK.
Эффективность лорлатиниба была продемонстрирована в подгруппе пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, ранее получавших один или несколько ингибиторов ALK-киназы, которые были включены в нерандомизированное с ранжированием доз и оценкой активности, мультикогортное многоцентровое исследование (исследование в7461001; NCT01970865). Пациенты, включенные в эту подгруппу, должны были иметь метастатическое заболевание по крайней мере с 1 измеримым целевым поражением в соответствии с RECIST v1.1, статусом по ECOG от 0 до 2 и задокументированной реаранжировкой ALK в опухолевой ткани, определенной с помощью теста флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, (FISH) assay) или иммуногистохимическим методом, и получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день. Для включения в исследование подходили пациенты с асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая пациентов со стабильным или снижающимся использованием стероидов в течение 2 нед до включения в исследование. Пациенты с тяжелым, острым или хроническим психическим состоянием, включая суицидальные мысли или поведение, были исключены. Кроме того, для пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ степень и тип предшествующего лечения были указаны для каждой отдельной когорты ( см таблицу 3).Основными показателями эффективности были ORR и внутричерепная (intracranial) ORR , согласно RECIST v1.1, по оценке независимой централизованной проверки (Independent сentral Review, ICR). Данные были объединены по всем подгруппам, перечисленным в таблице 3. Дополнительные показатели эффективности включали DOR и внутричерепную DOR.
В целом 215 пациентов были включены в подгруппы в таблице 3. Распределение пациентов по типу и степени предшествующей терапии представлено в таблице 3. Демографические характеристики для всех 215 пациентов были следующими: 59% женщин, 51% представители европеоидной расы, 34% представители азиатской расы, медиана возраста составляла 53 года (от 29 до 85 лет) с 18% пациентов ≥65 лет. Исходный статус ECOG был 0 или 1 у 96% пациентов. У всех пациентов было метастатическое заболевание и у 95% была аденокарцинома. Метастазы в головной мозг, установленные по ICR, присутствовали у 69% пациентов; из них 60% ранее получали облучение головного мозга и 60% (n=89) имели поддающееся измерению заболевание согласно ICR.
Таблица 3.
Степень предшествующей терапии в подгруппе пациентов с ранее леченным ALK-положительным метастатическим НМРЛ в исследовании в7461001.
1 Химиотерапия назначается при метастазах.
Результаты эффективности исследования в7461001 приведены в таблицах 4 и 5.
Таблица 4.
Результаты эффективности в исследовании в7461001.
Сокращения: n = количество пациентов.
1 По вICR.
2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.
Оценка внутричерепной ORR и продолжительности ответа на метастазы в ЦНС в подгруппе из 89 пациентов в исследовании в7461001 с измеряемыми на исходном уровне поражениями ЦНС в соответствии с RECIST v1.1 суммирована в таблице 5. Из них 56 (63%) пациентов получили предшествующее облучение головного мозга, в тч 42 пациента (47%), завершили лучевую терапию головного мозга не менее чем за 6 мес до начала лечения лорлатинибом.
Таблица 5.
Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании в7461001.
Сокращения: n = количество пациентов. NR = не достигнуто.
1 По вICR.
2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.
В исследованиях, проведенных в подгруппах, определенных предшествующей терапией, показатели ответа на лорлатиниб были следующими:
- ORR = 39% (95% ДИ: 30; 48) у 119 пациентов, получавших кризотиниб и хотя бы один другой ингибитор ALK, с или без предшествующей химиотерапии.
-ORR = 31% (95% ДИ: 9; 61) у 13 пациентов, которые получали алектиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.
-ORR = 46% (95% ДИ: 19; 75) у 13 пациентов, которые получали церитиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.
Абсорбция.
Медиана maxTmax лорлатиниба составляла 1,2 ч (0,5-4 ч) после однократного перорального приема 100 мг дозы и 2 ч (0,5-23 ч) после перорального приема 100 мг 1 раз в день в равновесном состоянии.
Средняя абсолютная биодоступность - 81% (90% ДИ 75,7%; 86,2%) после перорального приема по сравнению с в/в введением.
Влияние пищи. Не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба после его приема с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (примерно 1000 калорий, из которых 150 калорий из белков, 250 калорий из углеводов и от 500 до 600 калорий из жиров).
Распределение.
Лорлатиниб на 66% связывается с белками плазмы при концентрации 2,4 мкМ. Отношение кровь/плазма in vitro >in vitro составляло 0,99. Средний (CV%) ssVss составил 305 л (28%) после однократного в/в введения.
Элиминация.
Средний 1/2T1/2 лорлатиниба из плазмы составлял 24 ч (40%) после однократного перорального приема в дозе 100 мг. Средний пероральный клиренс (Cl/F) составлял 11 л/ч (35%) после однократного перорального приема 100 мг и увеличивался до 18 л/ч (39%) в равновесном состоянии, что свидетельствует об аутоиндукции.
Метаболизм. Лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом сYP3A4 и UGT1A4 с незначительным участием сYP2C8, сYP2C19, сYP3A5 и UGT1A3 in vitro >in vitro.
В плазме на метаболит бензойной кислоты (M8) лорлатиниба, образующийся в результате окислительного расщепления амида и ароматических эфирных связей лорлатиниба, приходится 21% циркулирующей радиоактивности. Метаболит М8, образующийся в результате окислительного расщепления, фармакологически неактивен.
Выведение. После однократного приема внутрь 100 мг радиоактивно меченного лорлатиниба 48% радиоактивности выводилось с мочой (<1% в неизмененном виде) и 41% с фекалиями (около 9% в неизмененном виде).
Особые группы пациентов.
Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики лорлатиниба в зависимости от возраста (от 19 до 85 лет), пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта), печеночной недостаточности легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1-1,5 ВГН и любой показатель AСТ) или фенотипов метаболизаторов сYP3A5 и сYP2C19. Влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин ≥1,5 ВГН и любой показатель АСТ) на фармакокинетику лорлатиниба неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты с тяжелым нарушением функции почек. После однократного перорального приема 100 мг лорлатиниба AUCinf лорлатиниба увеличивалась на 42% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по формуле Кокрофта-Голта) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, по оценке по формуле Кокрофта-Голта). Фармакокинетику лорлатиниба не изучали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования канцерогенности лорлатиниба не проводили. Лорлатиниб оказывал анеугенный эффект в тесте in vitro >in vitro на лимфобластоидных TK6-клетках человека и был положительным в отношении образования микроядер in vivo >in vivo в костном мозге крыс. Лорлатиниб не проявлял мутагенности в in vitro >in vitro тесте обратных мутаций у бактерий (Эймса).
Специальных исследований влияния лорлатиниба на фертильность не проводили. Изменения в репродуктивных органах у самцов наблюдались в исследованиях токсичности при повторных дозах и включали уменьшение массы семенников, придатков яичек и предстательной железы, дегенерацию/атрофию канальцев яичка, атрофию предстательной железы и/или воспаление придатков яичек при дозах 15 и 7 мг/кг/сут у крыс и собак соответственно (приблизительно в 8 и 2 раза соответственно превышают экспозицию у человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Влияние на репродуктивные органы самцов было обратимым.
Токсикология и/или фармакология у животных.
У животных наблюдались вздутие живота, кожная сыпь, повышение Хс и триглицеридов. Эти случаи сопровождались гиперплазией и расширением желчных протоков в печени и атрофией ацинарных клеток поджелудочной железы у крыс при дозе 15 мг/кг/сут и у собак при дозе 2 мг/кг/сут (примерно 8 и 0,5 соответственно экспозиции человека при приеме в рекомендуемой дозе 100 мг на основе AUC). Все эффекты были обратимы в период восстановления.
Клинические исследования.
Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (исследование сROWN).
Эффективность лорлатиниба для лечения пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания, была установлена в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с активным контролем (исследование в7461006; NCT03052608). Пациенты должны были иметь статус по шкале ECOG (Eastern сooperative Oncology Group) 0-2 и ALK-положительный НМРЛ, что было определено с использованием теста VENTANA ALK (D5F3) сDx. В иследование могли быть включены неврологически стабильные пациенты с пролеченными или нелеченными асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы. Пациентам необходимо было пройти лучевую терапию, по крайней мере за 2 нед (для стереотаксического или частичного облучения) или за 4 нед (для облучения всего мозга) до рандомизации. Пациенты с тяжелыми острыми или хроническими психическими заболеваниями, включая недавние (в течение последнего года) или активными суицидальными мыслями или поведением, были исключены.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз в день или перорального приема кризотиниба 250 мг перорально 2 раза в день. Рандомизация была стратифицирована по этническому происхождению (представитель азиатской vs неазиатской расы) и наличию или отсутствию метастазов в ЦНС на исходном уровне. Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования (progression-free survival, PFS), по независимой централизованной проверке в слепом режиме (Blinded Independent сentral Review, вICR) в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей на лечение (Response Evaluation сriteria in Solid Tumors, RECIST) version 1.1 (v1.1). Дополнительными показателями эффективности были общая выживаемость (overall survival, OS) и оценка опухоли с помощью вICR, включая общую частоту ответа (overall response rate, ORR) и продолжительность ответа (duration of response, DOR). У пациентов с поддающимися измерению метастазами в ЦНС на исходном уровне дополнительными показателями результата были общая частота внутричерепного ответа (intracranial overall response rate, IC-ORR) и продолжительность внутричерепного ответа (intracranial duration of response (IC-DOR) по вICR.
В общей сложности 296 пациентов были рандомизированы в группы приема лорлатиниба (n=149) или кризотиниба (n=147). Демографические характеристики всей исследуемой популяции были следующими: медиана возраста 59 лет (диапазон от 26 до 90 лет), возраст ≥65 лет (35%), 59% женщины, 49% представители европеоидной расы, 44% представители азиатской расы и 0,3% представители негроидной расы. Исходный статус ECOG был равен 0 или 1 у 96% пациентов. Большинство пациентов имели аденокарциному (95%) и никогда не курили (59%). Метастазы в ЦНС присутствовали у 26% (n=78) пациентов, из них 30 пациентов имели поддающиеся измерению поражения ЦНС.
Результаты эффективности в исследовании в7461006 по оценке вICR суммированы в таблице 1. Результаты продемонстрировали значительное улучшение PFS для группы, получавшей лорлатиниб, по сравнению с группой, получавшей кризотиниб. На момент предоставления данных данные по общей выживаемости были еще неизмеренными.
Таблица 1.
Результаты эффективности в исследовании в7461006 (CROWN).
| Параметр эффективности | Лорлатиниб (n=149) | Кризотиниб (n=147) |
| Выживаемость без прогрессирования | ||
| Количество событий, n (%) | 41 (28%) | 86 (59%) |
| Прогрессирующее заболевание, n (%) | 32 (22%) | 82 (56%) |
| Смерть, n (%) | 9 (6%) | 4 (3%) |
| Медиана, мес (95% ДИ)1 | NE (NE; NE) | 9,3 (7,6; 11,1) |
| Отношение рисков (95% ДИ)2 | 0,28 (0,19; 0,41) | |
| p-значение3 | <0,0001 | |
| Частота ответа | ||
| Общая частота ответа (95% ДИ)4 | 76% (68; 83) | 58% (49;66) |
| Полный ответ | 3% | 0% |
| Частичный ответ | 73% | 58% |
| Продолжительность ответа | ||
| Количество респондеров, n | 113 | 85 |
| Медиана , мес (диапазон) | NE (0,9; 31,3) | 11 (1,1; 27,5) |
| Продолжительность ответа ≥6 мес, n (%) | 101 (89%) | 53 (62%) |
| Продолжительность ответа ≥12 мес, n (%) | 79 (70%) | 23 (27%) |
| Продолжительность ответа ≥18 мес, n (%) | 34 (30%) | 9 (11%) |
Сокращения: n = количество пациентов; NE = не подлежит оценке.
1 На основе метода Брукмейера и Кроули.
2 Отношение рисков на основе модели пропорциональных рисков Кокса.
3 p-значение основано на одностороннем стратифицированном лог-ранговом тесте.
4 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
Результаты предварительного анализа внутричерепного ответа у 30 пациентов с измеримыми поражениями ЦНС на исходном уровне по оценке вICR суммированы в таблице 2.
Таблица 2.
Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании сROWN.
| Оценка внутричерепного ответа опухоли | Лорлатиниб (N=17) | Кризотиниб (N=13) |
| Частота внутричерепного ответа (95% ДИ)1 | 82% (57; 96) | 23% (5; 54) |
| Полный ответ | 71% | 8% |
| Продолжительность ответа | ||
| Количество респондеров, n | 14 | 3 |
| Продолжительность ответа ≥12 мес, n (%) | 11 (79%) | 0 |
Сокращения: N/n = количество пациентов.
1 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
ALK-положительный метастатический НМРЛ, ранее леченный ингибитором киназы ALK.
Эффективность лорлатиниба была продемонстрирована в подгруппе пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, ранее получавших один или несколько ингибиторов ALK-киназы, которые были включены в нерандомизированное с ранжированием доз и оценкой активности, мультикогортное многоцентровое исследование (исследование в7461001; NCT01970865). Пациенты, включенные в эту подгруппу, должны были иметь метастатическое заболевание по крайней мере с 1 измеримым целевым поражением в соответствии с RECIST v1.1, статусом по ECOG от 0 до 2 и задокументированной реаранжировкой ALK в опухолевой ткани, определенной с помощью теста флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, (FISH) assay) или иммуногистохимическим методом, и получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день. Для включения в исследование подходили пациенты с асимптоматическими метастазами в ЦНС, включая пациентов со стабильным или снижающимся использованием стероидов в течение 2 нед до включения в исследование. Пациенты с тяжелым, острым или хроническим психическим состоянием, включая суицидальные мысли или поведение, были исключены. Кроме того, для пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ степень и тип предшествующего лечения были указаны для каждой отдельной когорты ( см таблицу 3).Основными показателями эффективности были ORR и внутричерепная (intracranial) ORR , согласно RECIST v1.1, по оценке независимой централизованной проверки (Independent сentral Review, ICR). Данные были объединены по всем подгруппам, перечисленным в таблице 3. Дополнительные показатели эффективности включали DOR и внутричерепную DOR.
В целом 215 пациентов были включены в подгруппы в таблице 3. Распределение пациентов по типу и степени предшествующей терапии представлено в таблице 3. Демографические характеристики для всех 215 пациентов были следующими: 59% женщин, 51% представители европеоидной расы, 34% представители азиатской расы, медиана возраста составляла 53 года (от 29 до 85 лет) с 18% пациентов ≥65 лет. Исходный статус ECOG был 0 или 1 у 96% пациентов. У всех пациентов было метастатическое заболевание и у 95% была аденокарцинома. Метастазы в головной мозг, установленные по ICR, присутствовали у 69% пациентов; из них 60% ранее получали облучение головного мозга и 60% (n=89) имели поддающееся измерению заболевание согласно ICR.
Таблица 3.
Степень предшествующей терапии в подгруппе пациентов с ранее леченным ALK-положительным метастатическим НМРЛ в исследовании в7461001.
| Степень предшествующей терапии | Количество пациентов |
| Предшествующий прием кризотиниба и отсутствие предшествующей химиотерапии1 | 29 |
| Предшествующий прием кризотиниба и предшествующая химиотерапия 1-2-й линии1 | 35 |
| Предшествующий прием ALK-ингибитора (не кризотиниб) с/без предшествующей химиотерапии1 | 28 |
| Предшествующий прием двух ингибиторов ALK с/без предшествующей химиотерапии1 | 75 |
| Предшествующий прием трех ингибиторов ALK с/без предшествующей химиотерапии1 | 48 |
| Всего | 215 |
1 Химиотерапия назначается при метастазах.
Результаты эффективности исследования в7461001 приведены в таблицах 4 и 5.
Таблица 4.
Результаты эффективности в исследовании в7461001.
| Параметр эффективности | Всего (n=215) |
| Общая частота ответов1 (95% ДИ)2 | 48% (42; 55) |
| Полный ответ | 4% |
| Частичный ответ | 44% |
| Продолжительность ответа | |
| Медиана3, мес (95% ДИ) | 12,5 (8,4; 23,7) |
Сокращения: n = количество пациентов.
1 По вICR.
2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.
Оценка внутричерепной ORR и продолжительности ответа на метастазы в ЦНС в подгруппе из 89 пациентов в исследовании в7461001 с измеряемыми на исходном уровне поражениями ЦНС в соответствии с RECIST v1.1 суммирована в таблице 5. Из них 56 (63%) пациентов получили предшествующее облучение головного мозга, в тч 42 пациента (47%), завершили лучевую терапию головного мозга не менее чем за 6 мес до начала лечения лорлатинибом.
Таблица 5.
Частота внутричерепного ответа у пациентов с поддающимися измерению внутричерепными поражениями в исследовании в7461001.
| Параметр эффективности | Внутричерепной ответ (n=89) |
| Частота внутричерепного ответа1 (95% ДИ)2 | 60% (49; 70) |
| Полный ответ | 21% |
| Частичный ответ | 38% |
| Продолжительность ответа | |
| Медиана3, мес (95% ДИ)1 | 19,5 (12,4; NR) |
Сокращения: n = количество пациентов. NR = не достигнуто.
1 По вICR.
2 Точный ДИ, рассчитанный с использованием метода, основанного на биномиальном распределении.
3 Оценено с использованием метода Каплана-Мейера.
В исследованиях, проведенных в подгруппах, определенных предшествующей терапией, показатели ответа на лорлатиниб были следующими:
- ORR = 39% (95% ДИ: 30; 48) у 119 пациентов, получавших кризотиниб и хотя бы один другой ингибитор ALK, с или без предшествующей химиотерапии.
-ORR = 31% (95% ДИ: 9; 61) у 13 пациентов, которые получали алектиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.
-ORR = 46% (95% ДИ: 19; 75) у 13 пациентов, которые получали церитиниб в качестве единственного ингибитора ALK, с или без предварительной химиотерапии.
Показания к применению
|
|
- алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы ALK, или.
- кризотиниб и как минимум еще один ингибитор тирозинкиназы ALK.
Противопоказания
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы сYP3A, из-за возможности серьезной гепатотоксичности ( см «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Резюме рисков.
Основываясь на результатах исследований на животных и его механизме действия ( см «Фармакология»), лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной. Нет доступных данных о применении лорлатиниба у беременных. Введение лорлатиниба беременным крысам и кроликам через желудочный зонд в период органогенеза приводило к порокам развития, увеличению постимплантационных потерь и выкидышам при экспозиции у самок, равной или меньшей, чем экспозиция у человека при рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз в день на основе AUC. Необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Нет данных о присутствии лорлатиниба или его метаболитов в грудном молоке женщин или молоке животных, а также о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо предупредить женщину о риске при кормлении грудью во время лечения лорлатинибом и в течение 7 дней после последней дозы.
Репродуктивный потенциал женщин и мужчин.
Тест на беременность.
Рекомендуется проверить статус беременности у женщин репродуктивного потенциала до начала лечения лорлатинибом.
Контрацепция.
Лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной.
Женщины. Необходимо посоветовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 6 мес после последней дозы, поскольку лорлатиниб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными.
Мужчины. Основываясь на результатах генотоксичности, необходимо рекомендовать мужчинам и женщинам-партнершам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 3 мес после последней дозы ( см Доклиническая токсикология).
Бесплодие.
МужчиныОсновываясь на результатах исследований на животных, лорлатиниб может временно ухудшить мужскую фертильность ( см Доклиническая токсикология).
Резюме рисков.
Основываясь на результатах исследований на животных и его механизме действия ( см «Фармакология»), лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной. Нет доступных данных о применении лорлатиниба у беременных. Введение лорлатиниба беременным крысам и кроликам через желудочный зонд в период органогенеза приводило к порокам развития, увеличению постимплантационных потерь и выкидышам при экспозиции у самок, равной или меньшей, чем экспозиция у человека при рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз в день на основе AUC. Необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков.
Нет данных о присутствии лорлатиниба или его метаболитов в грудном молоке женщин или молоке животных, а также о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо предупредить женщину о риске при кормлении грудью во время лечения лорлатинибом и в течение 7 дней после последней дозы.
Репродуктивный потенциал женщин и мужчин.
Тест на беременность.
Рекомендуется проверить статус беременности у женщин репродуктивного потенциала до начала лечения лорлатинибом.
Контрацепция.
Лорлатиниб может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременной женщиной.
Женщины. Необходимо посоветовать пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 6 мес после последней дозы, поскольку лорлатиниб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными.
Мужчины. Основываясь на результатах генотоксичности, необходимо рекомендовать мужчинам и женщинам-партнершам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения лорлатинибом и в течение как минимум 3 мес после последней дозы ( см Доклиническая токсикология).
Бесплодие.
МужчиныОсновываясь на результатах исследований на животных, лорлатиниб может временно ухудшить мужскую фертильность ( см Доклиническая токсикология).
Побочные эффекты
Следующие побочные реакции представлены в другом разделе описания.
- Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов сYP3A ( см «Меры предосторожности»).
- Влияние на ЦНС ( см «Меры предосторожности»).
- Гиперлипидемия ( см «Меры предосторожности»).
- АV-блокада ( см «Меры предосторожности»).
- Интерстициальное заболевание легких/пневмонит ( см «Меры предосторожности»).
- Гипертензия ( см «Меры предосторожности»).
- Гипергликемия ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Объединенные данные по безопасности в популяции. представленные в разделе «Меры предосторожности». отражают экспозицию лорлатиниба у 476 пациентов. которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в исследовании в7461001 (n=327) и исследовании в7461006 (n=149). Среди 476 пациентов, получавших лорлатиниб, 75% принимали его в течение 6 мес или дольше и 61% - более 1 года. В этой объединенной популяционной группе по безопасности наиболее частыми побочными реакциями у ≥20% из 476 пациентов. получавших лорлатиниб. были отек (56%). периферическая нейропатия (44%). увеличение массы тела (31%). когнитивные нарушения (28%). утомляемость (27%). одышка (27%). артралгия (24%). диарея (23%). влияние на настроение (21%) и кашель (21%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей 3-4-й степени у ≥20% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб, были гиперхолестеринемия (21%) и гипертриглицеридемия (21%).
Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический НМРЛ (исследование сROWN).
Безопасность лорлатиниба оценивали у 149 пациентов с ALK-положительным НМРЛ в рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании при лечении пациентов с ALK-положительным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ.которые не получали ранее системного лечения при прогрессирующем заболевании ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составила 16,7 мес (от 4 дней до 34,3 мес), и 76% получали лорлатиниб не менее 12 мес.
Серьезные побочные реакции были отмечены у 34% пациентов. получавших лорлатиниб. наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (4,7%). одышка (2,7%). дыхательная недостаточность (2,7%). когнитивные нарушения (2%) и пирексия (2%). Фатальные побочные реакции были у 3,4% пациентов. получавших лорлатиниб. и включали пневмонию (0,7%). дыхательную недостаточность (0,7%). острую сердечную недостаточность (0,7%). ТЭЛА (0,7%) и внезапную смерть (0,7%).
Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций было у 6,7% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая вела к окончательному прекращению приема лорлатиниба, были когнитивные нарушения (1,3%). Побочные реакции, приводившие к прерыванию приема ЛС, наблюдались у 49% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями. которые приводили к прерыванию приема лорлатиниба. были гипертриглицеридемия (7%). отек (5%). пневмония (4,7%). когнитивные нарушения (4%). влияние на настроение (4%) и гиперхолестеринемия (3,4%). Побочные реакции, приводившие к снижению дозы, наблюдались у 21% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (5%), гипертриглицеридемия (4%) и периферическая нейропатия (3,4%).
В таблицах 6 и 7 приведены наиболее частые побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании в7461006.
Таблица 6.
Побочные реакции (≥10% для всех степеней NCI сTCAE или ≥2% для степеней 3-4) у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании в74610061.
Сокращения: NCI сTCAE = National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events, общая терминология критериев побочных эффектов Национального института рака США.
1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
2 Влияние на настроение (в тч аффективное расстройство. аффективная лабильность. ажитация. гнев. тревога. биполярное расстройство I типа. депрессивное настроение. депрессия. депрессивный симптом. эйфорическое настроение. преднамеренное самоповреждение. раздражительность. изменение настроения. перепады настроения. стресс).
3 Периферическая нейропатия (в тч дизестезия. нарушение походки. гипестезия. моторная дисфункция. мышечная слабость. невралгия. периферическая нейропатия. парестезия. периферическая моторная нейропатия. периферическая сенсорная нейропатия).
4 Когнитивные нарушения (в тч «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия. когнитивные нарушения. нарушение внимания. нарушение памяти. ментальные нарушения. а также «Нарушение психики»: состояние спутанности сознания. делирий. дезориентация).
5 Нарушение сна (в тч инсомния, ночные кошмары, нарушение сна, сомнамбулизм).
6 Нарушение зрения (в тч диплопия. светобоязнь. фотопсия. нечеткость зрения. снижение остроты зрения. нарушение зрения. плавающие помутнения стекловидного тела).
7 Миалгия (в тч скелетно-мышечная боль, миалгия).
8 Отек (в тч отек. периферические отеки. отек век. отек лица. генерализованный отек. локализованный отек. периорбитальный отек. периферическая отечность. припухлость).
9 Повышенная утомляемость (в тч астения, утомляемость).
10 Инфекция верхних дыхательных путей (в тч грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).
11 Сыпь (в тч акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, сыпь).
Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, возникавшими с частотой от 1 до 10%, были нарушение речи (6,7%) и психотические нарушения (3,4%).
Таблица 7.
Отклонения лабораторных показателей, ухудшающихся по сравнению с исходным уровнем у >20% пациентов в исследовании в7461006.
Оценка проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
N = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.
1 n=149 (лорлатиниб).
2 n=141 (кризотиниб).
3 n=148 (лорлатиниб).
4 n=135 (кризотиниб).
5 n=138 (лорлатиниб).
Ранее леченный ALK-положительный метастатический НМРЛ.
Представленные ниже данные отражают экспозицию лорлатиниба у 295 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим НМРЛ. которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в исследовании в7461001.многокогортном несравнительном исследовании ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составляла 12,5 мес (от 1 дня до 35 мес), и 52% получали лорлатиниб в течение ≥12 мес. Пациенты имели следующие характеристики: медиана возраста 53 года (от 19 до 85 лет). возраст ≥65 лет (18%). женщины (58%). представители европеоидной расы (49%). представители азиатской расы (37%). статус по ECOG - 0 или 1 (96%).
Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями были отек. периферическая нейропатия. когнитивные нарушения. одышка. повышенная утомляемость. увеличение массы тела. артралгия. нарушения настроения и диарея. Из ухудшения лабораторных показателей у ≥20% пациентов наиболее частыми были гиперхолестеринемия. гипертриглицеридемия. анемия. гипергликемия. повышение АСТ. гипоальбуминемия. повышение АЛТ. повышение липазы и повышение ЩФ.
Серьезные побочные реакции возникали у 32% из 295 пациентов. наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (3,4%). одышка (2,7%). пирексия (2%). изменение ментального статуса (1,4%) и дыхательная недостаточность (1,4%). Фатальные побочные реакции были у 2,7% пациентов и включали пневмонию (0,7%), инфаркт миокарда (0,7%), острый отек легких (0,3%), эмболию (0,3%), окклюзию периферической артерии (0,3%) и респираторный дистресс (0,3%). Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций произошло у 8% пациентов.
Наиболее частыми побочными реакциями. которые привели к окончательному прекращению приема. были дыхательная недостаточность (1,4%). одышка (0,7%). инфаркт миокарда (0,7%). когнитивные нарушения (0,7%) и влияние на настроение (0,7%). Приблизительно 48% пациентов потребовалось прерывание приема ЛС. Наиболее частыми побочными реакциями. которые привели к прерыванию приема. были отек (7%). гипертриглицеридемия (6%). периферическая нейропатия (5%). когнитивные нарушения (4,4%). повышение липазы (3,7%). гиперхолестеринемия (3,4%). влияние на настроение (3,1%). одышка (2,7%). пневмония (2,7%) и гипертензия (2%). Примерно 24% пациентов потребовалось как минимум 1 снижение дозы из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (6%), периферическая нейропатия (4,7%), когнитивные нарушения (4,1%) и влияние на настроение (3,1%).
В таблицах 8 и 9 суммированы наиболее частые побочные реакции и лабораторные отклонения соответственно у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании в7461001.
Таблица 8.
Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов в исследовании в74610011.
1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
2 Влияние на настроение (в тч аффективное расстройство. аффективная лабильность. агрессия. ажитация. тревога. депрессивное настроение. депрессия. эйфорическое настроение. раздражительность. мания. изменение настроения. перепады настроения. изменение личности. стресс. суицидальные мысли.
3 Периферическая нейропатия (в тч ощущение жжения. синдром запястного канала. дизестезия. формикация. нарушение походки. гипестезия. мышечная слабость. невралгия. периферическая нейропатия. нейротоксичность. парестезия. периферическая сенсорная нейропатия. сенсорные нарушения).
4 Когнитивные нарушения (в тч «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия. когнитивные нарушения. деменция. нарушение внимания. нарушение памяти. ментальные нарушения. а также «Нарушение психики»: синдром нарушения внимания/гиперактивность. состояние спутанности сознания. делирий. дезориентация. нарушение способности чтения).
5 Нарушения речи (в тч афазия, дизартрия, замедление речи, расстройство речи).
6 Нарушение сна (в тч необычные сновидения. инсомния. ночные кошмары. нарушение сна. разговоры во сне. сомнамбулизм).
7 Нарушение зрения (в тч слепота. диплопия. светобоязнь. фотопсия. нечеткость зрения. снижение остроты зрения. нарушение зрения. плавающие помутнения стекловидного тела).
8 Миалгия (в тч скелетно-мышечная боль, миалгия).
9 Отек (в тч отек. периферические отеки. отек век. отек лица. генерализованный отек. локализованный отек. периорбитальный отек. периферическая отечность. припухлость).
10 Повышенная утомляемость (в тч астения, утомляемость).
11 Инфекция верхних дыхательных путей (в тч грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).
12 Сыпь (в тч акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).
Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, встречавшимися с частотой от 1 до 10%, были психотические эффекты (7%).
Таблица 9.
Ухудшение лабораторных показателей, наблюдавшееся у ≥20% пациентов в исследовании в74610011.
Оценка проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
N = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.
1 n=292.
2 n=293.
3 n=291.
4 n=290.
5 n=284.
- Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов сYP3A ( см «Меры предосторожности»).
- Влияние на ЦНС ( см «Меры предосторожности»).
- Гиперлипидемия ( см «Меры предосторожности»).
- АV-блокада ( см «Меры предосторожности»).
- Интерстициальное заболевание легких/пневмонит ( см «Меры предосторожности»).
- Гипертензия ( см «Меры предосторожности»).
- Гипергликемия ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Объединенные данные по безопасности в популяции. представленные в разделе «Меры предосторожности». отражают экспозицию лорлатиниба у 476 пациентов. которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в исследовании в7461001 (n=327) и исследовании в7461006 (n=149). Среди 476 пациентов, получавших лорлатиниб, 75% принимали его в течение 6 мес или дольше и 61% - более 1 года. В этой объединенной популяционной группе по безопасности наиболее частыми побочными реакциями у ≥20% из 476 пациентов. получавших лорлатиниб. были отек (56%). периферическая нейропатия (44%). увеличение массы тела (31%). когнитивные нарушения (28%). утомляемость (27%). одышка (27%). артралгия (24%). диарея (23%). влияние на настроение (21%) и кашель (21%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей 3-4-й степени у ≥20% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб, были гиперхолестеринемия (21%) и гипертриглицеридемия (21%).
Ранее нелеченный ALK-положительный метастатический НМРЛ (исследование сROWN).
Безопасность лорлатиниба оценивали у 149 пациентов с ALK-положительным НМРЛ в рандомизированном открытом актив-контролируемом исследовании при лечении пациентов с ALK-положительным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ.которые не получали ранее системного лечения при прогрессирующем заболевании ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составила 16,7 мес (от 4 дней до 34,3 мес), и 76% получали лорлатиниб не менее 12 мес.
Серьезные побочные реакции были отмечены у 34% пациентов. получавших лорлатиниб. наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (4,7%). одышка (2,7%). дыхательная недостаточность (2,7%). когнитивные нарушения (2%) и пирексия (2%). Фатальные побочные реакции были у 3,4% пациентов. получавших лорлатиниб. и включали пневмонию (0,7%). дыхательную недостаточность (0,7%). острую сердечную недостаточность (0,7%). ТЭЛА (0,7%) и внезапную смерть (0,7%).
Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций было у 6,7% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая вела к окончательному прекращению приема лорлатиниба, были когнитивные нарушения (1,3%). Побочные реакции, приводившие к прерыванию приема ЛС, наблюдались у 49% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями. которые приводили к прерыванию приема лорлатиниба. были гипертриглицеридемия (7%). отек (5%). пневмония (4,7%). когнитивные нарушения (4%). влияние на настроение (4%) и гиперхолестеринемия (3,4%). Побочные реакции, приводившие к снижению дозы, наблюдались у 21% пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (5%), гипертриглицеридемия (4%) и периферическая нейропатия (3,4%).
В таблицах 6 и 7 приведены наиболее частые побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании в7461006.
Таблица 6.
Побочные реакции (≥10% для всех степеней NCI сTCAE или ≥2% для степеней 3-4) у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании в74610061.
| Побочная реакция | Лорлатиниб n=149 | Кризотиниб n=142 | ||
| Все степени (%) | Степень 3 или 4 (%) | Все степени (%) | Степень 3 или 4 (%) | |
| Нарушение психики | ||||
| Влияние на настроение2 | 16 | 2 | 5 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Периферическая нейропатия3 | 34 | 2 | 15 | 0,7 |
| Когнитивные нарушения4 | 21 | 2 | 6 | 0 |
| Головная боль | 17 | 0 | 18 | 0,7 |
| Головокружение | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Нарушение сна5 | 11 | 1,3 | 10 | 0 |
| Со стороны респираторной системы | ||||
| Одышка | 20 | 2,7 | 16 | 2,1 |
| Кашель | 16 | 0 | 18 | 0 |
| Дыхательная недостаточность | 2,7 | 2 | 0 | 0 |
| Со стороны сосудов | ||||
| Гипертезия | 18 | 10 | 2,1 | 0 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Нарушение зрения6 | 18 | 0 | 39 | 0,7 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 21 | 1,3 | 52 | 0,7 |
| Тошнота | 15 | 0,7 | 52 | 2,1 |
| Запор | 17 | 0 | 30 | 0,7 |
| Рвота | 13 | 0,7 | 39 | 1,4 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Артралгия | 19 | 0,7 | 11 | 0 |
| Миалгия7 | 15 | 0,7 | 7 | 0 |
| Боль в спине | 15 | 0,7 | 11 | 0 |
| Боль в конечности | 17 | 0 | 8 | 0 |
| Общие | ||||
| Отек8 | 56 | 4 | 40 | 1,4 |
| Увеличение массы тела | 38 | 17 | 13 | 2,1 |
| Повышенная утомляемость9 | 19 | 1,3 | 32 | 2,8 |
| Пирексия | 17 | 1,3 | 13 | 1,4 |
| Боль в груди | 11 | 1,3 | 14 | 0,7 |
| Инфекции | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей10 | 11 | 0,7 | 7,7 | 1,4 |
| Пневмония | 7,4 | 2 | 8,5 | 3,5 |
| Бронхит | 6,7 | 2 | 2,1 | 0 |
| Со стороны кожи | ||||
| Сыпь11 | 11 | 0 | 8,5 | 0 |
Сокращения: NCI сTCAE = National сancer Institute сommon Terminology сriteria of Adverse Events, общая терминология критериев побочных эффектов Национального института рака США.
1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
2 Влияние на настроение (в тч аффективное расстройство. аффективная лабильность. ажитация. гнев. тревога. биполярное расстройство I типа. депрессивное настроение. депрессия. депрессивный симптом. эйфорическое настроение. преднамеренное самоповреждение. раздражительность. изменение настроения. перепады настроения. стресс).
3 Периферическая нейропатия (в тч дизестезия. нарушение походки. гипестезия. моторная дисфункция. мышечная слабость. невралгия. периферическая нейропатия. парестезия. периферическая моторная нейропатия. периферическая сенсорная нейропатия).
4 Когнитивные нарушения (в тч «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия. когнитивные нарушения. нарушение внимания. нарушение памяти. ментальные нарушения. а также «Нарушение психики»: состояние спутанности сознания. делирий. дезориентация).
5 Нарушение сна (в тч инсомния, ночные кошмары, нарушение сна, сомнамбулизм).
6 Нарушение зрения (в тч диплопия. светобоязнь. фотопсия. нечеткость зрения. снижение остроты зрения. нарушение зрения. плавающие помутнения стекловидного тела).
7 Миалгия (в тч скелетно-мышечная боль, миалгия).
8 Отек (в тч отек. периферические отеки. отек век. отек лица. генерализованный отек. локализованный отек. периорбитальный отек. периферическая отечность. припухлость).
9 Повышенная утомляемость (в тч астения, утомляемость).
10 Инфекция верхних дыхательных путей (в тч грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).
11 Сыпь (в тч акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, сыпь).
Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, возникавшими с частотой от 1 до 10%, были нарушение речи (6,7%) и психотические нарушения (3,4%).
Таблица 7.
Отклонения лабораторных показателей, ухудшающихся по сравнению с исходным уровнем у >20% пациентов в исследовании в7461006.
| Лабораторное отклонение | Лорлатиниб n=149 | Кризотиниб n=142 | ||
| Все степени (%) | Степень 3 или 4 (%) | Все степени (%) | Степень 3 или 4 (%) | |
| Биохимия | ||||
| Гипертриглицеридемия1,2 | 95 | 22 | 27 | 0 |
| Гиперхолестеринемия1,2 | 91 | 19 | 12 | 0 |
| Повышение креатинина1,2 | 81 | 0,7 | 99 | 2,1 |
| Повышение ГГТ1,2 | 52 | 6 | 41 | 6 |
| Повышение АСТ1,2 | 48 | 2 | 75 | 3,5 |
| Гипергликемия1,2 | 48 | 7 | 27 | 2,1 |
| Повышение АЛТ1,2 | 44 | 2,7 | 75 | 4,3 |
| Повышение КФК1,2 | 39 | 2 | 64 | 5 |
| Гипоальбуминемия1,2 | 36 | 0,7 | 61 | 6 |
| Повышение липазы1,2 | 28 | 7 | 34 | 5 |
| Повышение ЩФ1,2 | 23 | 0 | 50 | 0,7 |
| Гиперкалиемия1,2 | 21 | 1,3 | 27 | 2,1 |
| Повышение амилазы3,2 | 20 | 1,4 | 32 | 1,4 |
| Гематология | ||||
| Анемия1,2 | 48 | 2 | 38 | 2,8 |
| АЧТВ5,4 | 25 | 0 | 14 | 0 |
| Лимфопения1,2 | 23 | 2,7 | 43 | 6 |
| Тромбоцитопения1,2 | 23 | 0 | 7 | 0,7 |
Оценка проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
N = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.
1 n=149 (лорлатиниб).
2 n=141 (кризотиниб).
3 n=148 (лорлатиниб).
4 n=135 (кризотиниб).
5 n=138 (лорлатиниб).
Ранее леченный ALK-положительный метастатический НМРЛ.
Представленные ниже данные отражают экспозицию лорлатиниба у 295 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным метастатическим НМРЛ. которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в исследовании в7461001.многокогортном несравнительном исследовании ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции лорлатиниба составляла 12,5 мес (от 1 дня до 35 мес), и 52% получали лорлатиниб в течение ≥12 мес. Пациенты имели следующие характеристики: медиана возраста 53 года (от 19 до 85 лет). возраст ≥65 лет (18%). женщины (58%). представители европеоидной расы (49%). представители азиатской расы (37%). статус по ECOG - 0 или 1 (96%).
Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями были отек. периферическая нейропатия. когнитивные нарушения. одышка. повышенная утомляемость. увеличение массы тела. артралгия. нарушения настроения и диарея. Из ухудшения лабораторных показателей у ≥20% пациентов наиболее частыми были гиперхолестеринемия. гипертриглицеридемия. анемия. гипергликемия. повышение АСТ. гипоальбуминемия. повышение АЛТ. повышение липазы и повышение ЩФ.
Серьезные побочные реакции возникали у 32% из 295 пациентов. наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (3,4%). одышка (2,7%). пирексия (2%). изменение ментального статуса (1,4%) и дыхательная недостаточность (1,4%). Фатальные побочные реакции были у 2,7% пациентов и включали пневмонию (0,7%), инфаркт миокарда (0,7%), острый отек легких (0,3%), эмболию (0,3%), окклюзию периферической артерии (0,3%) и респираторный дистресс (0,3%). Окончательное прекращение приема лорлатиниба из-за побочных реакций произошло у 8% пациентов.
Наиболее частыми побочными реакциями. которые привели к окончательному прекращению приема. были дыхательная недостаточность (1,4%). одышка (0,7%). инфаркт миокарда (0,7%). когнитивные нарушения (0,7%) и влияние на настроение (0,7%). Приблизительно 48% пациентов потребовалось прерывание приема ЛС. Наиболее частыми побочными реакциями. которые привели к прерыванию приема. были отек (7%). гипертриглицеридемия (6%). периферическая нейропатия (5%). когнитивные нарушения (4,4%). повышение липазы (3,7%). гиперхолестеринемия (3,4%). влияние на настроение (3,1%). одышка (2,7%). пневмония (2,7%) и гипертензия (2%). Примерно 24% пациентов потребовалось как минимум 1 снижение дозы из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению дозы, были отек (6%), периферическая нейропатия (4,7%), когнитивные нарушения (4,1%) и влияние на настроение (3,1%).
В таблицах 8 и 9 суммированы наиболее частые побочные реакции и лабораторные отклонения соответственно у пациентов, получавших лорлатиниб в исследовании в7461001.
Таблица 8.
Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов в исследовании в74610011.
| Побочная реакция | Лорлатиниб (n=295) | |
| Все степени (%) | Степень 3 или 4 (%) | |
| Нарушение психики | ||
| Влияние на настроение2 | 23 | 1,7 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Периферическая нейропатия3 | 47 | 2,7 |
| Когнитивные нарушения4 | 27 | 2 |
| Головная боль | 18 | 0,7 |
| Головокружение | 16 | 0,7 |
| Нарушение речи5 | 12 | 0,3 |
| Нарушение сна6 | 10 | 0 |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Одышка | 27 | 5 |
| Кашель | 18 | 0 |
| Со стороны органа зрения | ||
| Нарушение зрения7 | 15 | 0,3 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 22 | 0,7 |
| Тошнота | 18 | 0,7 |
| Запор | 15 | 0 |
| Рвота | 12 | 1 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| Артралгия | 23 | 0,7 |
| Миалгия8 | 17 | 0 |
| Боль в спине | 13 | 0,7 |
| Боль в конечности | 13 | 0,3 |
| Общие | ||
| Отек9 | 57 | 3,1 |
| Повышенная утомляемость10 | 26 | 0,3 |
| Увеличение массы тела | 24 | 4,4 |
| Пирексия | 12 | 0,7 |
| Инфекции | ||
| Инфекция верхних дыхательных путей11 | 12 | 0 |
| Со стороны кожи | ||
| Сыпь12 | 14 | 0,3 |
1 Оценка побочных реакций проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
2 Влияние на настроение (в тч аффективное расстройство. аффективная лабильность. агрессия. ажитация. тревога. депрессивное настроение. депрессия. эйфорическое настроение. раздражительность. мания. изменение настроения. перепады настроения. изменение личности. стресс. суицидальные мысли.
3 Периферическая нейропатия (в тч ощущение жжения. синдром запястного канала. дизестезия. формикация. нарушение походки. гипестезия. мышечная слабость. невралгия. периферическая нейропатия. нейротоксичность. парестезия. периферическая сенсорная нейропатия. сенсорные нарушения).
4 Когнитивные нарушения (в тч «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия. когнитивные нарушения. деменция. нарушение внимания. нарушение памяти. ментальные нарушения. а также «Нарушение психики»: синдром нарушения внимания/гиперактивность. состояние спутанности сознания. делирий. дезориентация. нарушение способности чтения).
5 Нарушения речи (в тч афазия, дизартрия, замедление речи, расстройство речи).
6 Нарушение сна (в тч необычные сновидения. инсомния. ночные кошмары. нарушение сна. разговоры во сне. сомнамбулизм).
7 Нарушение зрения (в тч слепота. диплопия. светобоязнь. фотопсия. нечеткость зрения. снижение остроты зрения. нарушение зрения. плавающие помутнения стекловидного тела).
8 Миалгия (в тч скелетно-мышечная боль, миалгия).
9 Отек (в тч отек. периферические отеки. отек век. отек лица. генерализованный отек. локализованный отек. периорбитальный отек. периферическая отечность. припухлость).
10 Повышенная утомляемость (в тч астения, утомляемость).
11 Инфекция верхних дыхательных путей (в тч грибковая инфекция верхних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей).
12 Сыпь (в тч акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).
Дополнительными клинически значимыми побочными реакциями, встречавшимися с частотой от 1 до 10%, были психотические эффекты (7%).
Таблица 9.
Ухудшение лабораторных показателей, наблюдавшееся у ≥20% пациентов в исследовании в74610011.
| Лабораторное отклонение | Лорлатиниб | |
| Все степени (%) | Степень 3 или 4 (%) | |
| Биохимия | ||
| Гиперхолестеринемия1 | 96 | 18 |
| Гипертриглицеридемия1 | 90 | 18 |
| Гипергликемия2 | 52 | 5 |
| Повышение АСТ1 | 37 | 2,1 |
| Гипоальбуминемия3 | 33 | 1 |
| Повышение АЛТ1 | 28 | 2,1 |
| Повышение липазы4 | 24 | 10 |
| Повышение ЩФ1 | 24 | 1 |
| Повышение амилазы5 | 22 | 3,9 |
| Гипофосфатемия1 | 21 | 4,8 |
| Гиперкалиемия2 | 21 | 1 |
| Гипомагниемия1 | 21 | 0 |
| Гематология | ||
| Анемия2 | 4,8 | |
| Тромбоцитопения2 | 0,3 | |
| Лимфопения1 | 3,4 | |
Оценка проводилась с использованием классификации NCI сTCAE, версия 4,03.
N = количество пациентов, которые имели хотя бы одну оценку интересующего параметра во время исследования.
1 n=292.
2 n=293.
3 n=291.
4 n=290.
5 n=284.
Взаимодействие
|
|
Сильные индукторы сYP3A.
Сочетанное использование лорлатиниба с сильными индукторами сYP3A снижает концентрации лорлатиниба в плазме ( см ниже), что может снизить эффективность лорлатиниба.
Тяжелая гепатотоксичность наблюдалась у здоровых добровольцев при применении лорлатиниба с рифампицином, сильным индуктором сYP3A. У 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 100 мг лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, повышение уровня АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени было отмечено у 83% людей, а повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й степени - у 8%. Возможный механизм гепатотоксичности - активация рецептора прегнана X (PXR) лорлатинибом и рифампицином, которые являются агонистами PXR.
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы сYP3A ( см «Противопоказания»). Необходимо прекратить прием сильных индукторов сYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора сYP3A до начала применения лорлатиниба.
Умеренные индукторы сYP3A.
Сочетанное использование лорлатиниба с умеренными индукторами сYP3A снижает концентрации лорлатиниба в плазме, что может снизить эффективность лорлатиниба ( см ниже). Необходимо избегать сочетанного использования умеренных индукторов сYP3A с лорлатинибом. Если одновременное применение неизбежно, следует увеличить дозу лорлатиниба.
Сильные ингибиторы сYP3A.
Сочетанное применение с сильными ингибиторами сYP3A увеличивает плазменные концентрации лорлатиниба ( см ниже), что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций лорлатиниба. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с сильным ингибитором сYP3A. Если нельзя избежать одновременного использования, необходимо уменьшить дозу лорлатиниба.
Флуконазол. Сочетанное применение лорлатиниба с флуконазолом может увеличить концентрации лорлатиниба в плазме ( см ниже), что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций лорлатиниба. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с флуконазолом. Если нельзя избежать одновременного использования, необходимо уменьшить дозу лорлатиниба.
Влияние лорлатиниба на другие ЛС.
Некоторые субстраты сYP3A.
Лорлатиниб - умеренный индуктор сYP3A. Сочетанное использование лорлатиниба снижает концентрацию субстратов сYP3A ( см ниже), что может снизить эффективность этих субстратов. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами сYP3A, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным терапевтическим последствиям. Если сочетанное применение неизбежно, необходимо увеличить дозу субстрата сYP3A в соответствии с утвержденной для него дозировкой.
Некоторые субстраты P-gp.
Лорлатиниб - умеренный индуктор P-gp. Сочетанное использование лорлатиниба снижает концентрацию субстратов P-gp ( см ниже), что может снизить эффективность этих субстратов. Необходимо избегать сочетанного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами P-gp, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным терапевтическим неудачам. Если сочетанное использование неизбежно, необходимо увеличить дозу субстрата P-gp в соответствии с утвержденной для него дозировкой.
Клинические исследования и подходы, основанные на моделях.
Влияние сильных индукторов сYP3A на лорлатиниб.
Рифампицин (сильный индуктор сYP3A, который также активирует PXR) при применении в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней (дни с 1-го по 8-й) вместе с однократной пероральной дозой 100 мг лорлатиниба на 8-й день, снижал среднее значение AUCinf лорлатиниба на 85% и maxCmax на 76%. Повышение уровня АЛТ или АСТ со 2-й по 4-ю степень произошло в течение 3 дней. Повышение АЛТ или АСТ 4-й степени было отмечено у 50%, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени - у 33%, а повышение АЛТ или АСТ 2-й степени - у 8% людей. Показатели АЛТ и АСТ вернулись в нормальные пределы в течение 7-34 дней (медиана 15 дней) ( см выше).
Влияние умеренных индукторов сYP3A на лорлатиниб.
Модафинил (умеренный индуктор сYP3A) снижал AUCinf на 23% и maxCmax на 22% при применении однократной пероральной дозы лорлатиниба 100 мг ( см выше).
Влияние сильных ингибиторов сYP3A на лорлатиниб.
Итраконазол (сильный ингибитор сYP3A) увеличивал AUCinf на 42% и maxCmax на 24% при применении однократной пероральной дозы лорлатиниба 100 мг ( см выше).
Влияние флуконазола на лорлатиниб.
Прогнозируется, что флуконазол может увеличивать равновесные AUCτ и maxCmax лорлатиниба на 59 и 28% соответственно после одновременного перорального приема 100 мг лорлатиниба 1 раз в день и 200 мг флуконазола 1 раз в день ( см выше).
Влияние умеренных ингибиторов сYP3A на лорлатиниб.
При одновременном применении с верапамилом или эритромицином не ожидается клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба в равновесном состоянии.
Влияние лорлатиниба на субстраты сYP3A.
Лорлатиниб в дозе 150 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 64% и maxCmax на 50% однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама (чувствительный субстрат сYP3A) ( см выше).
Влияние лорлатиниба на субстраты сYP2B6.
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 25% и maxCmax на 27% однократной пероральной дозы 100 мг бупропиона (чувствительный субстрат сYP2B6).
Влияние лорлатиниба на субстраты сYP2C9.
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 43% и maxCmax на 15% однократной пероральной дозы 100 мг толбутамида (чувствительный субстрат сYP2C9).
Влияние лорлатиниба на субстраты UGT1A.
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 45% и maxCmax на 28% при однократном пероральном приеме 100 мг парацетамола (субстрат UGT1A).
Влияние лорлатиниба на субстраты P-gp.
Лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день в течение 15 дней снижал AUCinf на 67% и maxCmax на 63% однократной пероральной дозы 60 мг фексофенадина (субстрат P-gp) ( см выше).
Влияние кислотоснижающих ЛС на лорлатиниб.
Одновременное применение ингибитора протонной помпы, рабепразола, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику лорлатиниба.
Исследования in vitro.
Влияние лорлатиниба на изоферменты сYP.
Лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором сYP3A и активирует PXR, при этом конечным результатом in vivo >in vivo является индукция. Лорлатиниб индуцирует сYP2B6 и активирует конститутивный рецептор андростана человека (CAR). Лорлатиниб и основной циркулирующий метаболит M8 не ингибируют сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6. M8 не ингибирует сYP3A.
M8 не индуцирует сYP1A2, сYP2B6 или сYP3A.
Влияние лорлатиниба на UGT.
Лорлатиниб и M8 не ингибируют UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или UGT2B15.
Влияние лорлатиниба на системы транспортеров.
Лорлатиниб является ингибитором P-gp и активирует PXR (возможность индукции P-gp), при этом конечным результатом in vivo >in vivo является индукция. Лорлатиниб ингибирует OCT1, OAT3, MATE1 и вCRP. Лорлатиниб не ингибирует OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE2K или системный вCRP. M8 не ингибирует P-gp, вCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2K.
Передозировка
|
|
Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендуемая доза - 100 мг 1 раз в день, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При возникновении побочных реакций необходимо уменьшить дозу, временно воздержаться от приема или окончательно прекратить прием, в зависимости от типа и степени выраженности побочных реакций.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза должна быть снижена.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза должна быть снижена.
Меры предосторожности применения
Риск серьезной гепатотоксичности при одновременном применении сильных индукторов сYP3A.
Тяжелая гепатотоксичность развивалась у 10 из 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, сильного индуктора сYP3A. Повышение уровня АЛТ или АСТ 4-й степени наблюдалось у 50% пациентов, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени - у 33%, повышение АЛТ или АСТ 2-й степени - у 8%. Повышение АЛТ или АСТ отмечалось в течение 3 дней и возвращалось к нормальным пределам в среднем через 15 дней (от 7 до 34 дней); медиана времени восстановления составляла 18 дней у людей с повышением АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени и 7 дней у добровольцев с повышением АЛТ или АСТ 2-й степени ( см «Взаимодействие»).
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы сYP3A. Следует прекратить прием сильных индукторов сYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора сYP3A до начала приема лорлатиниба ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Влияние на ЦНС.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникать широкий спектр эффектов со стороны ЦНС. К ним относятся судороги, психотические реакции и изменения когнитивных функций, настроения (включая суицидальные мысли), речи, психического статуса и сна. В целом эффекты со стороны ЦНС наблюдались у 52% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в клинических испытаниях ( см «Побочные действия»). Когнитивные эффекты наблюдались у 28% из 476 пациентов; 2,9% этих событий были тяжелыми (3-я или 4-я степень). Влияние на настроение отмечалосьу 21% пациентов; 1,7% этих событий были тяжелыми. Влияние на речь наблюдалось у 11% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Психотические реакции наблюдались у 7% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Изменения психического статуса произошли у 1,3% пациентов; 1,1% этих событий были тяжелыми. Судороги возникали у 1,9% пациентов, иногда в сочетании с другими неврологическими симптомами. Влияние на сон наблюдалось у 12% пациентов. Медиана времени до первого проявления какого-либо эффекта со стороны ЦНС составила 1,4 мес (от 1 дня до 3,4 года). В целом у 2,1% пациентов потребовалось прекращение приема лорлатиниба из-за влияния на ЦНС; у 10% потребовалось временное прекращение приема и у 8% - снижение дозы.
Необходимо воздержаться от приема и возобновить в той же или в уменьшенной дозе или совсем прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести эффектов.
Гиперлипидемия.
Повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови может возникнуть у пациентов, получающих лорлатиниб ( см «Побочные действия»). Повышение общего Хс 3-й или 4-й степени было отмечено у 18%, а повышение уровня триглицеридов 3-й или 4-й степени - у 19% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день. Медиана времени до развития составила 15 дней как для гиперхолестеринемии, так и для гипертриглицеридемии. Приблизительно у 4 и 7% пациентов потребовалось временное прекращение приема и у 1 и 3% пациентов потребовалось снижение дозы лорлатиниба из-за повышения уровня Хс и триглицеридов в исследовании в7461001 и исследовании в7461006 соответственно. Восемьдесят три процента пациентов нуждались в приеме гиполипидемических ЛС, при этом медиана времени начала приема таких ЛС составила 17 дней.
Необходимо начать прием или увеличить дозу гиполипидемических средств у пациентов с гиперлипидемией. Необходим контроль уровня Хс и триглицеридов в сыворотке перед началом приема лорлатиниба, через 1 и 2 мес после начала приема лорлатиниба и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в той же дозе при первом эпизоде; возобновить в той же или уменьшенной дозе прием лорлатиниба при рецидиве в зависимости от степени тяжести.
АV-блокада.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, возможно удлинение интервала PR и развитие AV-блокады ( см «Побочные действия», «Фармакология»). У 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, по данным исходной ЭКГ у 1,9% была AV-блокада, а у 0,2% - AV-блокада 3-й степени, и был установлен кардиостимулятор.
Необходим контроль ЭКГ до начала лечения лорлатинибом и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в уменьшенной или той же дозе у пациентов, которым был установлен кардиостимулятор, и окончательно прекратить прием у пациентов без кардиостимулятора.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит.
При приеме лорлатиниба могут возникать тяжелые или опасные для жизни побочные реакции со стороны легких, соответствующие интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ)/пневмониту. ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, включая ИЗЛ/пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести у 0,6% пациентов. Четыре пациента (0,8%) прекратили прием лорлатиниба из-за развития ИЗЛ/пневмонита.
Необходимо незамедлительно провести обследование на наличие ИЗЛ/пневмонита у любого пациента, у которого наблюдается ухудшение респираторных симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ/пневмонита (например, одышка, кашель и лихорадка). Следует немедленно прекратить прием лорлатиниба у пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит. Окончательно прекратить прием лорлатиниба при связанных с лечением ИЗЛ/пневмоните любой степени тяжести.
Гипертензия.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может развиться гипертензия ( см «Побочные действия»). Гипертензия отмечалась у 13% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, в тч 3-й или 4-й степени у 6% пациентов. Медиана времени до проявления гипертензии составляла 6,4 мес (от 1 дня до 2,8 года), и 2,3% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипертензии.
Необходим контроль АД до начала приема лорлатиниба, мониторинг АД через 2 нед и по крайней мере ежемесячно после этого во время лечения лорлатинибом. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипертензии.
Гипергликемия.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникнуть гипергликемия ( см «Побочные действия»). Гипергликемия возникала у 9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг, в тч 3-й или 4-й степени у 3,2% пациентов. Медиана времени до появления признаков гипергликемии составила 4,8 мес (от 1 дня до 2,9 года), и 0,8% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипергликемии.
Перед началом приема лорлатиниба необходимо определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и после этого периодически проводить мониторинг. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипергликемии.
Эмбриофетальная токсичность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Доклиническая токсикология, «Взаимодействие»).
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность лорлатиниба у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Из пациентов в исследовании в7461001 (n=295) и исследовании в7461006 (n=149), которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день, 18 и 40% пациентов соответственно были в возрасте 65 лет и старше. Никаких клинически значимых различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и более молодых пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени.
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ВГН с АСТ >ВГН или общий билирубин >1-1,5 ВГН с любым показателем АСТ). Рекомендуемая доза лорлатиниба не была установлена для пациентов с умеренным (общий билирубин ≥1,5 до 3 ВГН с любым показателем АСТ) или тяжелым (общий билирубин >3 ВГН с любым показателем АСТ) нарушением функции печени ( см «Фармакология»).
Нарушение функции почек.
Необходимо уменьшить дозу при применении лорлатиниба у пациентов с тяжелой (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью ( см «Фармакология»).
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) ( см «Фармакология»).
Тяжелая гепатотоксичность развивалась у 10 из 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, сильного индуктора сYP3A. Повышение уровня АЛТ или АСТ 4-й степени наблюдалось у 50% пациентов, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени - у 33%, повышение АЛТ или АСТ 2-й степени - у 8%. Повышение АЛТ или АСТ отмечалось в течение 3 дней и возвращалось к нормальным пределам в среднем через 15 дней (от 7 до 34 дней); медиана времени восстановления составляла 18 дней у людей с повышением АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени и 7 дней у добровольцев с повышением АЛТ или АСТ 2-й степени ( см «Взаимодействие»).
Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы сYP3A. Следует прекратить прием сильных индукторов сYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора сYP3A до начала приема лорлатиниба ( см «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Влияние на ЦНС.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникать широкий спектр эффектов со стороны ЦНС. К ним относятся судороги, психотические реакции и изменения когнитивных функций, настроения (включая суицидальные мысли), речи, психического статуса и сна. В целом эффекты со стороны ЦНС наблюдались у 52% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в клинических испытаниях ( см «Побочные действия»). Когнитивные эффекты наблюдались у 28% из 476 пациентов; 2,9% этих событий были тяжелыми (3-я или 4-я степень). Влияние на настроение отмечалосьу 21% пациентов; 1,7% этих событий были тяжелыми. Влияние на речь наблюдалось у 11% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Психотические реакции наблюдались у 7% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Изменения психического статуса произошли у 1,3% пациентов; 1,1% этих событий были тяжелыми. Судороги возникали у 1,9% пациентов, иногда в сочетании с другими неврологическими симптомами. Влияние на сон наблюдалось у 12% пациентов. Медиана времени до первого проявления какого-либо эффекта со стороны ЦНС составила 1,4 мес (от 1 дня до 3,4 года). В целом у 2,1% пациентов потребовалось прекращение приема лорлатиниба из-за влияния на ЦНС; у 10% потребовалось временное прекращение приема и у 8% - снижение дозы.
Необходимо воздержаться от приема и возобновить в той же или в уменьшенной дозе или совсем прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести эффектов.
Гиперлипидемия.
Повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови может возникнуть у пациентов, получающих лорлатиниб ( см «Побочные действия»). Повышение общего Хс 3-й или 4-й степени было отмечено у 18%, а повышение уровня триглицеридов 3-й или 4-й степени - у 19% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день. Медиана времени до развития составила 15 дней как для гиперхолестеринемии, так и для гипертриглицеридемии. Приблизительно у 4 и 7% пациентов потребовалось временное прекращение приема и у 1 и 3% пациентов потребовалось снижение дозы лорлатиниба из-за повышения уровня Хс и триглицеридов в исследовании в7461001 и исследовании в7461006 соответственно. Восемьдесят три процента пациентов нуждались в приеме гиполипидемических ЛС, при этом медиана времени начала приема таких ЛС составила 17 дней.
Необходимо начать прием или увеличить дозу гиполипидемических средств у пациентов с гиперлипидемией. Необходим контроль уровня Хс и триглицеридов в сыворотке перед началом приема лорлатиниба, через 1 и 2 мес после начала приема лорлатиниба и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в той же дозе при первом эпизоде; возобновить в той же или уменьшенной дозе прием лорлатиниба при рецидиве в зависимости от степени тяжести.
АV-блокада.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, возможно удлинение интервала PR и развитие AV-блокады ( см «Побочные действия», «Фармакология»). У 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, по данным исходной ЭКГ у 1,9% была AV-блокада, а у 0,2% - AV-блокада 3-й степени, и был установлен кардиостимулятор.
Необходим контроль ЭКГ до начала лечения лорлатинибом и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в уменьшенной или той же дозе у пациентов, которым был установлен кардиостимулятор, и окончательно прекратить прием у пациентов без кардиостимулятора.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит.
При приеме лорлатиниба могут возникать тяжелые или опасные для жизни побочные реакции со стороны легких, соответствующие интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ)/пневмониту. ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, включая ИЗЛ/пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести у 0,6% пациентов. Четыре пациента (0,8%) прекратили прием лорлатиниба из-за развития ИЗЛ/пневмонита.
Необходимо незамедлительно провести обследование на наличие ИЗЛ/пневмонита у любого пациента, у которого наблюдается ухудшение респираторных симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ/пневмонита (например, одышка, кашель и лихорадка). Следует немедленно прекратить прием лорлатиниба у пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит. Окончательно прекратить прием лорлатиниба при связанных с лечением ИЗЛ/пневмоните любой степени тяжести.
Гипертензия.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может развиться гипертензия ( см «Побочные действия»). Гипертензия отмечалась у 13% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, в тч 3-й или 4-й степени у 6% пациентов. Медиана времени до проявления гипертензии составляла 6,4 мес (от 1 дня до 2,8 года), и 2,3% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипертензии.
Необходим контроль АД до начала приема лорлатиниба, мониторинг АД через 2 нед и по крайней мере ежемесячно после этого во время лечения лорлатинибом. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипертензии.
Гипергликемия.
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникнуть гипергликемия ( см «Побочные действия»). Гипергликемия возникала у 9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг, в тч 3-й или 4-й степени у 3,2% пациентов. Медиана времени до появления признаков гипергликемии составила 4,8 мес (от 1 дня до 2,9 года), и 0,8% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипергликемии.
Перед началом приема лорлатиниба необходимо определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и после этого периодически проводить мониторинг. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипергликемии.
Эмбриофетальная токсичность ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Доклиническая токсикология, «Взаимодействие»).
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность лорлатиниба у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии.
Из пациентов в исследовании в7461001 (n=295) и исследовании в7461006 (n=149), которые получали лорлатиниб в дозе 100 мг перорально 1 раз в день, 18 и 40% пациентов соответственно были в возрасте 65 лет и старше. Никаких клинически значимых различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и более молодых пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени.
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ВГН с АСТ >ВГН или общий билирубин >1-1,5 ВГН с любым показателем АСТ). Рекомендуемая доза лорлатиниба не была установлена для пациентов с умеренным (общий билирубин ≥1,5 до 3 ВГН с любым показателем АСТ) или тяжелым (общий билирубин >3 ВГН с любым показателем АСТ) нарушением функции печени ( см «Фармакология»).
Нарушение функции почек.
Необходимо уменьшить дозу при применении лорлатиниба у пациентов с тяжелой (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) почечной недостаточностью ( см «Фармакология»).
Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин, по оценке Кокрофта-Голта) ( см «Фармакология»).
Список литературы
|
|
Входит в состав
- — Лорвиква (2 фирмы)