|
|
Действующие вещества
- Фосапрепитант (245.3 мг:150.0 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
A04AD12 Апрепитант.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг.
Лиофилизат, содержащий 150 мг фосапрепитанта, во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа 1 (USP) вместимостью 10 мл, укупоренном бромбутиловой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой «flip‑off».
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг.
Лиофилизат, содержащий 150 мг фосапрепитанта, во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа 1 (USP) вместимостью 10 мл, укупоренном бромбутиловой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой «flip‑off».
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Состав
В флаконе содержится:
Действующее вещество:
Фосапрепитанта димеглумин - 245,3 мг (в пересчете на фосапрепитант - 150,0 мг);
Вспомогательные вещества:
Динатрия эдетат - 18,8 мг, лактоза - 375,0 мг, полисорбат 80 - 75,0 мг, 1 N раствор натрия гидроксида или 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты - до pH 8,4 ± 0,5.
Действующее вещество:
Фосапрепитанта димеглумин - 245,3 мг (в пересчете на фосапрепитант - 150,0 мг);
Вспомогательные вещества:
Динатрия эдетат - 18,8 мг, лактоза - 375,0 мг, полисорбат 80 - 75,0 мг, 1 N раствор натрия гидроксида или 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты - до pH 8,4 ± 0,5.
Фармакокинетика
Введение.
После однократной внутривенной 20‑минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC0-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») апрепитанта равна 35,0 мкг × ч/мл и средняя максимальная концентрация (Сmax) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.
Распределение.
Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта.
Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95% процентов. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л.
Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер ( см «Фармакодинамика»).
Метаболизм.
Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях.
Концентрация фосапрепитанта в плазме крови ниже определяемого уровня в течение 30 минут после завершения инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большой степени путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент сYP3A4, незначительно через изоферменты сYP1A2 и сYP2C19, и не метаболизируется через изоферменты сYP2D6, сYP2C9 или сYP2E1.
Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [14С]‑фосапрепитанта также наблюдались после перорального приема [14С]‑апрепитанта. После превращения 245,4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.
Выведение.
После однократного внутривенного введения 100 мг [14С]‑фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% - в кале.
Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Фармакокинетика апрепитанта нелинейная во всем диапазоне доз.
Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 Среднее значение клиренса апрепитанта после внутривенного введения в дозе 150 мг составляет около 73 мл/мин.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пол.
После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24 ч и Сmax для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а Тmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым.
Коррекции дозировки на основании половой принадлежности не требуется.
Пожилые пациенты.
После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1‑ый день и 80 мг/день со 2‑го по 5‑ый дни AUC0-24 ч апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1‑ый день и на 36% больше в 5‑ый день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Сmax была на 10% выше в 1‑ый день и на 24% выше в 5‑ый день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были сочтены клинически значимыми.
Коррекции дозировки у пожилых пациентов не требуется.
Дети.
Использование фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.
Раса.
После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24 ч приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. Сmax на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показало увеличение AUC0‑24 ч и Сmax на 74% и 47% соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Данные различия не были признаны клинически значимыми.
Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.
Индекс массы тела (ИМГ).
ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.
Печеночная недостаточность.
Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на конвертирование фосапрепитанта в апрепитант.
Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1‑ый день и 80 мг один раз в день во 2‑ой и 3‑ий дни AUC0-24 ч апрепитанта была на 11% меньше в 1‑ый день и на 36% ниже в 3‑ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) AUC0-24 ч апрепитанта была на 10% больше в 1‑ый день и на 18% больше в 3‑ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24 ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозировки у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется.
Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9‑ти баллов по шкале Чайлд‑Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.
Почечная недостаточность.
Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг.
У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUC0-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21%, а Сmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, AUC0‑∞ для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmax была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного не связанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приема дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы.
Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.
После однократной внутривенной 20‑минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC0-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») апрепитанта равна 35,0 мкг × ч/мл и средняя максимальная концентрация (Сmax) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.
Распределение.
Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта.
Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95% процентов. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л.
Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер ( см «Фармакодинамика»).
Метаболизм.
Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях.
Концентрация фосапрепитанта в плазме крови ниже определяемого уровня в течение 30 минут после завершения инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большой степени путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент сYP3A4, незначительно через изоферменты сYP1A2 и сYP2C19, и не метаболизируется через изоферменты сYP2D6, сYP2C9 или сYP2E1.
Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [14С]‑фосапрепитанта также наблюдались после перорального приема [14С]‑апрепитанта. После превращения 245,4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.
Выведение.
После однократного внутривенного введения 100 мг [14С]‑фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% - в кале.
Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Фармакокинетика апрепитанта нелинейная во всем диапазоне доз.
Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 Среднее значение клиренса апрепитанта после внутривенного введения в дозе 150 мг составляет около 73 мл/мин.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Пол.
После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24 ч и Сmax для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а Тmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым.
Коррекции дозировки на основании половой принадлежности не требуется.
Пожилые пациенты.
После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1‑ый день и 80 мг/день со 2‑го по 5‑ый дни AUC0-24 ч апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1‑ый день и на 36% больше в 5‑ый день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Сmax была на 10% выше в 1‑ый день и на 24% выше в 5‑ый день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были сочтены клинически значимыми.
Коррекции дозировки у пожилых пациентов не требуется.
Дети.
Использование фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.
Раса.
После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24 ч приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. Сmax на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показало увеличение AUC0‑24 ч и Сmax на 74% и 47% соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Данные различия не были признаны клинически значимыми.
Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.
Индекс массы тела (ИМГ).
ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.
Печеночная недостаточность.
Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на конвертирование фосапрепитанта в апрепитант.
Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1‑ый день и 80 мг один раз в день во 2‑ой и 3‑ий дни AUC0-24 ч апрепитанта была на 11% меньше в 1‑ый день и на 36% ниже в 3‑ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) AUC0-24 ч апрепитанта была на 10% больше в 1‑ый день и на 18% больше в 3‑ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24 ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозировки у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется.
Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9‑ти баллов по шкале Чайлд‑Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.
Почечная недостаточность.
Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг.
У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUC0-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21%, а Сmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, AUC0‑∞ для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmax была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного не связанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приема дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы.
Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.
Фармакодинамика
|
|
В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1‑рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1‑рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагониста 5‑HT3‑рецепторов ондансетрона и глюкокортикостероида дексаметазона.
Электрофизиология сердца.
В рандомизированном двойном слепом положительно-контролируемом исследовании QTc интервала однократная доза фосапрепитанта 200 мг не влияла на величину QTc интервала.
Доля связанных мозговых NK1‑рецепторов оцененная позитрон-эмиссионной томографией.
Однократная внутривенная доза фосапрепитанта 150 мг у здоровых молодых добровольцев демонстрировала 100% связывание NK1‑рецепторов головного мозга через 24 часа, не менее 97% через 48 часов и от 41% до 75% через 120 часов. Доля связанных NK1‑рецепторов коррелирует с концентрацией апрепитанта в плазме.
Показания к применению
Фосапрепитант в сочетании с другими противорвотными средствами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты. Обусловленных высокоэметогенной или умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату‑80 или любому другому из компонентов препарата;
- препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
- тяжелая печеночная недостаточность (более 9‑ти баллов по шкале Чайлд‑Пью);
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью.
Ввиду того. Что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента сYP3A4). Его следует с осторожностью применять у пациентов. Одновременно получающих лекарственные препараты. Которые метаболизируются главным образом при участии изофермента сYP3A4. Некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента сYP3A4.
Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент сYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих совместно принимаемых перорально лекарственных препаратов ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Есть единичные данные об аллергических реакциях немедленного типа. Таких как покраснение. Эритема и диспноэ. Анафилаксия. Анафилактический шок. Которые возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти аллергические реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузии препарата пациентам, у которых были данные аллергические реакции.
Сообщаюсь о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта ( см «Побочное действие»). Большинство серьезных реакций в месте введения. Включая развитие тромбофлебитов и васкулитов. Было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например. Основанной на антрациклине). В особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.
Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов. Получающих длительную терапию варфарином. Следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель. Особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Лактазная недостаточность, непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции лактозы/изомальтозы (в связи с тем, что в состав препарата входит лактоза).
- препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
- тяжелая печеночная недостаточность (более 9‑ти баллов по шкале Чайлд‑Пью);
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью.
Ввиду того. Что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента сYP3A4). Его следует с осторожностью применять у пациентов. Одновременно получающих лекарственные препараты. Которые метаболизируются главным образом при участии изофермента сYP3A4. Некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента сYP3A4.
Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент сYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих совместно принимаемых перорально лекарственных препаратов ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Есть единичные данные об аллергических реакциях немедленного типа. Таких как покраснение. Эритема и диспноэ. Анафилаксия. Анафилактический шок. Которые возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти аллергические реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузии препарата пациентам, у которых были данные аллергические реакции.
Сообщаюсь о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта ( см «Побочное действие»). Большинство серьезных реакций в месте введения. Включая развитие тромбофлебитов и васкулитов. Было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например. Основанной на антрациклине). В особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.
Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов. Получающих длительную терапию варфарином. Следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель. Особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Лактазная недостаточность, непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции лактозы/изомальтозы (в связи с тем, что в состав препарата входит лактоза).
При беременности и кормлении грудью
Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания.
Применение препарата при беременности противопоказано.
В исследованиях у животных не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития плода. Апрепитант выделяется с молоком у крыс после внутривенного введения фосапрепитанта, а также после перорального приема апрепитанта.
Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют.
Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить.
Применение препарата при беременности противопоказано.
В исследованиях у животных не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития плода. Апрепитант выделяется с молоком у крыс после внутривенного введения фосапрепитанта, а также после перорального приема апрепитанта.
Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют.
Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить.
Способ применения и дозы
Фосапрепитант применяют в 1‑ый день химиотерапии в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20 до 30 минут примерно за 30 минут до проведения химиотерапии. Фосапрепитант следует применять совместно с кортикостероидами и 5‑HT3‑антагонистами.
Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии.
* Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1‑ый день и утром во 2‑ой, 3‑ий и 4‑ый дни. Дексаметазон следует принимать вечером 3‑го и 4‑го дней. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.
Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии.
* Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1‑ый день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом возможного лекарственного взаимодействия.
Приготовление раствора для инфузии фосапрепитанта, 150 мг.
1. Содержимое флакона необходимо растворить в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор направлять по стенке флакона). Осторожно вращать флакон (не встряхивать.
2. Полученный раствор необходимо добавить в мешок для инфузий или флакон, содержащий 145 мл 0,9% раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Следует осторожно перемешать содержимое мешка или флакона. Раствор для инфузии необходимо осмотреть перед введением на наличие осадка или изменения цвета. Полученный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).
Все лекарственные препараты для парентерального введения следует тщательно осматривать перед применением на предмет наличия механических включений и изменения окраски во всех случаях, когда это позволяют выполнить свойства раствора и материал контейнера.
Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, сa2+, Mg2+), в том числе с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом.
Фосапрепитант нельзя разводить или смешивать с растворами, физическая и химическая совместимость с которыми не была доказана.
Дополнительная информация о совместном приеме препарата с кортикостероидами изложена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
При назначении фосапрепитанта в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также индекса массы тела (ИМТ).
Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии.
| 1‑ый день | 2‑ой день | 3‑ий день | 4‑ый день | |
| Фосапрепитант | 150 мг внутривенно | - | - | - |
| Дексаметазон* | 12 мг перорально | 8 мг перорально | 8 мг перорально 2 раза в день | |
| Антагонисты 5‑HT3‑рецепторов | В соответствии с разделом «Способ применения и дозы» подходящего антагониста 5‑HT3‑рецепторов | - | - | - |
* Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1‑ый день и утром во 2‑ой, 3‑ий и 4‑ый дни. Дексаметазон следует принимать вечером 3‑го и 4‑го дней. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.
Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии.
| 1‑ый день | |
* Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1‑ый день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом возможного лекарственного взаимодействия.
Приготовление раствора для инфузии фосапрепитанта, 150 мг.
1. Содержимое флакона необходимо растворить в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор направлять по стенке флакона). Осторожно вращать флакон (не встряхивать.
2. Полученный раствор необходимо добавить в мешок для инфузий или флакон, содержащий 145 мл 0,9% раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Следует осторожно перемешать содержимое мешка или флакона. Раствор для инфузии необходимо осмотреть перед введением на наличие осадка или изменения цвета. Полученный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).
Все лекарственные препараты для парентерального введения следует тщательно осматривать перед применением на предмет наличия механических включений и изменения окраски во всех случаях, когда это позволяют выполнить свойства раствора и материал контейнера.
Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, сa2+, Mg2+), в том числе с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом.
Фосапрепитант нельзя разводить или смешивать с растворами, физическая и химическая совместимость с которыми не была доказана.
Дополнительная информация о совместном приеме препарата с кортикостероидами изложена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
При назначении фосапрепитанта в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также индекса массы тела (ИМТ).
Побочные эффекты
|
|
Апрепитант для приема внутрь.
Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями, связанными с высокоэметогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант в трехдневном режиме и наблюдаемыми с большей частотой, нежели при стандартной терапии были: икота (4,6%), повышение активности АЛТ (2,8%), диспепсия (2,6%), запор (2,4%), головная боль (2,0%) и снижение аппетита (2,0%). Наиболее часто встречаемым нежелательным явлением, связанным с умеренно эметогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант, и отмечаемым с большей частотой, нежели при стандартной терапии была утомляемость (1,4%).
При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата нежелательные явления, (причем с большей частотой, чем при стандартной терапии), классифицированные по органам и системам, в порядке убывающей частоты выявления: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Редко. Кандидоз, стафилококковая инфекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто. Анемия, фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Снижение аппетита.
Редко. Полидипсия.
Нарушения психики.
Нечасто. Тревожность.
Редко. Эйфория, дезориентация.
Нарушения со стороны нервной системы.
Нечасто. Головокружение, сонливость.
Редко. Когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.
Нарушения со стороны органа зрения.
Редко. Конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Редко. Шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Учащенное сердцебиение.
Редко: брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.
Нарушения со стороны сосудов.
Нечасто. Приступообразные ощущения жара (приливы).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Икота.
Редко. Боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто. Диспепсия.
Нечасто. Отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм.
Редко. Твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто. Сыпь, акне.
Редко. Фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Редко. Мышечные спазмы, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Дизурия.
Редко. Поллакиурия.
Общие расстройства и нарушение в месте введения.
Часто. Утомляемость.
Нечасто. Слабость, дискомфорт.
Редко. Отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Повышение активности АЛТ.
Нечасто. Повышение активности АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы.
Редко. Увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.
Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.
В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса‑Джонсона.
Фосапрепитант для внутривенного введения.
Общая безопасность фосапрепитанта была оценена приблизительно у 1600 пациентов.
В активно-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, получавших умеренно эметогенную химиотерапию, безопасность была оценена у 504 пациентов, получавших однократную дозу фосапрепитанта в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (режим лечения фосапрепитантом) по сравнению с 497 пациентами, получавшими только ондансетрон и дексаметазон (контрольная группа). Наиболее часто применяемыми умеренно эметогенными химиотерапевтическими препаратами были карбоплатин, оксалиплатин и циклофосфамид.
Следующие клинически значимые нежелательные реакции сообщались у пациентов, проходивших лечение фосапрепитантом, большей частотой, чем в контрольной группе.
[часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100)].
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Учащенное сердцебиение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто. Запор.
Нечасто. Вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Часто. Боль в месте введения.
Нечасто. Слабость.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Нечасто. Кандидозный стоматит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Нечасто. Снижение аппетита.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто. Кашель, боль в горле, раздражение глотки.
Нарушения со стороны сосудов.
Нечасто. Приступообразные ощущения жара (приливы).
В ходе активно-контролируемого клинического исследования у пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию, включавшую цисплатин (≥70 мг/м2), безопасность была оценена у 1143 пациентов, получавших однократную дозу фосапрепитанта, по сравнению с 1169 пациентами, получавшими апрепитант в трехдневном режиме. Другими часто применяемыми сопутствующими химиотерапевтическими препаратами были фторурацил, гемцитабин, паклитаксел и этопозид. Профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности в исследовании умеренно эметогенной химиотерапии с фосапрепитантом.
Далее представлены дополнительные, клинически значимые, связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг побочные явления, и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально или в исследованиях умеренно эметогенной химиотерапии с фосапрепитантом.
[часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000)].
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Нечасто. Эритема, зуд, боль в месте введения.
Редко. Уплотнение в месте введения.
Лабораторные и инструментальные данные.
Нечасто. Повышение артериального давления.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто. Эритема.
Нарушения со стороны сосудов.
Нечасто. Приступообразные ощущения жара (приливы), тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения).
Другие исследования.
Одноразовый прием 40 мг препарата апрепитант был изучен для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие побочные реакции, количество которых было больше, чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип).
Были получены сообщения о 2‑х серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты - 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.
Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.
Данные пострегистрационных исследований.
В пострегистрационный период было сообщено о нежелательных реакциях, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.
Со стороны кожи и кожных придатков.
Зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стивенса‑Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).
Со стороны иммунной системы.
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции/анафилактический шок.
Были получены сообщения об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта ( см «С осторожностью»).
Взаимодействие
|
|
Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента сYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента сYP2C9.
При однократном приеме фосапрепитант 150 мг является слабым ингибитором изофермента сYP3A4 и не вызывает индукцию изофермента сYP3A4. Предполагается, что фосапрепитант 150 мг будет вызывать меньшую или не большую индукцию изофермента сYP2C9 по сравнению с приемом апрепитанта перорально.
Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента сYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором изофермента сYP3A4, при одновременном приеме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента сYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.
Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента сYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям ( см «Противопоказания»).
Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-)‑варфарина и толбутамида, которые метаболизируются изоферментом сYP2C9. Одновременное назначение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом сYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.
Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р‑гликопротеина, маловероятно, ввиду того что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта при пероральном приеме с дигоксином.
Антагонисты 5‑HT3.
В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант, при приеме 125 мг в 1‑ый день и 80 мг во 2‑ой и 3‑ий дни, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5‑HT3‑рецепторов - ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).
Кортикостероиды.
Дексаметазон. При совместном приеме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1‑ый, 2‑ой и 3‑ий дни, введение фосапрепитанта в 1‑ый день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1‑ый и 2‑ой дни.
Стандартная доза дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (внутривенно в 1‑ый день) должна быть снижена в 1‑ый и 2‑ой дни приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг внутривенно в 1‑ый день ( см «Способ применения и дозы»).
Метилпреднизолон. При одновременном пероральном приеме апрепитанта в дозе 125 мг в 1‑ый день и в дозе 80 мг/день во 2‑ой и 3‑ий дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата изофермента сYP3A4, в 1,3 раза в день 1 и в 2,5 раза в 3‑ий день, при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1‑ый день и при пероральном приеме в дозе 40 мг во 2‑ой и 3‑ий дни.
Химиотерапевтические препараты.
В клинических исследованиях, после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента сYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении этих и других химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом происходит при участии изофермента сYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможной нежелательной реакции ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.
Доцетаксел. В отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.
Винорелбин. В отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.
Иммунодепрессанты.
После приема однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное умеренное увеличение (в течение двух дней) экспозиции иммунодепрессантов, метаболизируемых сYP3A4 (таких как циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус), с ее возможным последующим легким уменьшением. Ввиду небольшой длительности увеличения экспозиции на основании данных мониторинга терапевтической дозы не рекомендуется уменьшение дозы иммунодепрессантов в день приема и на следующий день после приема лекарственного фосапрепитанта.
Варфарин.
Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1‑ый день и в дозе 80 мг/день во 2‑ой и 3‑ий дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-)‑варфарина в 3‑ий день при пероральном приеме апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-)‑варфарина (субстрата изофермента сYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (МНО) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (MHO) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.
Толбутамид.
Апрепитант при пероральном приеме в дозе 125 мг в 1‑ый день и 80 мг во 2‑ой и 3‑ий дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента сYP2C9) на 23% в 4‑ый день, на 28% в 8‑ой день и на 15% в 15‑ый день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального приема апрепитанта и в 4‑ый, и в 8‑ой, и в 15‑ый дни.
Пероральные контрацептивы.
При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норетиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43% и уменьшение AUC норетиндрона на 8%.
В другом исследовании, однократный прием перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1 по 21 дни сочетался с одновременным назначением апрепитанта для перорального приема по схеме - 125 мг на 8‑ой день и 80 мг/день на 9‑ый и 10‑ый дни, ондансетрона в дозе 32 мг внутривенно на 8‑ой день и дексаметазона, назначенного перорально в дозе 12 мг на 8‑ой день и 8 мг/день на 9, 10, 11 дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19% на 10‑ый день и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64% с 9‑го по 21‑ый дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта при пероральном приеме на AUC норетиндрона на 10‑ый день, отмечалось снижение минимальной концентрации норетиндрона до 60% с 9‑го по 21‑ый дни.
Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.
Мидазолам.
При одновременном приеме фосапрепитанта в дозе 150 мг внутривенно в 1‑ый день вместе с мидазоламом однократно перорально 2 мг в 1‑ый и 4‑ый дни наблюдалось увеличение AUC0-∞ мидазолама примерно в 1,8 раз в 1‑ый день и отсутствие влияния в 4‑ый день.
Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента сYP3A4, так как применение его в однократной дозе в 1‑ый день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента сYP3A4, наблюдаемых на 4‑ый день.
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта.
Апрепитант является субстратом изофермента сYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента сYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови.
Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, с кетоконазолом); но одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.
Апрепитант является субстратом изофермента сYP3A4; вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента сYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению его эффективности.
Кетоконазол.
При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5‑ый день 10‑дневной схемы лечения кетоконазола (400 мг/день), являющимся сильным ингибитором изофермента сYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4.
Рифампицин.
При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9‑ый день 14‑дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента сYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента сYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.
Дополнительные данные о взаимодействии.
Дилтиазем.
У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1,4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления (понижение на 16,8 мм при применении фосапрепитанта и на 10,5 мм без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического давления (понижение на 24,4 мм при назначении фосапрепитанта и на 18,8 мм без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR, по сравнению с изменением данных показателей при приеме только дилтиазема.
В том же исследовании апрепитант назначался один раз в сутки в виде таблеток в дозе сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах и дилтиазема в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
Пароксетин.
Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Сmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.
Передозировка
|
|
Какая-либо специфическая информация по устранению симптомов передозировки препаратом Фосапрепитант отсутствует.
При однократном введении добровольцам фосапрепитанта до 200 мг внутривенно или приеме апрепитанта до 600 мг перорально была показана хорошая переносимость. У троих из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности. В ходе исследований. Не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты. Была показана хорошая переносимость апрепитанта при назначении пациентам апрепитанта в дозе 375 мг один раз в день в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была показана хорошая переносимость апрепитанта при однократном приеме дозы равной 375 мг в 1‑ый день и 250 мг один раз в день со 2‑го по 5‑ый дни.
Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.
Лечение.
В случае передозировки, препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль за состоянием пациента. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны.
При передозировке апрепитанта гемодиализ не эффективен.
Особые указания
Применение у детей.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.
Применение у пожилых пациентов.
Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Данные о применении препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у данных групп пациентов.
CYP3A4 взаимодействия.
Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают препараты, содержащие действующие вещества, первично метаболизированные посредством сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Также необходимо подходить с особой осторожностью к совместному применению с иринотеканом ввиду того, что такая комбинация может привести к увеличению токсичности.
Совместное применение с варфарином (субстрат сYP2C9).
У пациентов на постоянной терапии варфарином МНО следует контролировать вплоть до 14 дня после приема фосапрепитанта ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Совместное применение с гормональными контрацептивами.
Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Следует использовать дополнительные альтернативные негормональные методы контрацепции во время и в течение 2 месяцев после приема фосапрепитанта ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности.
Реакции в месте введения.
Сообщалось о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта ( см «Побочное действие»). Большинство серьезных реакций в месте введения, включая развитие тромбофлебитов и васкулитов, было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например, основанной на антрациклине), в особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.
Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде внутривенной инфузии ( см «Способ применения и дозы»). Фосапрепитант нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Исследования о влиянии фосапрепитанта на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, некоторые побочные эффекты, связанные с использованием фосапрепитанта, могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными ( см «Побочное действие»).
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.
Применение у пожилых пациентов.
Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Данные о применении препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у данных групп пациентов.
CYP3A4 взаимодействия.
Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают препараты, содержащие действующие вещества, первично метаболизированные посредством сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Также необходимо подходить с особой осторожностью к совместному применению с иринотеканом ввиду того, что такая комбинация может привести к увеличению токсичности.
Совместное применение с варфарином (субстрат сYP2C9).
У пациентов на постоянной терапии варфарином МНО следует контролировать вплоть до 14 дня после приема фосапрепитанта ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Совместное применение с гормональными контрацептивами.
Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Следует использовать дополнительные альтернативные негормональные методы контрацепции во время и в течение 2 месяцев после приема фосапрепитанта ( см «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности.
Реакции в месте введения.
Сообщалось о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта ( см «Побочное действие»). Большинство серьезных реакций в месте введения, включая развитие тромбофлебитов и васкулитов, было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например, основанной на антрациклине), в особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.
Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде внутривенной инфузии ( см «Способ применения и дозы»). Фосапрепитант нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Исследования о влиянии фосапрепитанта на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, некоторые побочные эффекты, связанные с использованием фосапрепитанта, могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными ( см «Побочное действие»).
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности.
Не применять после истечения срока годности.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Fosaprepitant.
Гиперчувствительность к фосапрепитанту или апрепитанту. одновременное применение с пимозидом. терфенадином. астемизолом и цизапридом. тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). беременность. возраст до 18 лет.RxList.com (обновление 2021 г.
Фосапрепитант противопоказан пациентам:
- с гиперчувствительностью. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, приливы крови к лицу, эритему и одышку ( см «Побочные действия»);
- при приеме пимозида. Ингибирование сYP3A4 апрепитантом. активным метаболитом фосапрепитанта. может приводить к повышенным концентрациям в плазме пимозида. который является субстратом сYP3A4. потенциально вызывая серьезные или жизнеугрожающие реакции. такие как удлинение интервала QT - известная побочная реакция пимозида ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Fosaprepitant.
Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при назначении фосапрепитанта возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.Апрепитант для приема внутрь.
Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями. связанными с высокоэметогенной химиотерапией. у пациентов. получавших апрепитант в трехдневном режиме и наблюдаемыми с большей частотой. нежели при стандартной терапии. были икота (4,6%). повышение активности AЛT (2,8%). диспепсия (2,6%). запор (2,4%). головная боль (2%) и снижение аппетита (2%). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением. связанным с умеренноэметогенной химиотерапией. у пациентов. получавших апрепитант. и отмечаемым с большей частотой. нежели при стандартной терапии. была утомляемость (1,4%).
При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов. получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме. наблюдались следующие. связанные с приемом апрепитанта. нежелательные явления. причем с большей частотой. чем при стандартной терапии: часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.
Нарушения психики. Нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.
Со стороны органа зрения. Редко - конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редко - шум в ушах.
Со стороны сердца: нечасто - учащенное сердцебиение; редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.
Со стороны сосудов. Приступообразные ощущения жара (приливы).
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - икота. редко - боль в горле. чиханье. кашель. синдром постназального затекания. раздражение глотки.
Со стороны ЖКТ. Часто - диспепсия. нечасто - отрыжка. тошнота. гастроэзофагеальный рефлюкс. рвота. боль в животе. сухость во рту. метеоризм. редко - твердый стул. перфоративная язва двенадцатиперстной кишки. нейтропенический колит. стоматит. вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь. акне. редко - фотосенсибилизация. повышенная потливость. себорея. повышение жирности кожи. зудящая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.
Общие расстройства и нарушение в месте введения. Часто - утомляемость. нечасто - слабость. дискомфорт. редко - отеки. ощущение дискомфорта в области грудной клетки. нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности AЛТ. нечасто - повышение активности ACT. ЩФ. редко - увеличение диуреза. наличие эритроцитов в моче. гипонатриемия. уменьшение массы тела. глюкозурия. уменьшение числа нейтрофилов.
Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.
В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона.
Фосапрепитант для в/в введения.
В ходе контролируемого клинического исследования у пациентов. получавших высокоэметогенную химиотерапию. профили безопасности фосапрепитанта. назначаемого в 1-й день. были сопоставимы с таковыми. полученными в ходе исследований применения апрепитанта перорально в трехдневном режиме.
Далее представлены дополнительные. клинически значимые. связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг побочные явления. и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта внутрь (трехдневный режим).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - эритема, зуд, боль в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение АД.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - эритема.
Со стороны сосудов. Нечасто - тромбофлебиты (преимущественно тромбофлебиты в месте введения).
Другие исследования.
Одноразовый прием 40 мг апрепитанта был изучен для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие побочные реакции. количество которых было больше. чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ. боль в верхней части живота. атипичный шум в кишечнике. дизартрия. диспноэ. гипестезия. бессонница. миоз. тошнота. нарушения чувствительности. дискомфорт в области кишечника. снижение остроты зрения. свистящее дыхание (хрип).
Были получены сообщения о 2 серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты - 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.
Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.
Данные пострегистрационных исследований.
В пострегистрационный период были получены сообщения о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с применением ЛС.
Со стороны кожи и кожных придатков. Зуд, сыпь, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. Были получены сообщения об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота возникновения неблагоприятных реакций. наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС. не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.
Ввиду того, что фосапрепитант при в/в введении быстро метаболизируется до апрепитанта, при назначении фосапрепитанта возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.
Безопасность фосапрепитанта оценивалась примерно у 1100 пациентов, а безопасность апрепитанта - примерно у 6500 пациентов.
Апрепитант для приема внутрь.
Высокоэметогенная химиотерапия.
В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов. получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию. 544 пациента принимали апрепитант в цикле 1 химиотерапии. и 413 из этих пациентов продолжали многократный курс химиотерапии до 6 циклов. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном.
В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 17% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 13% пациентов, получавших стандартную терапию. Прием апрепитанта был прекращен в связи с развитием побочных реакций в 0,6% случаев (при стандартной терапии - 0,4%).
Далее представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших апрепитант (n=544), с частотой ≥1% и превышающие по частоте таковые у пациентов при стандартной терапии (n= 550).
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме апрепитанта, в скобках - аналогичные данные у пациентов, получавших стандартную терапию.
Со стороны респираторной системы: икота 4,6% (2,9%).
Организм в целом: слабость/утомляемость 2,9% (1,6%).
Лабораторные показатели: повышение АЛТ 2,8% (1,5%), повышение АСТ 1,1% (0,9%).
Со стороны ЖКТ: запор 2,2% (2%), диспепсия 1,5% (0,7%), диарея 1,1% (0,9%).
Со стороны нервной системы: головная боль 2,2% (1,8%).
Со стороны обмена веществ: анорексия 2% (0,5%).
В дополнительном актив-контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов. получавших апрепитант при высокоэметогенной химиотерапии. профиль нежелательных эффектов был в целом похож на тот. что наблюдался в других исследованиях при высокоэметогенной химиотерапии с апрепитантом.
Умеренноэметогенная химиотерапия.
В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов. получавших умеренноэметогенную противоопухолевую терапию. 868 пациентов принимали апрепитант в цикле 1 химиотерапии. и 686 из этих пациентов продолжали курс химиотерапии до 4 циклов. В обоих исследованиях апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном.
В объединенном анализе данных цикла 1 этих двух исследований побочные эффекты были отмечены примерно у 14% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 15% пациентов, находившихся на стандартной терапии. Прием апрепитанта был прекращен в связи с развитием побочных реакций в 0,7% случаев (при стандартной терапии - 0,2%).
Далее представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших апрепитант (n=868), с частотой ≥1% и превышающие по частоте таковые у пациентов при стандартной терапии (n= 846).
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме апрепитанта, в скобках - аналогичные данные у пациентов, получающих стандартную терапию.
Со стороны ЖКТ: отрыжка 1% (0,1%).
Организм в целом: утомляемость 1,4% (0,9%).
Менее распространенные побочные реакции.
Побочные реакции, наблюдавшиеся при проведении высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант, с частотой <1% и большей, чем при стандартной терапии.
Инфекции и инвазии: кандидоз, стафилококковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, полидипсия.
Нарушения психики: дезориентация, эйфория, тревога.
Со стороны нервной системы: головокружение, аномальные сновидения, когнитивные расстройства, заторможенность, сонливость.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: шум в ушах.
Со стороны ССС: брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения, учащенное сердцебиение.
Сосудистые нарушения: приступообразные ощущения жара, прилив крови к лицу.
Со стороны респираторной системы. органов грудной клетки и средостения: фарингит. чиханье. кашель. синдром постназального затекания. раздражение глотки.
Со стороны ЖКТ: тошнота. кислотный рефлюкс. извращение вкуса. дискомфорт в эпигастрии. запор. ГЭРБ. перфоративная язва двенадцатиперстной кишки. рвота. боль в животе. сухость во рту. вздутие живота. твердый стул. нейтропенический колит. метеоризм. стоматит.
Со стороны кожных покровов: сыпь. акне. фотосенсибилизация. повышенная потливость. повышение жирности кожи. зуд. поражение кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость.
Со стороны мочеполовой системы: полиурия, дизурия, поллакиурия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: отек. ощущение дискомфорта в области грудной клетки. недомогание. жажда. озноб. нарушение походки.
Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ. гипергликемия. микроскопическая гематурия. гипонатриемия. уменьшение массы тела. снижение числа нейтрофилов.
В другом исследовании при индуцированных химиотерапией тошноте и рвоте было сообщено о развитии синдрома Стивенса-Джонсона как серьезного неблагоприятного эффекта у пациента. принимающего апрепитант при химиотерапии рака.
Профили неблагоприятных эффектов при многократных курсах химиотерапии в испытаниях у пациентов, получавших высоко- или умеренноэметогенную терапию до 6 циклов, были похожи на что наблюдались в цикле 1.
Фосапрепитант для в/в введения.
В ходе актив-контролируемого клинического исследования у пациентов. получавших высокоэметогенную химиотерапию. безопасность была оценена у 1143 пациентов. получавших фосапрепитант для инъекций в 1-й день. в сравнении с 1169 пациентами. получавшими апрепитант перорально в течение 3 дней. Профиль безопасности фосапрепитанта, назначаемого в 1-й день, был сопоставим с таковым, полученным в ходе исследований применения апрепитанта перорально в трехдневном режиме.
Далее представлены дополнительные. связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг. побочные явления. с частотой >0,1% и не отмечавшиеся в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально (трехдневный режим).
Реакции в месте введения: эритема, зуд, уплотнение, боль в месте введения.
Со стороны ССС: повышение АД.
Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема.
Со стороны сосудов: тромбофлебит (преимущественно в месте введения).
Другие исследования постоперационной тошноты и рвоты.
В контролируемых клинических исследованиях у больных, получавших сбалансированную общую анестезию, 564 пациента получали 40 мг апрепитанта перорально, и 538 пациентам вводили 4 мг ондансетрона в/в.
Побочные реакции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших 40 мг апрепитанта, по сравнению с примерно 6% пациентов, получавших 4 мг ондансетрона в/в.
У пациентов, получавших апрепитант, увеличение АЛТ (1,1%) было отмечено с большей частотой, чем при введении ондансетрона (1%). Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших апрепитант, с частотой <1% и большей, чем при введении ондансетрона.
Со стороны нервной системы: инсомния, дизартрия, гипестезия, сенсорные нарушения.
Со стороны органа зрения: миоз, снижение остроты зрения.
Со стороны ССС: брадикардия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: затрудненное дыхание, одышка.
Со стороны ЖКТ: боль в верхней части живота, аномальные кишечные звуки, сухость во рту, тошнота, дискомфорт в желудке.
Кроме того. в клинических исследованиях послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов. получавших наивысшую дозу апрепитанта. было отмечено 2 случая серьезных побочных эффектов: в одном случае - запор. во втором - частичная кишечная непроходимость.
Другие исследования.
У пациентов. получавших апрепитант в исследовании. не связанном с тошнотой и рвотой. индуцированными химиотерапией или послеоперационной тошнотой и рвотой. были отмечены такие серьезные побочные эффекты. как ангиоэдема и крапивница.
Постмаркетинговые исследования.
В пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, наблюдавшихся при применении фосапрепитанта и апрепитанта. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с применением ЛС.
Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: были зафиксированы случаи ифосфамидиндуцированной нейротоксичности после сочетанного применения апрепитанта и ифосфамида.
RxList.com (обновление 2021 г.
Опыт клинических испытаний.
Общая безопасность фосапрепитанта для инъекций была оценена примерно у 1600 человек.
Побочные реакции при предотвращении тошноты и рвоты, ассоциированных с умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапией.
В актив-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов. получавших умеренноэметогенную противоопухолевую химиотерапию. безопасность была оценена у 504 пациентов. получавших однократную дозу фосапрепитанта для инъекций в сочетании с ондансетроном и дексаметазоном (режим фосапрепитанта). в сравнении с 497 пациентами. получавшими только ондансетрон и дексаметазон (стандартная терапия). Наиболее частые побочные реакции перечислены в таблице 1.
Таблица 1.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получающих умеренноэметогенную противоопухолевую химиотерапию1.
| Побочная реакция | Фосапрепитант для инъекций, ондансетрон и дексаметазон2 (n=504) | Ондансетрон и дексаметазон3 (n=497) |
| Утомляемость | 15% | 13% |
| Диарея | 13% | 11% |
| Нейтропения | 8% | 7% |
| Астения | 4% | 3% |
| Анемия | 3% | 2% |
| Периферическая нейропатия | 3% | 2% |
| Лейкопения | 2% | 1% |
| Диспепсия | 2% | 1% |
| Инфекция мочевыводящего тракта | 2% | 1% |
| Боль в конечности | 2% | 1% |
1 Сообщалось у ≥2% пациентов, получавших режим фосапрепитанта, и чаще, чем при стандартной терапии.
2 Режим фосапрепитанта.
3 Стандартная терапия.
О реакциях в месте инфузии сообщалось у 2,2% пациентов, получавших режим фосапрепитанта, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших стандартную терапию. Реакции в месте инфузии включали боль в месте инфузии (1,2%. 0,4%). раздражение в месте инъекции (0,2%. 0%). боль в месте прокола сосуда (0,2%. 0%) и тромбофлебит в месте инфузии ( 0,6%. 0%). о которых сообщалось при режиме фосапрепитанта. по сравнению со стандартной терапией соответственно.
Побочные реакции при предотвращении тошноты и рвоты, ассоциированных с высокоэметогенной противоопухолевой терапией.
В актив-контролируемом клиническом исследовании у пациентов. получающих высокоэметогенную противоопухолевую химиотерапию. безопасность была оценена у 1143 пациентов. получавших однократную дозу фосапрепитанта для инъекций. по сравнению с 1169 пациентами. получавшими 3-дневный режим перорально (апрепитант). Профиль безопасности в целом был сопоставим с профилем безопасности. полученным в ходе исследований применения фосапрепитанта при умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапии и предшествующих исследований применения апрепитанта при высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии. Однако реакции в месте инфузии чаще возникали у пациентов в группе фосапрепитанта (3%) по сравнению с таковыми в группе апрепитанта (0,5%). Следующие дополнительные реакции в месте инфузии наблюдались в исследовании при высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии и не были описаны в исследовании при умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапии. описанном выше: эритема в месте инфузии (0,5%. 0,1%). зуд в месте инфузии (0,3%. 0%) и уплотнение в месте инфузии (0,2%. 0,1%). о которых сообщалось в группе фосапрепитанта по сравнению с группой апрепитанта. соответственно.
Поскольку фосапрепитант превращается в апрепитант, можно ожидать, что побочные реакции, связанные с апрепитантом, также будут возникать при применении фосапрепитанта для инъекций.
Год актуализации информации
|
|