Эменд

• Апрепитант

Противорвотные средства

 A04AD12 Апрепитант.

 Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.
 Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в тч цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

 При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, Tmax - 4 Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.
 После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; сmax - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, Tmax - 4.
 Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.
 Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием сYP3A4 и небольшая часть - под действием сYP1A2 и сYP2C19 (CYP2D6, сYP2C9 или сYP2E1 в метаболизме не участвуют).
 Клиренс - 60-84 мл/мин. T1/2 - 9-13 Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).
 У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.
 При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а сmax - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а сmax - на 32%.
 После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, сmax у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T1/2 - на 25% меньше.

 Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высоко- или умеренно-эметогенными противоопухолевыми средствами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

 Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.
 Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.
 У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.
 Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.
 Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором сYP3A4, а также индуктором сYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием сYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, тк ингибирование сYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.
 Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися сYP2C9 (в тч с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат сYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).
 Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.
 При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.
 Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность сYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами сYP3A4 (в тч с кетоконазолом).
 Одновременный прием с умеренными ингибиторами сYP3A4 (в тч с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами сYP3A4 (в тч рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
 Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и сmax на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

 Принимают внутрь, независимо от приема пищи, в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами 5-НТ3-рецепторов. Рекомендуемая доза - 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2-й и 3-й дни.

 Противопоказание: детский возраст (безопасность и эффективность не установлена).
 Коррекции дозы при почечной недостаточности (в тч при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.
 Противопоказание: тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
 Коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести не требуется.

• R11 Тошнота и рвота