Апрепитант

Противорвотные средства

 Apreрitantum ( Apreрitanti).

 5-[[(2S,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]метил]-1,2-дигидро-1,2,4-триазол-3-он.

• R11 Тошнота и рвота
• Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

 170729-80-3.

 Противорвотное.

 Противорвотное средство. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Молекулярная масса 534,43.

 Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов субстанции Р/нейрокинина-1 (NK₁). Апрепитант имеет низкую аффинность или не взаимодействует с рецепторами, включая рецепторы кортикостероидов, серотониновые (5-HT₃), дофаминовые, которые являются мишенями существующих в настоящее время ЛС, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, или возникающих в послеоперационном периоде.
 В доклинических исследованиях на животных показано, что апрепитант предупреждает развитие рвоты, вызванной цитотоксичными химиотерапевтическими препаратами (например цисплатином) вследствие центрального механизма действия. Исследования на животных и у человека с использованием метода позитронно-эмиссионной томографии показали, что апрепитант проходит через ГЭБ и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Апрепитант усиливает противорвотную активность антагониста 5-HT₃-рецепторов - ондансетрона и глюкокортикоида дексаметазона.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Исследования канцерогенности проводили у крыс линии Sprague-Dawley и линии мышей сD-1 в течение двух лет с использованием пероральных доз апрепитанта от 0,05 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Наивысшие дозы соответствовали значениям системной экспозиции апрепитанта (плазменная AUC₀-24 ч) в 0,7 и 1,6 раз превышающим величины экспозиции у человека при рекомендованной дозе 125 мг/сут. Использование апрепитанта в дозах 5-1000 мг/кг дважды в сутки приводило к повышению частоты фолликулярно-клеточных аденом щитовидной железы у самцов мышей. У самок крыс он продуцировал гепатоцеллюлярные аденомы при дозах от 5 до 1000 мг/кг дважды в сутки и гепатоцеллюлярные карциномы и тубулярно-клеточные аденомы при дозах от 125 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Исследование канцерогенности у мышей проводили при использовании доз от 2,5 до 2000 мг/кг/сут (наивысшая доза соответствовала системной экспозиции около 2,8-3,6 экспозиции у человека при рекомендованной дозе); при дозах 125 и 500 мг/кг/сут апрепитант вызывал фибросаркому кожи у самцов мышей.
 Апрепитант не проявлял генотоксичности в ряде бактериальных тестов, в тч в тесте Эймса, в тесте на мутагенноcть на культуре клеток ТК6 (клетки в-лимфобластов человека), в микроядерном тесте у мышей.
 Апрепитант не влиял на фертильность и общую репродуктивную способность у самок и самцов крыс при использовании максимальных доз 1000 мг/кг /сут дважды в сутки (экспозиция у самцов мышей была ниже, чем экспозиция при рекомендованной дозе у человека; экспозиция у самок крыс - около 1,6 экспозиции у человека).

 Всасывание. После приема внутрь maxC_max в плазме крови достигается приблизительно через 4 Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60 -65%. Прием капсул одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC _{0-24 ч составляла приблизительно 19,6 мкг·ч/мл в 1-й день и 21,2 мкг·ч/мл на 3-й день. maxCmax составляла 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1- и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема.
 Распределение. Связывание с белками плазмы - более 95%. Vss - примерно 70 л. Апрепитант проходит через ГЭБ у человека, проникает через плаценту у крыс и кроликов.
 Метаболизм. Подвергается экстенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием сYP3A4 и лишь небольшая часть метаболизируется при участии сYP1A2 и сYP2C19 (CYP2D6, сYP2C9 или сYP2E1 в метаболизме не участвуют). В плазме человека идентифицировано 7 метаболитов апрепитанта, которые имеют только слабую активность.
 Выведение. Терминальный T1/2 - приблизительно 9 -13 Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с фекалиями. Плазменный клиренс составляет приблизительно от 62 до 90 мл/мин.
 Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
 Пол. После однократного приема внутрь 125 мг апрепитанта сmax у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий в величинах maxTmax у женщин и мужчин не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.
 Детский возраст. Фармакокинетика апрепитанта у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.
 Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь апрепитанта в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC0-24 была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у людей моложе 65 лет. При этом maxCmax была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Данные различия не являлись клинически значимыми.
 Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC0-24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы ЛС. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0 -24 ч была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы. Данные различия не являются клинически значимыми. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
 Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени величина AUC для суммарного количества апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а значение maxCmax было снижено на 32% по сравнению с этими же показателями у здоровых людей. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного количества апрепитанта была меньше на 42%, а сmax - на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного вещества у этих пациентов и у здоровых людей достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы.}

 Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

 Детский возраст (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

 Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента сYP3A4, а также индуктором изофермента сYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии сYP3A4.
 Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом ( см «Противопоказания»), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента сYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.
 Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются сYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.
 Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов - ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).
 При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (при приеме внутрь) в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь - в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь - на 50%.
 При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии сYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.
 Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).
 При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии сYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.
 Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность сYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами сYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами сYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами сYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, таким образом, к снижению его эффективности.
 У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 табл. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
 Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и maxC_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

 Симптомы. Имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.
 Лечение. Прекращение приема препарата, контроль за состоянием пациента; при необходимости - симптоматическая терапия. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Гемодиализ не эффективен.

 Внутрь (независимо от приема пищи), в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов. Рекомендуемая доза: 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

 C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента сYP3A4 (в тч некоторые химиотерапевтические препараты), ингибирование сYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.
 У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.

• 5500-6050₽ Эменд (3 фирмы)
• — Апрепитант
• — Апрепитант ПСК (ПСК Фарма ООО )