Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EA02 Дазатиниб.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Dasatinib.
Отсутствуют.Использование препарата Dasatinib при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании наличия ограниченных данных у людей, дазатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. При воздействии дазатиниба на беременную женщину сообщалось о неблагоприятных фармакологических эффектах у плода, включая отечный синдром новорожденных, лейкопению и тромбоцитопению у плода. Результаты исследований репродуктивной функции на животных продемонстрировали повышенную смертность у крыс в период органогенеза, внутриутробного развития плода и среди новорожденного потомства. У ограниченного количества выживших эмбрионов/плодов крыс и кроликов наблюдались пороки развития скелета. Такие результаты были получены при показателях концентрации дазатиниба в плазме крови у животных ниже таковых у человека при применении дазатиниба в терапевтической дозе ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
По оценкам, в общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Побочные эффекты у плода/новорожденного. Сообщалось о проникновении дазатиниба через плаценту. Дазатиниб определялся в плазме крови и амниотической жидкости плода в концентрациях, сопоставимых с таковыми в плазме крови матери. При воздействии дазатиниба на беременную женщину сообщалось о развитии отечного синдрома новорожденных, лейкопении и тромбоцитопении у плода. Эти неблагоприятные фармакологические эффекты у плода аналогичны побочным эффектам, наблюдаемым у взрослых пациентов, и могут нанести вред плоду или привести к смерти новорожденного ( см «Меры предосторожности»).
Данные, полученные у человека. На основании опыта применения у людей, предполагается, что при применении во время беременности дазатиниб может вызывать врожденные пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и оказывать неблагоприятные фармакологические эффекты у плода.
Данные, полученные на животных. В ходе доклинических исследований возникновение эмбриофетальной токсичности наблюдалось у крыс и кроликов при концентрациях дазатиниба в плазме крови ниже таковых у человека при применении дазатиниба в терапевтической дозе. У крыс наблюдалась гибель плодов. Как у крыс, так и у кроликов введение дазатиниба в самых низких исследуемых дозах (у крыс: 2,5 мг/кг/сут (15 мг/м2/сут), у кроликов: 0,5 мг/кг/сут (6 мг/м2/сут) приводило к возникновению токсических эффектов у эмбриона/плода. При этих дозах показатели AUC у самок крыс и кроликов составляли соответственно 105 нг·ч/мл и 44 нг·ч/мл (составляли 0,1 от показателей AUC у человека). Токсические эффекты у эмбриона/плода включали пороки развития нескольких отделов скелета (лопаточных костей, плечевых костей, бедренных костей, лучевых костей, ребер и ключиц), снижение оссификации (костей грудины; грудных, поясничных и крестцовых позвонков; фаланг пальцев передних лап; костей таза и основания подъязычной кости), отеки и микрогепатию. В ходе исследования пре- и постнатального развития на крысах введение дазатиниба в периоды с 16-го дня беременности по 20-й день лактации, с 21-го дня беременности по 20-й день лактации или с 4-го дня беременности по 20-й день лактации приводило к высокой смертности потомства при показателях экспозиции у самок ниже таковых у пациентов, получавших дазатиниб в рекомендуемой дозе, указанной в инструкции по применению.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии дазатиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Однако дазатиниб обнаруживается в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения дазатиниба, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии дазатинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Дазатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности ( см Беременность).
Контрацепция. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии дазатинибом и в течение 30 дней после приема последней дозы.
БесплодиеНа основании результатов исследований на животных, применение дазатиниба может приводить к повреждению тканей репродуктивных органов у мужчин и женщин ( см Доклиническая токсикология).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Dasatinib.
Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;
- события, связанные с кровотечением;
- задержка жидкости;
- сердечно-сосудистая токсичность;
- легочная АГ;
- удлинение интервала QT;
- тяжелые дерматологические реакции;
- синдром лизиса опухоли;
- влияние на рост и развитие детей;
- гепатотоксичность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Приведенные ниже данные отражают воздействие дазатиниба. Применяемого в качестве монотерапии во всех исследуемых в ходе клинических исследований дозах (n=2809). Включая 324 взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической или продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. А также 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Медиана продолжительности терапии в общей сложности у 2712 взрослых пациентов составляла 19,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес). В рандомизированном исследовании, проведенном среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, медиана продолжительности терапии составляла приблизительно 60 мес. Медиана продолжительности терапии у 1618 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе составляла 29 мес (диапазон: от 0 до 92,9 мес).
Медиана продолжительности терапии у 1094 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом составляла 6,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес).
В двух нерандомизированных исследованиях с участием 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (51 пациент с впервые диагностированным заболеванием и 46 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом) медиана продолжительности терапии составляла 51,1 мес (диапазон: от 1,9 до 99,6 мес).
В общей популяции. Включавшей 2712 взрослых пациентов. Побочные эффекты в какой-либо момент времени наблюдались у 88% пациентов. А побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 19% пациентов.
В рандомизированном исследовании. Проведенном среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Прекращение терапии дазатинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 16% пациентов при минимальном периоде последующего наблюдения в 60 мес. По окончании 60-месячного минимального периода последующего наблюдения общий показатель частоты прекращения терапии составлял 39%. Среди 1618 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 329 (20,3%) пациентов. Среди 1094 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 191 (17,5%) пациента.
Среди 97 детей связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 1 (1%) пациента.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 60 мес. Приведены в таблице 6.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165). И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 84 мес. Приведены в таблице 8.
Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% детей при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 51,1 мес, приведены в таблице 11.
В ходе рандомизированного исследования. Проведенного среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Связанные с применением дазатиниба серьезные побочные эффекты наблюдались у 16,7% взрослых пациентов. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (5%).
В ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом. Связанные с применением дазатиниба побочные эффекты наблюдались у 26,1% пациентов. Получавших лечение в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (10%).
О возникновении связанных с применением дазатиниба побочных эффектов сообщалось у 14,4% детей.
Хронический миелоидный лейкоз.
Побочные эффекты (за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей). О которых сообщалось по крайней мере у 10% взрослых пациентов. Перечислены в таблице 6 для пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. И в таблицах 8 и 10 для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
Таблица 6.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3/4 | ||
| Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 38 | 45 | 5 | 1 |
| Плевральный выпот | 28 | 1 | 3 | 0 |
| Поверхностно локализованный отек | 14 | 38 | 0 | <1 |
| Легочная АГ | 5 | <1 | 1 | 0 |
| Генерализованный отек | 4 | 7 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 4 | 1 | 1 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | 1 | <1 | <1 |
| Отек легких | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Диарея | 22 | 23 | 1 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 14 | 17 | 0 | <1 |
| Кожная сыпь2 | 14 | 18 | 0 | 2 |
| Головная боль | 14 | 11 | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 11 | 8 | 0 | 1 |
| Повышенная утомляемость | 11 | 12 | <1 | 0 |
| Тошнота | 10 | 25 | 0 | 0 |
| Миалгия | 7 | 12 | 0 | 0 |
| Артралгия | 7 | 10 | 0 | <1 |
| Кровотечение/кровоизлияние3 | 8 | 8 | 1 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Прочие кровотечения/кровоизлияния4 | 6 | 6 | 0 | <1 |
| Внутримозговое кровоизлияние | <1 | <1 | 0 | <1 |
| Рвота | 5 | 12 | 0 | 0 |
| Мышечные спазмы | 5 | 21 | 0 | <1 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
3 Побочный эффект, представляющий особый интерес, частота возникновения которого составляет <10%.
4 Термин включает кровоизлияние под конъюнктиву. Кровотечение из уха. Экхимоз. Носовое кровотечение. Кровоизлияние в глаз. Кровоточивость десен. Гематому. Гематурию. Кровохарканье. Забрюшинную гематому. Петехии. Субконъюнктивальное кровоизлияние. Маточное кровотечение и вагинальное кровотечение.
Результаты сравнения кумулятивных показателей частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдавшихся в ходе рандомизированного исследования у ≥10% пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Получавших терапию дазатинибом. При минимальном периоде последующего наблюдения в 1 год и 5 лет. Приведены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в группе терапии дазатинибом у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258).
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 1 год | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 19 | 1 | 38 | 5 |
| Плевральный выпот | 10 | 0 | 28 | 3 |
| Поверхностно локализованный отек | 9 | 0 | 14 | 0 |
| Легочная АГ | 1 | 0 | 5 | 1 |
| Генерализованный отек | 2 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 1 | <1 | 4 | 1 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | <1 | 2 | <1 |
| Отек легких | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <1 | 22 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Кожная сыпь2 | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Головная боль | 12 | 0 | 14 | 0 |
| Абдоминальная боль | 7 | 0 | 11 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 8 | <1 | 11 | <1 |
| Тошнота | 8 | 0 | 10 | 0 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
В течение 60 мес произошло 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию дазатинибом (10,1%). И 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию иматинибом (10,1%); 1 случай наступления смерти в каждой группе оценивался исследователем как связанный с проводимой терапией.
Таблица 8.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (минимальный период последующего наблюдения 84 мес).
| Побочный эффект | Дазатиниб, 100 мг 1 раз/сут | |
| Хроническая фаза, n=165 | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||
| Задержка жидкости | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 2 | 1 |
| Головная боль | 33 | 1 |
| Диарея | 28 | 2 |
| Повышенная утомляемость | 26 | 4 |
| Одышка | 24 | 2 |
| Костно-мышечная боль | 22 | 2 |
| Тошнота | 18 | 1 |
| Кожная сыпь1 | 18 | 2 |
| Миалгия | 13 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 13 | 1 |
| Абдоминальная боль | 12 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 |
| Кожный зуд | 12 | 1 |
| Боль | 11 | 1 |
| Запор | 10 | 1 |
1 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Суммарные показатели частоты возникновения отдельных побочных эффектов. О которых сообщалось с течением времени у пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Отдельные побочные эффекты. Наблюдавшиеся в ходе исследования по подбору оптимальной дозы у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом1.
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 2 года | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | Минимальный период последующего наблюдения 7 лет | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Диарея | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Задержка жидкости | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
1 Результаты рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы приведены для выборки пациентов, получавших терапию в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165).
Таблица 10.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Побочный эффект | Дазатиниб, 140 мг 1 раз/сут | |||||
| Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | ||||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Задержка жидкости | 35 | 8 | 34 | 7 | 21 | 6 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 1 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Плевральный выпот | 21 | 7 | 20 | 7 | 21 | 6 |
| Генерализованный отек | 1 | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| Отек легких | 1 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Головная боль | 27 | 1 | 18 | 1 | 15 | 3 |
| Диарея | 31 | 3 | 20 | 5 | 18 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 19 | 2 | 20 | 1 | 9 | 3 |
| Одышка | 20 | 3 | 15 | 3 | 3 | 3 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 8 | 1 | 0 | 0 |
| Тошнота | 19 | 1 | 23 | 1 | 21 | 3 |
| Кожная сыпь2 | 15 | 0 | 16 | 1 | 21 | 0 |
| Артралгия | 10 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 10 | 6 | 14 | 7 | 9 | 0 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 26 | 8 | 19 | 9 | 24 | 9 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 8 | 6 | 9 | 7 | 9 | 3 |
| Внутримозговое кровоизлияние | 1 | 1 | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Рвота | 11 | 1 | 12 | 0 | 15 | 0 |
| Пирексия | 11 | 2 | 18 | 3 | 6 | 0 |
| Фебрильная нейтропения | 4 | 4 | 12 | 12 | 12 | 12 |
1 Термин включает дисфункцию желудочков. Сердечную недостаточность. Застойную сердечную недостаточность. Кардиомиопатию. Застойную кардиомиопатию. Диастолическую дисфункцию. Снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность.
2 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Таблица 11.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших терапию дазатинибом (n=97).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Головная боль | 28 | 3 |
| Тошнота | 20 | 0 |
| Диарея | 21 | 0 |
| Кожная сыпь | 19 | 0 |
| Рвота | 13 | 0 |
| Боль в конечностях | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 16 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 10 | 0 |
| Артралгия | 10 | 1 |
Побочные эффекты, ассоциированные с ростом и развитием костей, наблюдались у 5 (5,2%) детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Во всех группах пациентов часто наблюдалась миелосупрессия. Частота развития нейтропении. Тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени была выше у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе по сравнению с таковой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см таблицы 12 и 13). О развитии миелосупрессии сообщалось как у пациентов с нормальными лабораторными показателями на исходном уровне, так и у пациентов с предсуществующими отклонениями от нормы лабораторных показателей.
У пациентов с тяжелой миелосупрессией восстановление обычно наблюдалось после временного прекращения терапии или снижения дозы. Окончательное прекращение терапии произошло у 2% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе и у 5% взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом ( см «Меры предосторожности»).
Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина 3-й или 4-й степени. А также гипокальциемия. Гипокалиемия и гипофосфатемия 3-й или 4-й степени наблюдались у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в любой фазе. Но с более высокой частотой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного или лимфоидного типа. Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением приема ЛС. У пациентов, у которых во время терапии дазатинибом развивалась гипокальциемия 3-й или 4-й степени, выздоровление часто наблюдалось при пероральном приеме препаратов кальция.
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, приведены в таблице 12. В этой популяции пациентов не наблюдалось случаев прекращения терапии дазатинибом по причине изменения биохимических лабораторных показателей.
Таблица 12.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3/4-й степени в соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC). Наблюдавшиеся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Лабораторные показатели | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 |
| % пациентов | ||
| Гематологические показатели | ||
| Нейтропения | 29 | 24 |
| Тромбоцитопения | 22 | 14 |
| Анемия | 13 | 9 |
| Биохимические показатели | ||
| Гипофосфатемия | 7 | 31 |
| Гипокалиемия | 0 | 3 |
| Гипокальциемия | 4 | 3 |
| Повышенная активность АЛТ | <1 | 2 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 1 |
| Повышенный уровень билирубина | 1 | 0 |
| Повышенный уровень креатинина | 1 | 1 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей. Наблюдавшимся у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Которые получали терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе. Приведены в таблице 13 в зависимости от фазы заболевания.
Таблица 13.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTC. Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Лабораторные показатели | Хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, 100 мг 1 раз/сут | Хронический миелоидный лейкоз в продвинутой фазе, 140 мг 1 раз/сут | ||
| n=165 | Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | |
| % пациентов | ||||
| Гематологические показатели* | ||||
| Нейтропения | 36 | 58 | 77 | 79 |
| Тромбоцитопения | 24 | 63 | 78 | 85 |
| Анемия | 13 | 47 | 74 | 52 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипофосфатемия | 10 | 13 | 12 | 18 |
| Гипокалиемия | 2 | 7 | 11 | 15 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 9 | 12 |
| Повышенная активность АЛТ | 0 | 2 | 5 | 3 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 0 | 4 | 3 |
| Повышенный уровень билирубина | <1 | 1 | 3 | 6 |
| Повышенный уровень креатинина | 0 | 2 | 8 | 0 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
* Гематологические показатели, полученные при применении дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут для лечения хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе, отражают минимальный период последующего наблюдения в 60 мес.
Среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом суммарные показатели развития цитопении 3-й или 4-й степени были сопоставимы через 2 года и 5 лет наблюдения. Включая нейтропению (36% по сравнению с 36%). Тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).
В ходе исследований хронического миелоидного лейкоза с участием детей частота отклонения от нормы лабораторных показателей соответствовала известному профилю лабораторных показателей у взрослых пациентов.
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов.
В общей сложности 135 взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом получали терапию дазатинибом в рамках клинических исследований. Медиана продолжительности терапии составляла 3 мес (диапазон: от 0,03 до 31 мес). Профиль безопасности у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом был сходен с таковым у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали явления задержки жидкости. Такие как плевральный выпот (24%) и поверхностные отеки (19%). А также желудочно-кишечные расстройства. Такие как диарея (31%). Тошнота (24%) и рвота (16%). Также часто сообщалось о кровотечениях/кровоизлияниях (19%), пирексии (17%), кожной сыпи (16%) и одышке (16%). Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (11%), желудочно-кишечное кровотечение (7%), фебрильную нейтропению (6%) и инфекции (5%).
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у детей.
Безопасность применения дазатиниба. Принимаемого непрерывно. В комбинации с многокомпонентным режимом химиотерапии. Была установлена в ходе мультикогортного исследования.Проведенного с участием 81 ребенка с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности терапии составляла 24 мес (диапазон: от 2 до 27 мес).
Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3 (4%) пациентов; все случаи были вызваны развитием инфекций. У 8 (10%) пациентов наблюдались побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Включая грибковый сепсис. Гепатотоксичность в условиях болезни/реакции «трансплантат против хозяина». Тромбоцитопению. ЦМВ-инфекцию. Пневмонию. Тошноту. Энтерит и повышенную чувствительность к ЛС.
Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) были пирексия. Фебрильная нейтропения. Мукозит. Диарея. Сепсис. Артериальная гипотензия. Инфекции (бактериальные. Вирусные и грибковые). Гиперчувствительность. Рвота. Почечная недостаточность. Абдоминальная боль и костно-мышечная боль.
Данные по частоте возникновения (≥20%) побочных эффектов, часто наблюдавшихся в ходе исследования, приведены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥20% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Мукозит | 93 | 60 |
| Фебрильная нейтропения | 86 | 86 |
| Пирексия | 85 | 17 |
| Диарея | 84 | 31 |
| Тошнота | 84 | 11 |
| Рвота | 83 | 17 |
| Костно-мышечная боль | 83 | 25 |
| Абдоминальная боль | 78 | 17 |
| Кашель | 78 | 1 |
| Головная боль | 77 | 15 |
| Кожная сыпь | 68 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 59 | 3 |
| Запор | 57 | 1 |
| Аритмия | 47 | 12 |
| АГ | 47 | 10 |
| Отеки | 47 | 6 |
| Вирусная инфекция | 40 | 12 |
| Артериальная гипотензия | 40 | 26 |
| Снижение аппетита | 38 | 22 |
| Гиперчувствительность | 36 | 20 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 36 | 10 |
| Одышка | 35 | 10 |
| Носовое кровотечение | 31 | 6 |
| Периферическая нейропатия | 31 | 7 |
| Сепсис (исключая грибковый) | N/A | 31 |
| Измененный психический статус | 30 | 4 |
| Грибковая инфекция | 30 | 11 |
| Пневмония (исключая грибковую) | 28 | 25 |
| Кожный зуд | 28 | - |
| Клостридиальная инфекция (исключая сепсис) | 25 | 14 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 24 | 14 |
| Бактериемия (исключая грибковую) | 22 | 20 |
| Эритема | 22 | 6 |
| Озноб | 21 | - |
| Плевральный выпот | 21 | 9 |
| Синусит | 21 | 10 |
| Обезвоживание | 20 | 9 |
| Почечная недостаточность | 20 | 9 |
| Нарушения зрения | 20 | - |
N/A - не применимо.
Часто возникавшими побочными эффектами (частота возникновения ≥10%). По мнению исследователя связанными с применением дазатиниба. Наблюдавшимися у пациентов (N=81) в ходе исследования. Были (любая степень и 3-4-я степень соответственно) фебрильная нейтропения (23%, 23%). Тошнота (21%, 4%). Рвота (19%, 4%). Мукозит (17%, 6%). Костно-мышечная боль (17%, 2%). Абдоминальная боль (16%, 5%). Диарея (16%, 7%). Кожная сыпь (15%, 0%). Повышенная утомляемость (12%, 0%). Пирексия (12%, 6%) и головная боль (12%, 5%).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology сriteria for Adverse Events. сTCAE). Наблюдавшихся у детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией. Приведены в таблице 15.
Таблица 15.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTCAE. Наблюдавшиеся у ≥10% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Лабораторные показатели | % пациентов |
| Гематологические показатели | |
| Нейтропения | 96 |
| Тромбоцитопения | 88 |
| Анемия | 82 |
| Биохимические показатели | |
| Повышенная активность АЛТ | 47 |
| Гипокалиемия | 40 |
| Повышенная активность АСТ | 26 |
| Гипокальциемия | 19 |
| Гипонатриемия | 19 |
| Повышенный уровень билирубина | 11 |
| Гипофосфатемия | 11 |
Токсичность оценивалась в соответствии с сTCAE v.4.
Дополнительные объединенные данные клинических исследований.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались у взрослых пациентов и детей (n=2809) с хроническим миелоидным лейкозом в ходе клинических исследований дазатиниба и у взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом в ходе клинических исследований с частотой ≥10%, 1%-<10%, 0,1%-<1% или <0,1%. Данные побочные эффекты включены на основании клинической значимости.
Со стороны ЖКТ: 1%-<10% - воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит). Диспепсия. Вздутие живота. Запор. Гастрит. Колит (включая колит. Развившийся на фоне нейтропении). Повреждение мягких тканей полости рта; 0,1%-<1% - асцит. Дисфагия. Анальная трещина. Язвы верхних отделов ЖКТ. Эзофагит. Панкреатит. ГЭРБ; <0,1% - гастроэнтеропатия с потерей белка. Илеус. Острый панкреатит. Анальный свищ (свищ прямой кишки).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. ≥10% - периферические отеки. Отеки лица; 1%-<10% - астения. Боль в области грудной клетки. Озноб; 0,1%-<1% - чувство общего недомогания. Другие поверхностные отеки. Периферические отеки; <0,1% - нарушение походки.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 1%-<10% - алопеция. Акне. Сухость кожи. Гипергидроз. Крапивница. Дерматит (включая экзему); 0,1%-<1% - нарушение пигментации. Язвы кожи. Буллезные состояния. Фоточувствительность. Поражения ногтей. Нейтрофильный дерматоз. Панникулит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Повреждение волос; <0,1% - лейкоцитокластический васкулит. Фиброз кожи.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: 1%-<10% - инфильтрация легких. Пневмонит. Кашель; 0,1%-<1% - астма. Бронхоспазм. Дисфония. Легочная АГ; <0,1% - острый респираторный дистресс-синдром. Легочная эмболия.
Со стороны нервной системы: 1%-<10% - невропатия (включая периферическую невропатию). Головокружение. Дисгевзия. Сонливость; 0,1%-<1% - амнезия. Тремор. Обмороки. Нарушение равновесия; <0,1% - судороги. Нарушение мозгового кровообращения. Транзиторная ишемическая атака. Неврит зрительного нерва. Паралич VII-го нерва. Деменция. Атаксия.
Со стороны крови и лимфатической системы: 0,1%-<1% - лимфаденопатия, лимфопения; <0,1% - истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1%-<10% - мышечная слабость. Костно-мышечная скованность; 0,1%-<1% - рабдомиолиз. Тендинит. Воспаление мышц (миозит). Остеонекроз. Артрит; <0,1% - замедленное окостенение эпифизов костей (наблюдалось с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях). Задержка роста (наблюдалась с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях).
Лабораторные и инструментальные данные: 1%-<10% - увеличение массы тела, снижение массы тела; 0,1%-<1% - повышение активности КФК, повышение активности ГГТ.
Инфекционные и паразитарные заболевания: 1%-<10% - пневмония (включая бактериальную. Вирусную и грибковую). Инфекции/воспаление верхних дыхательных путей. Герпесвирусная инфекция. Инфекционный энтероколит. Сепсис (включая случаи с летальным исходом (0,2%).
Со стороны обмена веществ и питания: 1%-<10% - нарушения аппетита, гиперурикемия; 0,1%-<1% - гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; <0,1% - сахарный диабет.
Со стороны сердца: 1%-<10% - аритмия (включая тахикардию). Ощущение сердцебиения; 0,1%-<1% - стенокардия. Кардиомегалия. Перикардит. Желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию). Отклонения от нормы зубца T на ЭКГ. Повышение уровня тропонина; <0,1% - легочное сердце. Миокардит. Острый коронарный синдром. Остановка сердца. Удлинение интервала PR на ЭКГ. Коронарная болезнь сердца. Плевроперикардит.
Со стороны органа зрения: 1%-<10% - нарушения зрения (включая расстройства зрения. Затуманивание зрения и снижение остроты зрения). Сухость глаз; 0,1%-<1% - конъюнктивит. Ухудшение зрения. Повышенное слезотечение; <0,1% - светобоязнь.
Со стороны сосудов: 1%-<10% - гиперемия. АГ; 0,1%-<1% - артериальная гипотензия. Тромбофлебит. Тромбоз; <0,1% - сетчатый ливедо. ТГВ. Эмболия.
Со стороны психики: 1%-<10% - бессонница, депрессия; 0,1%-<1% - беспокойство, аффективная лабильность, спутанность сознания, снижение либидо.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния. <0,1% - выкидыш.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: 0,1%-<1% - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: 1%-<10% - ушиб/контузия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: 1%-<10% - шум в ушах; 0,1%-<1% - вертиго, потеря слуха.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: 0,1%-<1% - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: 0,1%-<1% - частое мочеиспускание, почечная недостаточность, протеинурия; <0,1% - нарушение функции почек.
Со стороны иммунной системы: 0,1%-<1% - гиперчувствительность (включая узловатую эритему).
Со стороны эндокринной системы: 0,1%-<1% - гипотиреоз; <0,1% - гипертиреоз, тиреоидит.
Данные пострегистрационного периода.
О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения дазатиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дазатиниба.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вирусного гепатита в.
Со стороны сердца. Фибрилляция/трепетание предсердий.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальная болезнь легких.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатотоксичность.