Верозомиб

• Бортезомиб (3.5 мг)

Другие противоопухолевые средства || Противоопухолевые препараты другие

Полные аналоги по веществу

• 3500-45385₽ ≈100% Борамилан ФС
• 9167₽ ≈100% Борамилан
• 10450₽ ≈100% Велмиб3.5
• 13632₽ ≈100% Бартизар
• 14000-14939₽ ≈100% Велкейд

Аналоги по действию

• 52% — Метибластан [Леналидомид]
• 49% 132800₽ Ревлимид [Леналидомид]
• 45% — Леналидомид [Леналидомид]
• 45% — Ленанжио [Леналидомид]
• Показать все

 L01XX32 Бортезомиб.

• C90.0 Множественная миелома
• C84.5 Другие и неуточненные T-клеточные лимфомы

 Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения.
 Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
 Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.
 По 3,5 мг действующего вещества во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.
 Каждый флакон с инструкцией по применению помещают пачку из картона.
 25, 35, 50 или 70 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

 Состав на один флакон:

Действующее вещество:
Бортезомиб	3,5 мг
Вспомогательное вещество:
Маннитол (маннит)	35 мг

 У пациентов с ММ при внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² максимальные концентрации препарата в плазме (maxC_max) составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м².
 И 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения препарата (1/2T₁/2) при многократном введении составляет 40-193 часа.
 Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м².
 Средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно пациентам с ММ общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC_last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг × ч/мл при подкожном введении и 151 нг × ч/мл при внутривенном введении). maxC_max после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составило 0,99, а 90%‑ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. maxT_max составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
 Распределение.
 После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с ММ составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.
 При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
 Метаболизм.
 В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P₄₅₀.
 - сYP3A4, сYP2C19, сYP1A2.
 Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
 Выведение.
 Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
 Особые группы пациентов.
 Возраст, пол и раса.
 Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м² 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 л/ч/м² (25%), равновесный объем распределения составил 834 л/м² (39%), а период полувыведения - 100 ч (44%). После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
 Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м².
 Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
 Пациенты с нарушением функции почек.
 Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой бортезомиба у пациентов с нормальной функцией почек.

 Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S‑протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином.
 Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому (ММ).
 В экспериментах in vitro >in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с ММ с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

 Препарат Верозомиб предназначен для лечения:
 -.
 Множественной миеломы;
 -.
 Мантийноклеточной лимфомы.

 Препарат Верозомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно. Препарат предназначен только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба были зафиксированы смертельные случаи.
 При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
 Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
 Монотерапия.
 -.
 Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
 Рекомендуемая доза препарата Верозомиб составляет 1,3 мг/м².
 Площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Верозомиб.
 Должно пройти не менее 72.
 Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
 В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
 При длительности лечения более 8 циклов препарат можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23-35).
 Пациентам, у которых терапия препаратом Верозомиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Верозомиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Верозомиб:
 20 мг в день введения препарата Верозомиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Верозомиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
 -.
 Коррекция дозы и возобновление терапии.
 При развитии гематологической токсичности 4‑ой степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Верозомиб следует приостановить.
 После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Верозомиб.
 Можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м².
 Снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).
 При появлении связанной с применением препарата Верозомиб.
 Нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии бортезомибом. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Верозомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
 Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной приемом препарата Верозомиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.

Тяжесть периферической нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1‑я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции	Доза и режим введения не требуют коррекции.
1‑я степень с болью или 2‑я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)	Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю.
2‑я степень с болью или 3‑я степень (нарушение повседневной активности)	Приостановить применение препарата Верозомиб до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Верозомиб до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю.
4‑я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить применение препарата Верозомиб.

 Комбинированная терапия.
 -.
 Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантаты стволовых клеток.
 Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
 Препарат Верозомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят 9 6‑недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 препарат применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
 Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Верозомиб, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.

Верозомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Верозомиб (1,3 мг/м2)	день 1	-	-	день 4	день 8	день 11	Период отдыха	день 22	день 25	день 29	день 32
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	-	-		-	-	-	-

Верозомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1				2	3	4	5	6
	день 1	-	-	-	день 8		день 22	день 29
	день 1	день 2	день 3	день 4	-		-	-

 -.
 Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
 Перед началом нового цикла лечения:
 -.
 Содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл, а абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
 -.
 Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
 Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: - Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%.
- Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения препарата Верозомиб (кроме дня 1)	Отложить введение препарата Верозомиб.
- Несколько отсрочек введения препарата Верозомиб в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю)	Дозу препарата Верозомиб снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
Негематологическая токсичность ≥3 степени	Применение препарата Верозомиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Верозомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Верозомиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

 Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
 -.
 Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная доза препарата Верозомиб при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов.
 Между введением последовательных доз препарата Верозомиб должно пройти не менее 72.
 Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
 Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Верозомиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
 -.
 Рецидивирующая множественная миелома.
 Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
 Указания по дозе и коррекции дозы препарата Верозомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
 Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4‑ый день 3‑недельного цикла приема препарата Верозомиб в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
 Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
 Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном.
 Дексаметазон применяется внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Верозомиб и на следующий за ним день.
 Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
 -.
 Повторная терапия множественной миеломы.
 В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Верозомиб.
 (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
 Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
 -.
 Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
 Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
 Необходимо провести 6 циклов терапии препаратом Верозомиб. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Верозомиб.
 В 1‑ый день каждого 3‑недельного цикла терапии препаратом Верозомиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м², доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м².
 В дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Верозомиб.
 Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы.
 Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
 -.
 Содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл, а абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500/мкл;
 -.
 Концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
 -.
 При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Верозомиб следует приостановить.
 Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
 Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой.

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность: - Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10000/мкл	Терапия препаратом Верозомиб должна быть приостановлена на срок до 2‑х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл, то доза препарата Верозомиб должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2 или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
- Содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения препарата Верозомиб (кроме дня 1)
Негематологическая токсичность ≥3 степени	откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом Верозомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2 или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2).

 Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты с нарушениями функции почек.
 Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
 Пациенты с нарушениями функции печени.
 У пациентов с нарушениями функций печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат в уменьшенной дозе ( см таблицу 5).
 Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Верозомиб у пациентов с нарушениями функции печени.

Степень тяжести нарушений функции печени	Концентрация билирубина	Активность АСТ	Изменение начальной дозы
Легкая	≤1,0 ? ВГН	>ВГН	Не требуется.
	>1,0 ? -1,5 ? ВГН	любая
Средняя	>1,5 ? -3 ? ВГН	любая	Требуется применение препарата Верозомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая	>3 ? ВГН	любая

 АСТ - аспартатаминотрансфераза.
 ВГН - верхняя граница нормы.
 Способ применения.
 Препарат Верозомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора натрия хлорида.
 Приготовление раствора для внутривенного введения.
 Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения - 1,0 мг/мл.
 Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
 Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
 Приготовление раствора для подкожного введения.
 Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения - 2,5 мг/мл.
 Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
 Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, «синяки»), а также в области, где введение иглы затруднено.
 В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата, можно применять менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.

 В исследованиях in vitro >in vitro и исследованиях in vivo >in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома P_4501A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.
 Исходя из незначительного вклада изофермента сYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у пациентов с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
 Исследование лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
 В исследовании лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
 Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.
 У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
 При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
 Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб вместе с сильными индукторами сYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

 Симптомы.
 Передозировка при применении бортезомиба. В дозе более чем в 2 раза превышающей рекомендуемую дозу. Сопровождалась у пациентов острым симптоматическим падением артериального давления крови и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
 Лечение.
 При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления крови (инфузионная терапия. Сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен.

 Лечение препаратом Верозомиб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
 При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти.Лекарственный препарат Верозомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
 До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
 Гематологическая токсичность.
 Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее количество тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с ММ или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Верозомиб следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизоном, когда количество тромбоцитов ≤30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить. Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияний при применении бортезомиба.
 При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.
 Желудочно-кишечные нарушения.
 С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
 Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
 Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
 Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих бортезомиб.
 Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры.
 Следует прекратить применение бортезомиба в случае диагностирования ПМЛ.
 Периферическая нейропатия.
 При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, нейропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.
 В дополнение к периферической нейропатии, возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.
 Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
 Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
 Судороги.
 У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
 Ортостатическая гипотензия.
 Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
 Сердечная недостаточность.
 При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
 Печеночная недостаточность.
 Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.
 Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 Синдром задней обратимой энцефалопатии.
 У пациентов, получающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием бортезомиба. Безопасность возобновления терапии бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
 Реактивация вируса Herpes Zoster.
 Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Верозомиб. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes Zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
 Гепатит в.
 В случае совместного использования бортезомиба и ритуксимаба у пациентов с риском развития инфекции гепатита в необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита в и пациенты с гепатитом в в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита в во время комбинированной терапии ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции препарата ритуксимаб за более подробной информацией.
 Нарушение функции легких.
 В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
 В клинических исследованиях 2 пациента (из 2‑х), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс‑синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м².
 В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
 Синдром лизиса опухоли.
 Так как Верозомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала терапии повышен риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.
 В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
 При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
 В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
 При работе с препаратом Верозомиб следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
 Реакции иммунокомплексного типа.
 Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит, были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
 Исследование ЭКГ.
 В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT, причинно-следственная связь не установлена.
 Почечная недостаточность.
 У пациентов с ММ часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения бортезомибом головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 Отпускают по рецепту.

 В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C.
 После растворения хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальном флаконе или в шприце не более 8.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности.

 Особые отметки: