|
|
Действующие вещества
- Кветиапин (25 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
N05AH04 Кветиапин.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| кветиапина фумарат (в пересчете на кветиапин) | 25 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: МКЦ 102 - 60 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) - 44 мг; повидон К30 (ПВП среднемолекулярный) - 9 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 10,5 мг; магния стеарат - 1,5 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза - 2,5 мг; полисорбат 80 (твин 80) - 1,0 мг; тальк - 1,0 мг; титана диоксид (Е171) - 0,45 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,05 мг |
| 100 мг | |
| ядро: МКЦ 102 - 40 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) - 32 мг; повидон К30 (ПВП среднемолекулярный) - 12 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 14 мг; магния стеарат - 2 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза - 3,0 мг; полисорбат 80 (твин 80) - 1,2 мг; тальк - 1,2 мг; титана диоксид (Е171) - 0,54 мг; алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый желтый (Е104) - 0,06 мг |
| 200 мг | |
| ядро: МКЦ 102 - 56 мг; лактозы моногидрат (сахар молочный) - 44,5 мг; повидон К30 (ПВП среднемолекулярный) - 21 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 25 мг; магния стеарат - 3,5 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза - 5,0 мг; полисорбат 80 (твин 80) - 2,0 мг; тальк - 2,0 мг; титана диоксид (Е171) - 0,92 мг; алюминиевый лак на основе красителя азорубин (кармуазин, Е122) - 0,08 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг. От бежево-желтого до бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг. Желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. Розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25, 100 и 200 мг. По 10 или 30 табл. в упаковке ячейковой контурной. По 30, 60 или 90 табл. в банках полимерных из ПЭНД с крышками из ПЭВД или во флаконах полимерных из ПЭНД с крышками из ПЭВД.
Каждую банку, флакон, 3, 6, 9 упаковок ячейковых контурных по 10 табл. или 1, 2, 3 упаковки ячейковые контурные по 30 табл. вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг. Желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. Розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25, 100 и 200 мг. По 10 или 30 табл. в упаковке ячейковой контурной. По 30, 60 или 90 табл. в банках полимерных из ПЭНД с крышками из ПЭВД или во флаконах полимерных из ПЭНД с крышками из ПЭВД.
Каждую банку, флакон, 3, 6, 9 упаковок ячейковых контурных по 10 табл. или 1, 2, 3 упаковки ячейковые контурные по 30 табл. вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Антипсихотическое.
Антипсихотическое.
Фармакодинамика
Механизм действия. Кветиапин-СЗ является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкил кветиапин взаимодействуют с нейтротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ2 и дофаминовым рецепторам типов D1 и D2 головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым рецепторам типа 5НТ2, чем к дофаминовым рецепторам типа D2, обусловливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Кветиапин-СЗ и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкил кветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α2-адренорецепторам и серотониновым рецепторам типа 5НТ1. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкил кветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих D2 рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.
Эффективность. Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.
Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрием или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия в целом хорошо переносилась. Кроме того, Кветиапин-СЗ в дозе 300 и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность препарата Кветиапин-СЗ при приеме в дозе 300 и 600 мг/сут сопоставима.
Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то что 1/2T1/2 кветиапина составляет около 7 Воздействие кветиапина на рецепторы типа 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании препарата Кветиапин-СЗ или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз препарата Кветиапин-СЗ не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо.
При приеме препарата Кветиапин-СЗ с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении препарата Кветиапин-СЗ в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались.
При использовании препарата Кветиапин-СЗ в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрием, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.
Эффективность. Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.
Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрием или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия в целом хорошо переносилась. Кроме того, Кветиапин-СЗ в дозе 300 и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность препарата Кветиапин-СЗ при приеме в дозе 300 и 600 мг/сут сопоставима.
Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то что 1/2T1/2 кветиапина составляет около 7 Воздействие кветиапина на рецепторы типа 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании препарата Кветиапин-СЗ или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз препарата Кветиапин-СЗ не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо.
При приеме препарата Кветиапин-СЗ с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении препарата Кветиапин-СЗ в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались.
При использовании препарата Кветиапин-СЗ в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрием, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.
Фармакокинетика
|
|
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.
Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.
Молярная ssCss активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от таковой кветиапина. 1/2T1/2 кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов от 18 до 65 лет. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкил кветиапина плазмы выводится с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что сYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкил кветиапин образуется с участием изофермента сYP3A4.
Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил кветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 сYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 5-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-800 мг/сут. Основываясь на результатах in vitro >in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом Р450.
Показания к применению
Шизофрения;
Маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
Депрессивные эпизоды от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
Маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
Депрессивные эпизоды от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, в тч лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
Совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз ( см «Взаимодействие»);
Профилактика маниакальных и депрессивных эпизодов;
Возраст до 18 лет (несмотря на то что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков 10-17 лет изучались в клинических исследованиях).
С осторожностью. Пациенты с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями. Предрасполагающими к артериальной гипотензии. Печеночная недостаточность. Судорожные припадки в анамнезе. Пожилой возраст.
Совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз ( см «Взаимодействие»);
Профилактика маниакальных и депрессивных эпизодов;
Возраст до 18 лет (несмотря на то что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков 10-17 лет изучались в клинических исследованиях).
С осторожностью. Пациенты с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями. Предрасполагающими к артериальной гипотензии. Печеночная недостаточность. Судорожные припадки в анамнезе. Пожилой возраст.
При беременности и кормлении грудью
Беременность. Безопасность и эффективность препарата Кветиапин-СЗ у беременных женщин не установлены. Поэтому во время беременности Кветиапин-СЗ можно применять, только если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания. Степень экскреции кветиапина с женским молоком неизвестна. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приема препарата Кветиапин-СЗ.
Период грудного вскармливания. Степень экскреции кветиапина с женским молоком неизвестна. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного кормления во время приема препарата Кветиапин-СЗ.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые.
Лечение шизофрении. Кветиапин-СЗ назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут - 50 мг, 2-е сут - 100 мг, 3-и сут - 200 мг, 4-е сут - 300 мг. Начиная с 4-х сут доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.
Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Кветиапин-СЗ применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием. Кветиапин-СЗ назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут - 100 мг, 2-е сут - 200 мг, 3-и сут - 300 мг, 4-е сут - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.
В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Кветиапин-СЗ назначается 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут - 50 мг, 2-е сут - 100 мг, 3-и сут - 200 мг, 4-е сут - 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг.
Антидепрессивный эффект препарата Кветиапин-СЗ был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность препарата Кветиапин-СЗ в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой ( см «Фармакодинамика»).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов начальная доза препарата Кветиапин-СЗ составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.
Почечная недостаточность. Корректировка дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Кветиапин-СЗ интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Кветиапин-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Кветиапин-СЗ с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной.
Взрослые.
Лечение шизофрении. Кветиапин-СЗ назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут - 50 мг, 2-е сут - 100 мг, 3-и сут - 200 мг, 4-е сут - 300 мг. Начиная с 4-х сут доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.
Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Кветиапин-СЗ применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием. Кветиапин-СЗ назначается 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут - 100 мг, 2-е сут - 200 мг, 3-и сут - 300 мг, 4-е сут - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.
В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Кветиапин-СЗ назначается 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет в 1-е сут - 50 мг, 2-е сут - 100 мг, 3-и сут - 200 мг, 4-е сут - 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг.
Антидепрессивный эффект препарата Кветиапин-СЗ был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность препарата Кветиапин-СЗ в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой ( см «Фармакодинамика»).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. У пожилых пациентов начальная доза препарата Кветиапин-СЗ составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.
Почечная недостаточность. Корректировка дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Кветиапин-СЗ интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Кветиапин-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Кветиапин-СЗ с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной.
Побочные эффекты
|
|
Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение1,4,17, сонливость2,17, головная боль, ЭПС1,13; часто - дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, повышение аппетита; нечасто - судороги1, синдром беспокойных ног; поздняя дискинезия1, обморок1,4,17, спутанность сознания; редко - сомнабулизм и связанные с ним явления.
Со стороны ЖКТ: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия, рвота21; нечасто - дисфагия1,8; редко - непроходимость кишечника/илеус.
Общие расстройства: очень часто - синдром отмены1,10; часто - незначительно выраженная астения, раздражительность, периферические отеки, лихорадка; редко - злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия; неуточненной частоты - синдром отмены у новорожденных28.
Изменения лабораторных и инструментальных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов1,11, общего Хс (главным образом, Хс-ЛПНП)1,12, снижение концентрации Хс-ЛПВП1,18, увеличение массы тела9, снижение концентрации гемоглобина23; часто - повышение активности АЛТ3, повышение активности ГГТ3, снижение количества нейтрофилов1,22, повышение количества эозинофилов24, гипергликемия1,7, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови16, снижение концентрации общего и свободного Т420, снижение концентрации общего Т320, повышение концентрации ТТГ; нечасто - повышение активности АЛТ3; тромбоцитопения14, удлинение интервала QT1,13, снижение концентрации свободного Т320; редко - повышение активности КФК15, агранулоцитоз27.
Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения1,25; неуточненной частоты - нейтропения1.
Со стороны ССС: часто - тахикардия1,4, сердцебиение19, ортостатическая гипотензия1,4,17; нечасто - брадикардия26.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость зрения.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка19; нечасто - ринит.
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактические реакции6.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - задержка мочи.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - желтуха6; очень редко - гепатит (с желтухой или без)6.
Со стороны репродуктивной системы. Редко - приапизм, галакторея.
Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет1,5,6.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек6, синдром Стивенса-Джонсона6; неуточненной частоты - лекарственная реакция с эозинофилией и системными синдромами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, кожный васкулит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень редко - рабдомиолиз.
1 «Особые указания».
2Сонливость обычно возникает в течение первых 2 нед после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема препарата Кветиапин-СЗ.
3Возможно бессимптомное повышение активности (≥3 раз от ВГН при измерении в любое время) АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина.
4Как и другие антипсихотические препараты с α1-адреноблокирующим действием, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях - обмороком, особенно в начале терапии ( см «Особые указания»).
5Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.
6Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения.
7Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥126 мг/дл (≥7 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.
8Более высокая частота дисфагии на фоне препарата кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.
9Повышение исходной массы тела не менее чем на 7%. В основном возникает в начале терапии у взрослых.
10При изучении синдрома отмены в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата кветиапина в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома отмены существенно снижалась через 1 нед после прекращения приема препарата.
11Повышение концентрации триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.
12Повышение концентрации общего Хс ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥200 мг/дл (≥5,172) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.
13 далее по тексту инструкции.
14Снижение количества тромбоцитов ≤100·109, хотя бы при однократном определении.
15Без связи с злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.
16Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥18 лет: >20 мкг/дл (≥869,56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/дл (≥1304,34 пмоль/л) у женщин.
17Может приводить к падению.
18Снижение концентрации Хс-ЛПВП <40 мг/дл (<1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (<1,29 ммоль/л) у женщин.
19Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.
20На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений <80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение концентрации ТТГ >5 мМЕд/л при измерении в любое время.
21На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет).
22В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ≥1,5·109/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов <1,5·109/л) отмечены у 1,9% пациентов в группе кветиапина против 1,5% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥0,5, но <1,0·109/л отмечалось с частотой 0,2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов <0,5·109/л хотя бы при однократном применении отмечено у 0,21% пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.
23Снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении отмечалось у 11% пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3% пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6,2% в группе плацебо.
24На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ≥1·109/л при измерении в любое время.
25На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ≤3·109/л при измерении в любое время.
26Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных с ней нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.
27На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (<0,5·109/л) в сочетании с инфекциями.
28 «Применение при беременности и кормлении грудью».
Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.
Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7,8% в группе кветиапина и 8,0% в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11,2% в группе кветиапина и 11,4% в группе плацебо).
Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8,9%, в группе плацебо - 3,8%. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях препарата кветиапина при шизофрении и биполярном расстройстве частота ЭПС была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.
На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила 3,4% в группе кветиапина и 0,6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0,7% в группе кветиапина против 0,1% в группе плацебо; для общего Т3 - 0,54% в группе кветиапина против 0,0% в группе плацебо; для свободного Т3 - 0,2% в группе кветиапина против 0,0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3,2% в группе кветиапина и 2,7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации Т3 и ТТГ составила 0,0% в группе кветиапина и плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0,1% в группе кветиапина против 0,0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6-й нед терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.
Взаимодействие
|
|
Изофермент сYP3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. При изучении у здоровых добровольцев совместное назначение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором сYP3A4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов цитохрома сYP3A4 противопоказано.
Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.
В фармакокинетическом исследовании назначение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC в среднем на 13% по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ.
Совместное назначение препарата Кветиапин-СЗ с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Кветиапин-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата - индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов - индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препаратами вальпроевой кислоты).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор сYP2D6) или флуоксетина (ингибитор сYP3A4 и сYP2D6).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими ЛС рисперидоном или галоперидолом.
Однако одновременный прием препарата Кветиапин-СЗ и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.
При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.
Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении препарата Кветиапин-СЗ.
Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и препарата Кветиапин-СЗ.
Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Кветиапин-СЗ с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.
Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата Кветиапин-СЗ и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc.
Кветиапин-СЗ не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.
Передозировка
Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.
Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QTс-интервала, смерти или коме.
У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться ( см «Особые указания»).
Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и снижение АД.
Лечение. Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и ССС, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Промывание желудка (после интубации. Если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина. Однако эффективность этих мер не изучена. Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.
Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QTс-интервала, смерти или коме.
У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться ( см «Особые указания»).
Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и снижение АД.
Лечение. Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и ССС, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Промывание желудка (после интубации. Если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина. Однако эффективность этих мер не изучена. Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.
Особые указания
Дети и подростки от 10 до 17 лет. Препарат Кветиапин-СЗ не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина, некоторые побочные эффекты (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение АД, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы. Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 нед) кветиапина не изучалось. В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.
По данным клинических исследований, у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.
Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны предприниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.
Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Управление по контролю за качеством продуктов пищевых и медикаментов, США) мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где использовался кветиапин ( см «Фармакодинамика»). По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).
В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
Сонливость. Во время терапии препаратом Кветиапин-СЗ может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например седация ( см «Побочные действия»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта в основном была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 нед с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Кветиапин-СЗ.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кветиапин-СЗ пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии препаратом Кветиапин-СЗ может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.
Синдром апноэ во сне. У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.
Судорожные припадки. Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших Кветиапин-СЗ или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими ЛС, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе ( см «Побочные действия»).
ЭПС. Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме препарата Кветиапин-СЗ по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с приемом плацебо ( см «Побочные действия»).
На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.
Поздняя дискинезия. В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить ( см «Побочные действия»). Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.
Злокачественный нейролептический синдром. На фоне приема антипсихотических препаратов, в тч препарата Кветиапин-СЗ, может развиваться злокачественный нейролептический синдром ( см «Побочные действия»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5·109/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в тч с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.
Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями. У пациентов с количеством нейтрофилов <1,0·109/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1,5·109/л).
Взаимодействие с другими ЛС. Также см «Взаимодействие». Применение препарата Кветиапин-СЗ в комбинации с сильными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ. Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Кветиапин-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата - индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов - индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).
Гипергликемия. На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев - с развитием кетоацидоза или комы, в тч с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии ( см «Побочные действия»). Следует регулярно контролировать массу тела.
Уровень липидов. На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, Хс и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП ( см «Побочные действия»).
Метаболические нарушения. Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.
Удлинение интервала QT. Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата ( см «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT.
Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, другими нейролептиками, особенно лицам пожилого возраста, пациентам с синдромом врожденного удлинения интервала QT, ХСН, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией ( см «Взаимодействие»).
Кардиомиопатия и миокардит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.
Тяжелые кожные нежелательные реакции. При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.
Острые реакции, связанные с отменой препарата. При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно, в течение как минимум 1 или 2 нед.
Неправильное применение и злоупотребление препаратом. Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.
Пожилые пациенты с деменцией. Препарат Кветиапин-СЗ не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических ЛС или других групп пациентов. Кветиапин-СЗ должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.
Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования препарата Кветиапин-СЗ у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст 83 года; возрастной диапазон 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших Кветиапин-СЗ, составил 5,5, и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением препаратом Кветиапин-СЗ и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или узкоугольной глаукомой ( см «Фармакодинамика», «Побочные действия», «Передозировка» и «Взаимодействие»).
Нарушения со стороны печени. В случае развития желтухи прием препарата Кветиапин-СЗ следует прекратить.
Дисфагия. Дисфагия ( см «Побочные действия») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.
Венозная тромбоэмболия. На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в тч кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.
Запор и непроходимость кишечника. Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника ( см «Побочные действия»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в тч получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.
Панкреатит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов ( см Уровень липидов), холелитиаз и употребление алкоголя.
Дополнительная информация. Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3-й нед терапии.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Кветиапин-СЗ может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в тч управлять транспортными средствами.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.
По данным клинических исследований, у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.
Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны предприниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.
Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Управление по контролю за качеством продуктов пищевых и медикаментов, США) мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где использовался кветиапин ( см «Фармакодинамика»). По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).
В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
Сонливость. Во время терапии препаратом Кветиапин-СЗ может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например седация ( см «Побочные действия»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта в основном была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 нед с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Кветиапин-СЗ.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кветиапин-СЗ пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии препаратом Кветиапин-СЗ может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.
Синдром апноэ во сне. У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.
Судорожные припадки. Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших Кветиапин-СЗ или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими ЛС, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе ( см «Побочные действия»).
ЭПС. Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме препарата Кветиапин-СЗ по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с приемом плацебо ( см «Побочные действия»).
На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.
Поздняя дискинезия. В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить ( см «Побочные действия»). Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.
Злокачественный нейролептический синдром. На фоне приема антипсихотических препаратов, в тч препарата Кветиапин-СЗ, может развиваться злокачественный нейролептический синдром ( см «Побочные действия»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5·109/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в тч с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.
Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями. У пациентов с количеством нейтрофилов <1,0·109/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1,5·109/л).
Взаимодействие с другими ЛС. Также см «Взаимодействие». Применение препарата Кветиапин-СЗ в комбинации с сильными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ. Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Кветиапин-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата - индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов - индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).
Гипергликемия. На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев - с развитием кетоацидоза или комы, в тч с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии ( см «Побочные действия»). Следует регулярно контролировать массу тела.
Уровень липидов. На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, Хс и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП ( см «Побочные действия»).
Метаболические нарушения. Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.
Удлинение интервала QT. Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата ( см «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT.
Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, другими нейролептиками, особенно лицам пожилого возраста, пациентам с синдромом врожденного удлинения интервала QT, ХСН, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией ( см «Взаимодействие»).
Кардиомиопатия и миокардит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.
Тяжелые кожные нежелательные реакции. При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.
Острые реакции, связанные с отменой препарата. При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно, в течение как минимум 1 или 2 нед.
Неправильное применение и злоупотребление препаратом. Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.
Пожилые пациенты с деменцией. Препарат Кветиапин-СЗ не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических ЛС или других групп пациентов. Кветиапин-СЗ должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.
Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования препарата Кветиапин-СЗ у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст 83 года; возрастной диапазон 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших Кветиапин-СЗ, составил 5,5, и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением препаратом Кветиапин-СЗ и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или узкоугольной глаукомой ( см «Фармакодинамика», «Побочные действия», «Передозировка» и «Взаимодействие»).
Нарушения со стороны печени. В случае развития желтухи прием препарата Кветиапин-СЗ следует прекратить.
Дисфагия. Дисфагия ( см «Побочные действия») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.
Венозная тромбоэмболия. На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в тч кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.
Запор и непроходимость кишечника. Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника ( см «Побочные действия»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в тч получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.
Панкреатит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов ( см Уровень липидов), холелитиаз и употребление алкоголя.
Дополнительная информация. Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3-й нед терапии.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Кветиапин-СЗ может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в тч управлять транспортными средствами.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Quetiapine.
Повышенная чувствительность к кветиапину. Сообщалось об анафилактических реакциях у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Quetiapine.
Следующие побочные реакции кветиапина более подробно описаны в других разделах данного описания:- повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией ( см «Меры предосторожности»);
- суицидальные мысли и поведение у подростков и молодых людей ( см «Меры предосторожности»);
- цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией ( см «Меры предосторожности»);
- злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) ( см «Меры предосторожности»);
- метаболические изменения (гипергликемия, дислипидемия, увеличение веса) ( см «Меры предосторожности»);
- поздняя дискинезия ( см «Меры предосторожности»);
- гипотония ( см «Меры предосторожности»);
- падение ( см «Меры предосторожности»);
- повышение АД (дети и подростки) ( см «Меры предосторожности»);
- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз ( см «Меры предосторожности»);
- катаракта ( см «Меры предосторожности»);
- удлинение интервала QT на ЭКГ ( см «Меры предосторожности»);
- судороги ( см «Меры предосторожности»);
- гипотиреоз ( см «Меры предосторожности»);
- гиперпролактинемия ( см «Меры предосторожности»);
- возможные когнитивные и двигательные нарушения ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение регуляции температуры тела ( см «Меры предосторожности»);
- дисфагия ( см «Меры предосторожности»);
- синдром отмены ( см «Меры предосторожности»);
- антихолинергические (антимускариновые) эффекты.
Клинические исследования.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые.
Приведенная ниже информация получена из базы данных клинических испытаний кветиапина в виде таблеток для перорального применения с участием более 4300 пациентов. Эта база данных включает 698 пациентов. подвергшихся воздействию кветиапина для лечения биполярной депрессии. 405 пациентов. получавших кветиапин для лечения острого биполярного расстройства (мания) (монотерапия и адъювантная терапия). 646 пациентов. принимавших кветиапин для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа в качестве дополнительной терапии и примерно 2600 пациентов и/или нормальных субъектов. получавших одну или более доз кветиапина для лечения шизофрении.
Из этих примерно 4300 субъектов примерно 4000 (2300 с шизофренией. 405 с острым биполярным расстройством (мания). 698 с биполярным расстройством (депрессия) и 646 с поддерживающим лечением биполярного расстройства I типа) были пациентами. которые участвовали в испытаниях эффективности множественных доз кветиапина. и этот опыт соответствовал примерно 2400 пациенто-лет. Условия и продолжительность лечения с помощью кветиапина сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые фазы исследований пациентов в условиях стационара и лечившихся амбулаторно. исследования с фиксированной дозой и титрованием дозы. а также краткосрочное или долгосрочное воздействие.
Неблагоприятные реакции оценивались путем сбора данных о побочных реакциях. результатов физикального обследования. показателей жизненно важных функций. веса. лабораторных анализов. ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота нежелательных реакций наблюдается у пациентов, которые хотя бы один раз испытали нежелательную реакцию указанного типа.
Побочные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
Шизофрения. В целом в пуле контролируемых исследований не было больших различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (4% у пациентов. принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения. против 3% пациентов. принимающих плацебо). Однако прекращение приема из-за развития сонливости (0,8% пациентов. принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения. против 0% пациентов. принимающих плацебо) и гипотонии (0,4% пациентов. принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения. против 0% пациентов. принимающих плацебо) считалось связанным с применением ЛС ( см «Меры предосторожности»).
Биполярное расстройство (мания). В целом прекращение приема ЛС из-за побочных реакций наблюдалось у 5,7% пациентов. принимавших кветиапин. по сравнению с 5,1% пациентов. получавших плацебо. при монотерапии и у 3,6% пациентов. принимавших кветиапин. по сравнению с 5,9% пациентов. получавших плацебо. при дополнительной терапии.
Биполярное расстройство (депрессия). В целом прекращение приема ЛС из-за побочных реакций наблюдалось у 12,3% пациентов, принимавших кветиапин в дозе 300 мг, по сравнению с 19% пациентов, принимавших кветиапин в дозе 600 мг, и у 5,2% пациентов получавших плацебо.
Обычно наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
В исследованиях острой терапии шизофрении (до 6 нед) и биполярной мании (до 12 нед) чаще всего наблюдались побочные реакции. связанные с применением монотерапии кветиапином (частота - 5% пациентов или выше) и наблюдаемые с частотой. по крайней мере. вдвое большей. чем у пациентов. получавших плацебо: сонливость (18%). головокружение (11%). сухость во рту (9%). запор (8%). повышение уровня АЛТ (5%). увеличение массы тела (5%) и диспепсия (5%).
Побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших лечение кветиапином, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
В таблице 5 указана частота встречаемости побочных реакций. округленная до одного процента. которые произошли во время терапии острых симптомов шизофрении (до 6 нед) и биполярного расстройства (мания) (до 12 нед) у ≥2% пациентов. получавших кветиапин (диапазон доз от 75 до 800 мг/день). где частота встречаемости у пациентов. принимавших кветиапин. была выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 5.
Частота нежелательных реакций в плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения шизофрении и биполярного расстройства (мания) (монотерапия) продолжительностью от 3 до 12 нед.
| Побочное действие | Частота встречаемости (%), кветиапин в виде таблеток для перорального применения, n=719 | Частота встречаемости (%), плацебо, n=404 |
| Головная боль | 21 | 14 |
| Ажитация | 20 | 17 |
| Сонливость | 18 | 8 |
| Головокружение | 11 | 5 |
| Сухость во рту | 9 | 3 |
| Запор | 8 | 3 |
| Боль | 7 | 5 |
| Тахикардия | 6 | 4 |
| Рвота | 6 | 5 |
| Астения | 5 | 3 |
| Диспепсия | 5 | 1 |
| Увеличение массы тела | 5 | 1 |
| Увеличение активности АЛТ | 5 | 1 |
| Беспокойство | 4 | 3 |
| Фарингит | 4 | 3 |
| Сыпь | 4 | 2 |
| Абдоминальная боль | 4 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 4 | 1 |
| Боль в спине | 3 | 1 |
| Увеличение активности АСТ | 3 | 1 |
| Ринит | 3 | 1 |
| Лихорадка | 2 | 1 |
| Гастроэнтерит | 2 | 0 |
| Амблиопия | 2 | 1 |
В исследованиях дополнительной терапии острых симптомов биполярного расстройства (мания) (до 3 нед) чаще всего наблюдались побочные реакции. связанные с применением кветиапина в виде таблеток для перорального применения (частота встречаемости у ≥5% пациентов) и наблюдавшиеся в этой группе пациентов по крайней мере в два раза чаще. чем в группе. принимавшей плацебо: сонливость (34%). сухость во рту (19%). астения (10%). запор (10%). абдоминальная боль (7%). постуральная гипотензия (7%). фарингит (6%) и увеличение массы тела (6%).
В таблице 6 указана частота встречаемости побочных реакций. округленная до одного процента. которые наблюдались во время терапии (до 3 нед) острых симптомов мании (биполярное расстройство) у ≥2% пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (дозы от 100 до 800 мг/день) в качестве дополнительной терапии к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу. когда частота встречаемости побочных действий у пациентов. принимавших кветиапин. была выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 6.
Частота нежелательных реакций в 3-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения биполярного расстройсва (мания) (адъювантная терапия).
| Побочное действие | Частота встречаемости (%), кветиапин в виде таблеток для перорального применения, n=196 | Частота встречаемости (%), плацебо, n=203 |
| Сонливость | 34 | 9 |
| Сухость во рту | 19 | 3 |
| Головная боль | 17 | 13 |
| Астения | 10 | 4 |
| Запор | 10 | 5 |
| Головокружение | 9 | 6 |
| Тремор | 8 | 7 |
| Абдоминальная боль | 7 | 3 |
| Постуральная гипотензия | 7 | 2 |
| Ажитация | 6 | 4 |
| Увеличение массы тела | 6 | 3 |
| Фарингит | 6 | 3 |
| Боль в спине | 5 | 3 |
| Гипертония | 4 | 3 |
| Ринит | 4 | 2 |
| Периферический отек | 4 | 2 |
| Судорожное сокращение, подергивание | 4 | 1 |
| Диспепсия | 4 | 3 |
| Депрессия | 3 | 2 |
| Амблиопия | 3 | 2 |
| Нарушение речи | 3 | 1 |
| Гипотония | 3 | 1 |
| Изменение уровня гормонов в крови | 3 | 0 |
| Тяжесть | 2 | 1 |
| Инфекция | 2 | 1 |
| Лихорадка | 2 | 1 |
| Гипертония | 2 | 1 |
| Тахикардия | 2 | 1 |
| Повышенный аппетит | 2 | 1 |
| Гипотиреоз | 2 | 1 |
| Нарушение координации | 2 | 1 |
| Расстройство мышления | 2 | 0 |
| Беспокойство | 2 | 0 |
| Атаксия | 2 | 0 |
| Гайморит | 2 | 1 |
| Потливость | 2 | 1 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 2 | 1 |
В исследованиях терапии биполярного расстройства (депрессия) (до 8 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями. связанными с применением кветиапина в виде таблеток для приема внутрь (частота встречаемости у ≥5% пациентов) и наблюдавшимися в группе кветиапина по крайней мере в два раза чаще. чем у пациентов в группе плацебо. была сонливость (57%). сухость во рту (44%). головокружение (18%). запор (10%) и вялость (5%).
В таблице 7 указана округленная до одного процента частота встречаемости побочных реакций. которые наблюдались во время терапии (до 8 нед) биполярного расстройства (депрессия) у ≥2% пациентов. принимавших кветиапин (дозы 300 и 600 мг/день). где встречаемость побочных реакций у пациентов. получавших терапию кветиапином. была выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
Таблица 7.
Частота нежелательных реакций в 8-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения биполярного расстройства (депрессия).
| Побочное действие | Частота встречаемости (%), кветиапин в виде таблеток для перорального применения, n=698 | Частота встречаемости (%), плацебо, n=203 |
| Сонливость1 | 57 | 15 |
| Сухость во рту | 44 | 13 |
| Головокружение | 18 | 7 |
| Запор | 10 | 4 |
| Усталость | 10 | 8 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Рвота | 5 | 4 |
| Повышенный аппетит | 5 | 3 |
| Вялость | 5 | 2 |
| Заложенность носа | 5 | 3 |
| Ортостатическая гипотензия | 4 | 3 |
| Акатизия | 4 | 1 |
| Сердцебиение | 4 | 1 |
| Помутнение зрения | 4 | 2 |
| Увеличение массы тела | 4 | 1 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Парестезия | 3 | 2 |
| Кашель | 3 | 1 |
| Экстрапирамидное расстройство | 3 | 1 |
| Раздражительность | 3 | 1 |
| Дизартрия | 3 | 1 |
| Гиперсомния | 3 | 0 |
| Заложенность носовых пазух | 2 | 1 |
| Аномальные сновидения | 2 | 1 |
| Тремор | 2 | 1 |
| ГЭРБ | 2 | 1 |
| Боль в конечностях | 2 | 1 |
| Астения | 2 | 1 |
| Нарушение равновесия | 2 | 1 |
| Гипестезия | 2 | 1 |
| Дисфагия | 2 | 0 |
| Синдром беспокойных ног | 2 | 0 |
1 Сонливость сочетает в себе побочные реакции, такие как сонливость и седативный эффект.
Исследования взаимодействий на основе пола, возраста и расы не выявили каких-либо клинически значимых различий в возникновении побочных реакций на основе этих демографических факторов.
Дозозависимость нежелательных реакций в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
Спонтанно полученные данные о побочных реакциях из исследования терапии шизофрении. сравнивающего действие пяти фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75. 150. 300. 600 и 750 мг/день) с плацебо. были изучены на предмет дозозависимости побочных реакций. Логистический регрессионный анализ показал положительную реакцию на дозу (p<0,05) в отношении следующих побочных реакций: диспепсия, боли в животе и увеличение веса.
Побочные реакции в клинических испытаниях с кветиапином, не указанные в других разделах данного описания.
Также сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме кветиапина: кошмары. гиперчувствительность и повышение уровня КФК в сыворотке крови. галакторея. брадикардия (которая может возникать в начале лечения и быть связанной с гипотонией и/или обмороком). снижение количества тромбоцитов в крови. сомнамбулизм (и другие связанные явления). повышение уровня активности ГГТ в плазме крови. гипотермия. одышка. эозинофилия. задержка мочеиспускания. кишечная непроходимость и приапизм.
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС).
Дистония. Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц, могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или высовывание языка. Хотя эти симптомы могут возникать при низких дозах, они возникают чаще и с большей силой при более высоких дозах антипсихотических ЛС первого поколения. Повышенный риск острой дистонии наблюдается у мужчин и младших возрастных групп.
Для измерения ЭПС использовались четыре метода: (1) общий балл Симпсона-Ангуса (среднее отклонение от исходного уровня). который оценивает паркинсонизм и акатизию. (2) балл глобальной оценки по шкале вARS (Barnes Akathisia Rating Scale - рейтинговая шкала акатизии Барнеса). (3) частота спонтанных жалоб на ЭПС (акатизия. акинезия. ригидность по типу зубчатого колеса. экстрапирамидный синдром. гипертония. гипокинезия. ригидность шеи и тремор) и (4) применение холинолитиков для лечения ЭПС.
Взрослые пациенты. Данные одного 6-недельного клинического испытания терапии шизофрении. сравнивающего действие пяти фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75. 150. 300. 600. 750 мг/день). доказывают отсутствие ЭПС и дозозависимости для возникновения ЭПС. связанных с лечением кветиапином. Для измерения ЭПС использовались три метода: (1) общий балл Симпсона-Ангуса (среднее отклонение от исходного уровня). который оценивает паркинсонизм и акатизию. (2) частота спонтанных жалоб на ЭПС (акатизия. акинезия. ригидность по типу зубчатого колеса. экстрапирамидный синдром. гипертония. гипокинезия. ригидность шеи и тремор) и (3) использование антихолинергических ЛС для лечения ЭПС.
В таблице 8 дистонические явления включали затылочную ригидность. гипертонию. дистонию. ригидность мышц. окулогирацию. паркинсонизм включал ригидность по типу зубчатого колеса. тремор. слюнотечение. гипокинезию. акатизия включала акатизию. психомоторное возбуждение. дискинетические явления включали позднюю дискинезию. дискинезию. хореоатетоз. другие экстрапирамидные явления включали беспокойство. экстрапирамидное расстройство. двигательное расстройство.
Таблица 8.
Побочные реакции, связанные с ЭПС в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании терапии шизофрении фазы III с множественными фиксированными дозами (продолжительность 6 нед).
| Побочное действие | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения | Плацебо, n=51 | ||||||||||
| 75 мг/день, n=53 | 150 мг/день, n=45 | 300 мг/день, n=52 | 600 мг/день, n=51 | 750 мг/день, n=54 | ||||||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Дистоническое событие | 2 | 3,8 | 2 | 4,2 | 0 | 0 | 2 | 3,9 | 3 | 5,6 | 4 | 7,8 |
| Паркинсонизм | 2 | 3,8 | 0 | 0 | 1 | 1,9 | 1 | 2 | 1 | 1,9 | 4 | 7,8 |
| Акатизия | 1 | 1,9 | 1 | 2,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1,9 | 4 | 7,8 |
| Дискинетическое событие | 2 | 3,8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Другое экстрапирамидное событие | 2 | 3,8 | 0 | 0 | 3 | 5,8 | 3 | 5,9 | 1 | 1,9 | 4 | 7,8 |
Показатели заболеваемости паркинсонизмом. измеренные общим баллом Симпсона-Ангуса для плацебо и пяти фиксированных доз кветиапина (75. 150. 300. 600. 750 мг/день). составляли: −0,6. −1. −1,2. −1,6. −1,8 и −1,8. Частота использования антихолинергических ЛС для лечения ЭПС для плацебо и пяти фиксированных доз составляла 14. 11. 10. 8. 12. и 11%.
В шести дополнительных плацебо-контролируемых клинических испытаниях (3 при острой мании и 3 при шизофрении) с использованием различных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения не было различий между группами лечения кветиапином и плацебо в частоте возникновения ЭПС. как оценивалось по общим баллам Симпсона-Ангуса. спонтанных жалоб на ЭПС и использовании сопутствующих антихолинергических ЛС для лечения ЭПС.
В двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения биполярного расстройства (депрессия) с использованием кветиапина в виде таблеток для перорального применения в дозах 300 и 600 мг частота возникновения побочных реакций. потенциально связанных с ЭПС. составила 12% в обеих группах дозирования и 6% в группе плацебо. В этих исследованиях частота возникновения отдельных побочных реакций (акатизия. экстрапирамидное расстройство. тремор. дискинезия. дистония. беспокойство. непроизвольные сокращения мышц. психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) была в целом низкой и не превышала 4% в любой группе лечения.
Три группы лечения были схожими по среднему изменению общего балла по шкале SAS (Statistical Analysis System - система статистического анализа) и балла по глобальной оценке вARS в конце лечения. Использование сопутствующих антихолинергических ЛС было нечастым и одинаковым во всех трех группах лечения.
Дети и подростки.
Приведенная ниже информация получена из базы данных клинических испытаний кветиапина в виде таблеток для перорального применения, состоящей из более чем 1000 педиатрических пациентов. Эта база данных включает 677 пациентов. подвергшихся воздействию кветиапина в виде таблеток для перорального применения для лечения шизофрении. и 393 детей и подростков (10-17 лет). подвергшихся воздействию кветиапина в виде таблеток для перорального применения для лечения острого биполярного расстройства (мания).
Побочные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
Шизофрения. Частота прекращения приема из-за побочных реакций у пациентов, принимавших кветиапин и получавших плацебо, составила 8,2 и 2,7% соответственно. Нежелательным явлением. которое привело к прекращению приема кветиапина в виде таблеток для перорального применения у 1% или более пациентов и с большей частотой. чем в группе плацебо. была сонливость (2,7 и 0% для плацебо).
Биполярное расстройство I типа (мания). Частота прекращения приема из-за побочных реакций у пациентов, принимавших кветиапин и получавших плацебо, составила 11,4 и 4,4% соответственно. Побочными реакциями. приводившими к прекращению приема кветиапина в виде таблеток для перорального применения у 2% или более пациентов и чаще. чем в группе плацебо. были сонливость (4,1 против 1,1%) и утомляемость (2,1 против 0%).
Обычно наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
При терапии шизофрении (до 6 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями. связанными с применением кветиапина у подростков (частота возникновения 5% и выше и частота в группе кветиапина по крайней мере вдвое больше чем в группе плацебо). были сонливость (34%). головокружение (12%). сухость во рту (7%). тахикардия (7%).
При терапии биполярного расстройства (мания) (до 3 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями. связанными с применением кветиапина у детей и подростков (частота 5% или выше и частота в группе кветиапина. по крайней мере. в два раза выше. чем для плацебо). были сонливость (53%). головокружение (18%). утомляемость (11%). повышение аппетита (9%). тошнота (8%). рвота (8%). тахикардия (7%). сухость во рту (7%) и увеличение массы тела (6%).
В 8-недельном исследовании применения кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения с участием детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (депрессия). эффективность которого не была установлена. наиболее часто наблюдаемые побочные реакции. связанные с применением кветиапина (частота возникновения 5% или больше и по крайней мере вдвое больше. чем в группе плацебо) были головокружение (7%). диарея (5%). усталость (5%) и тошнота (5%).
Побочные реакции, возникающие с частотой ≥2% у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
Шизофрения (подростки 13-17 лет). Следующие результаты были основаны на 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании, в котором кветиапин применяли в дозах 400 или 800 мг/день.
В таблице 9 указана частота. округленная до одного процента. побочных реакций. которые произошли во время терапии (до 6 нед) шизофрении у 2% или более пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (дозы 400 или 800 мг/день). где частота возникновения побочных реакций у пациентов. принимавших кветиапин. была по крайней мере в два раза выше. чем у пациентов. получавших плацебо. Побочные реакции, которые были потенциально дозозависимы и чаще встречались в группе 800 мг по сравнению с группой 400 мг, включали головокружение (8 против 15%), сухость во рту (4 против 10%) и тахикардию (6 против 11%).
Таблица 9.
Частота нежелательных реакций в 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения шизофрении у пациентов подросткового возраста.
| Побочное действие | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 400 мг, n=73, % | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 800 мг, n=74, % | Плацебо, n=75, % |
| Сонливость1 | 33 | 35 | 11 |
| Головокружение | 8 | 15 | 5 |
| Сухость во рту | 4 | 10 | 1 |
| Тахикардия2 | 6 | 11 | 0 |
| Раздражительность | 3 | 5 | 0 |
| Артралгия | 1 | 3 | 0 |
| Астения | 1 | 3 | 1 |
| Боль в спине | 1 | 3 | 0 |
| Одышка | 0 | 3 | 0 |
| Боль в животе | 3 | 1 | 0 |
| Анорексия | 3 | 1 | 0 |
| Абсцесс зуба | 3 | 1 | 0 |
| Дискинезия | 3 | 0 | 0 |
| Носовое кровотечение | 3 | 0 | 1 |
| Ригидность мышц | 3 | 0 | 0 |
1Сонливость сочетает в себе неблагоприятные реакции, связанные с сонливостью и седативным действием кветиапина.
2Тахикардия сочетает в себе побочные реакции тахикардия и синусовая тахикардия.
Биполярное расстройство I типа (мания) (дети и подростки 10-17 лет). Следующие результаты были основаны на 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании, в котором кветиапин применяли в дозах 400 или 600 мг/день. При терапии биполярного расстройства (мания) (до 3 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями. связанными с применением кветиапина у детей и подростков (частота встречаемости 5% или выше и частота в группе применения кветиапина по крайней мере в два раза выше. чем в группе плацебо). были сонливость (53%). головокружение (18%). утомляемость (11%). повышение аппетита (9%). тошнота (8%). рвота (8%). тахикардия (7%). сухость во рту (7%) и увеличение веса (6%).
В таблице 10 указана частота. округленная до одного процента. побочных реакций. которые произошли во время терапии (до 3 нед) биполярного расстройства (мания) у 2% или более пациентов. получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (дозы 400 или 600 мг/день). где встречаемость побочных действий у больных. принимавших кветиапин. была выше. чем у пациентов. получавших плацебо.
Побочные реакции. которые потенциально были дозозависимы и чаще встречались в группе. принимавшей кветиапин в дозе 600 мг. по сравнению с группой в 400 мг включали сонливость (50 против 57%). тошноту (6 против 10%) и тахикардию (6 против 9%).
Таблица 10.
Побочные реакции в 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения биполярного расстройства (мания) у детей и пациентов подросткового возраста.
| Побочное дйствие | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 400 мг, n=95, % | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 600 мг, n=98, % | Плацебо, n=90, % |
| Сонливость1 | 50 | 57 | 14 |
| Головокружение | 19 | 17 | 2 |
| Тошнота | 6 | 10 | 4 |
| Усталость | 14 | 9 | 4 |
| Повышенный аппетит | 10 | 9 | 1 |
| Тахикардия2 | 6 | 9 | 1 |
| Сухость во рту | 7 | 7 | 0 |
| Рвота | 8 | 7 | 3 |
| Заложенность носа | 3 | 6 | 2 |
| Увеличение веса | 6 | 6 | 0 |
| Раздражительность | 3 | 5 | 1 |
| Пирексия | 1 | 4 | 1 |
| Агрессия | 1 | 3 | 0 |
| Скелетно-мышечная ригидность | 1 | 3 | 1 |
| Случайная передозировка | 0 | 2 | 0 |
| Акне | 3 | 2 | 0 |
| Артралгия | 4 | 2 | 1 |
| Вялость | 2 | 2 | 0 |
| Бледность | 1 | 2 | 0 |
| Дискомфорт в желудке | 4 | 2 | 1 |
| Обморок | 2 | 2 | 0 |
| Помутнение зрения | 3 | 2 | 0 |
| Запор | 4 | 2 | 0 |
| Боль в ухе | 2 | 0 | 0 |
| Парестезия | 2 | 0 | 0 |
| Заложенность носовых пазух | 3 | 0 | 0 |
| Жажда | 2 | 0 | 0 |
1Сонливость сочетает в себе побочные реакции, связанные с сонливостью и седативным действием кветиапина.
2Тахикардия сочетает в себе побочные реакции тахикардия и синусовая тахикардия.
ЭПС. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином у подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед) совокупная частота встречаемости ЭПС составила 12,9% (19/147) у пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения. и 5,3% (4/75) у пациентов группы плацебо. хотя частота встречаемости индивидуальных побочных реакций (акатизия. тремор. экстрапирамидное расстройство. гипокинезия. возбужденное состояние. психомоторная гиперактивность. ригидность мышц. дискинезия) не превышала 4,1% ни в одной из групп лечения. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии у детей и подростков с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) совокупная частота встречаемости ЭПС составила 3,6% (7/193) у пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения. и 1,1% (1/90) для группы плацебо.
В таблице 11 представлено число пациентов с побочными реакциями. потенциально связанными с ЭПС. в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином у подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед).
В таблицах 11-12 дистоническое событие включало затылочную ригидность. гипертонию и ригидность мышц. паркинсонизм включал ригидность по типу зубчатого колеса и тремор. акатизия включала только акатизию. дискинетические явления включали позднюю дискинезию. дискинезию и хореоатетоз. другие экстрапирамидные явления включали беспокойство и экстрапирамидное расстройство.
Таблица 11.
Побочные реакции, связанные с экстрапирамидными симптомами, у подростков с шизофренией в плацебо-контролируемом исследовании (продолжительность 6 нед).
| Побочное действие | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 400 мг, N=73 | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 800 мг, N=74 | Кветиапин, обе дозы, N=147 | Плацебо, N=75 | ||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Дистоническое событие | 2 | 2,7 | 0 | 0 | 2 | 1,4 | 0 | 0 |
| Паркинсонизм | 4 | 5,5 | 4 | 5,4 | 8 | 5,4 | 2 | 2,7 |
| Акатизия | 3 | 4,1 | 4 | 5,4 | 7 | 4,8 | 3 | 4 |
| Дискинетическое событие | 2 | 2,7 | 0 | 0 | 2 | 1,4 | 0 | 0 |
| Другое экстрапирамидное событие | 2 | 2,7 | 2 | 2,7 | 4 | 2,7 | 0 | 0 |
В таблице 12 представлен список пациентов с побочными реакциями. связанными с ЭПС. в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином у детей и подростков с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед).
Таблица 12.
Побочные реакции, связанные с экстрапирамидными симптомами, в плацебо-контролируемым исследовании лечения кветиапином у детей и подростков с биполярной манией I типа (продолжительность 3 нед).
| Побочное действие | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 400 мг, N=95 | Кветиапин в виде таблеток для перорального применения, 600 мг, N=98 | Кветиапин, обе дозы, N=193 | Плацебо, N=75 | ||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Паркинсонизм | 2 | 2,1 | 1 | 1 | 3 | 1,6 | 1 | 1,1 |
| Акатизия | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| Другое экстрапирамидное событие | 1 | 1,1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 |
1Побочных реакций с предпочтительным термином дистонические или дискинетические события не было.
Изменения лабораторных показателей, ЭКГ и показателей жизненно важных функций, наблюдаемые в клинических исследованиях.
Лабораторные изменения.
Количество нейтрофилов.
Взрослые. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях монотерапии с участием 3368 пациентов. принимавших кветиапина фумарат. и 1515 пациентов. принимавших плацебо. частота возникновения по крайней мере одного случая снижения числа нейтрофилов <1×109/л среди пациентов с нормальным исходным числом нейтрофилов и по крайней мере в одной доступной лаборатории для последующего наблюдения составляла 0,3% (10/2967) у пациентов. принимавших кветиапина фумарат. по сравнению с 0,1% (2/1349) у пациентов. получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня трансаминаз.
Взрослые. Сообщалось о бессимптомном, преходящем и обратимом повышении сывороточных трансаминаз (в первую очередь АЛТ). В исследованиях шизофрении у взрослых доля пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхних пределов нормального референсного диапазона в пуле 3-6-недельных плацебо-контролируемых исследований составляла приблизительно 6% (29/483) у пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения по сравнению с 1% (3/194) у пациентов. применявших плацебо. В исследованиях острого биполярного расстройства (мания) у взрослых доля пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхних пределов нормального референсного диапазона в пуле плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 3 до 12 нед составляла примерно 1% у пациентов. принимаших как кветиапин (3/560). так и плацебо (3/294). Такое повышение уровня печеночных ферментов обычно происходило в течение первых 3 нед лечения препаратом и быстро возвращалось к уровням до исследования при продолжающемся лечении кветиапином в виде таблеток для перорального применения. В исследованиях биполярного расстройства (депрессия) доля пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхними пределами нормального референсного диапазона в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях составляла 1% (5/698) для группы пациентов. принимавших кветиапин. и 2% (6/347) для группы плацебо.
Снижение уровня Hb.
Взрослые. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение Hb до значения ≤13 г/дл у мужчин и Hb ≤12 г/дл у женщин по крайней мере в одном случае произошло у 8,3% (594/7155) пациентов. принимавших кветиапин. по сравнению с 6,2% (219/3536) пациентов. получавших плацебо. Согласно базе данных контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний. снижение Hb до значения ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин по крайней мере в одном случае произошло у 11% (2277/20729) пациентов. принимавших кветиапин.
Взаимоотношение со скринингом некоторых ЛС в моче.
В литературе были сообщения о ложноположительных результатах иммуноферментных анализов мочи на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, принимавших кветиапин. Следует проявлять осторожность при интерпретации положительных результатов скрининга этих ЛС в моче и рассмотреть возможность подтверждения с помощью альтернативных аналитических методов (например. хроматографических методов).
Изменения ЭКГ.
Взрослые. Межгрупповые сравнения объединенных плацебо-контролируемых исследований не выявили статистически значимых различий у групп. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения либо плацебо у пациентов с потенциально важными изменениями параметров ЭКГ. включая интервалы QT. QTc и PR. Тем не менее в четырех плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью от 3 до 6 нед при лечении шизофрении выявлена частота встречаемости тахикардии в группе применения кветиапина 1% (4/399) по сравнению с 0,6% (1/156) группы плацебо у пациентов. отвечающих критериям развития тахикардии. В исследованиях монотерапии острого биполярного расстройства (мания) доля пациентов. отвечающих критериям развития тахикардии и принимавших кветиапин. составляла 0,5% (1/192) по сравнению с 0% (0/178) у пациентов. применявших плацебо. В дополнительных исследованиях острого биполярного расстройства (мания) доля пациентов, отвечающих тем же критериям, составляла 0,6% (1/166) для группы кветиапина по сравнению с 0% (0/171) для группы плацебо. В исследованиях биполярного расстройства (депрессия) ни у одного пациента не было увеличения ЧСС более 120 уд./мин. Использование кветиапина в виде таблеток для перорального применения было связано со средним увеличением ЧСС, оцениваемым по ЭКГ, на 7 уд./мин по сравнению со средним увеличением на 1 уд./мин среди пациентов, получавших плацебо. Эта небольшая тенденция к развитию тахикардии у взрослых может быть связана с возможностью индукции ортостатических изменений кветиапином ( см «Меры предосторожности»).
Дети и подростки. В краткосрочном (6-недельном) исследовании терапии шизофрении у подростков увеличение ЧСС (>110 уд./мин) произошло у 5,2% (3/73) пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения в дозе 400 мг. и у 8,5% (5/74) пациентов. принимавших кветиапин в дозе 800 мг. по сравнению с 0% (0/75) пациентов. получавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС составило 3,8 и 11,2 уд./мин для доз 400 и 800 мг соответственно, по сравнению со снижением на 3,3 уд./мин в группе плацебо ( см «Меры предосторожности»).
В краткосрочном (3-недельном) исследовании терапии биполярного расстройства (мания) у детей и подростков увеличение ЧСС (>110 уд./мин) произошло у 1,1% (1/89) пациентов. принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения в дозе 400 мг. и у 4,7% (4/85) пациентов принимавших кветиапин в дозе 600 мг. по сравнению с 0% (0/98) пациентов. получавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС составило 12,8 и 13,4 уд./мин для доз кветиапина 400 и 600 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,7 уд./мин в группе плацебо ( см «Меры предосторожности»).
В 8-недельном исследовании терапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированым высвобождением для перорального применения с участием детей и подростков (10-17 лет) с биполярным расстройством (депрессия). эффективность которой не была установлена. наблюдалось увеличение ЧСС (>110 уд./мин) у 0% пациентов, принимавших кветиапин, и у 1,2% пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС составило 3,4 уд./мин в группе кветиапина по сравнению с 0,3 уд./мин в группе плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговые наблюдения.
Следующие побочные реакции были выявлены во время терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием этого ДВ.
Побочные реакции. зарегистрированные с момента появления кветиапина на рынке. возможно связанные с терапией этим ДВ. включают анафилактическую реакцию. кардиомиопатию. лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). гипонатриемию. миокардит. ночной энурез. панкреатит. ретроградную амнезию. рабдомиолиз. синдром несоответствующей секреции АДГ (Ainappropriate antidiuretic hormone secretion - SIADH). синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. снижение количества тромбоцитов. серьезные реакции со стороны печени (включая гепатит. некроз печени и печеночную недостаточность). агранулоцитоз. кишечная непроходимость. ишемия толстой кишки. задержка мочи. апноэ во сне и острый генерализованный экзантематозный пустулез.