Цефурозин

• Цефуроксим

Цефалоспорины || Цефалоспорины 2-го поколения

 J01DC02 Цефуроксим.

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

 Кристаллический порошок от белого до слегка желтого цвета, растворимый в воде, слабо растворимый в этаноле и нерастворимый в хлороформе, толуоле, эфире, этилацетате и ацетоне. Молекулярная масса 446,4 г/моль (в виде соли натрия).

 Фармакодинамика.
 Исследования in vitro >in vitro показывают, что бактерицидное действие цефуроксима обусловлено нарушением синтеза клеточной стенки бактерий путем ингибирования ферментов транспептидазы и карбоксипептидазы.
 Микробиология.
 Цефуроксим активен в отношении следующих микроорганизмов in vitro.
 Грамположительные: Streptococcus pyogenes, S.viridans и S.pneumoniae (большинство штаммов Streptococcus faecalis устойчивы), Staphylococcus aureus (как чувствительные к пенициллину, так и бета-лактамазапродуцирующие) (некоторые штаммы метициллинрезистентных стафилококков устойчивы к цефуроксиму), сlostridia.
 Грамотрицательные: Escherichia coli (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp., Neisseria gonorrhoeae и N.meningitidis.
 Следующие микроорганизмы нечувствительны к цефуроксиму: сlostridium difficile, Pseudomonas spp., сampylobacter spp., Acinetobacter calcoaecetius, устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus aureus, устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus epidermidis и Legionella spp.
 Некоторые штаммы следующих родов нечувствительны к цефуроксиму: Streptococcus faecalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter spp. сitrobacter spp., Serratia spp. и вacteroides fragilis.
 Значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) цефуроксима в отношении различных микроорганизмов приведены в таблицах 1, 2 и 3.
 Таблица 1.
 Активность цефуроксима in vitro >in vitro в отношении грамположительных бактерий.

Микроорганизм	Количество штаммов	Размер посевного материала, КОЕ/мл	Совокупный процент штаммов, чувствительных к указанной концентрации, мкг/мл
			<0,005	0,01	0,03	0,06	0,12	0,25	0,5	1	2	4	>4
Staphylococcus aureus:
пенициллинчувствительные	12	103	−	−	−	−	−	−	58	100	−	−	−
пенициллинустойчивые	28		−	−	−	−	−	−	14	68	100	−	−
метициллинустойчивые	40		−	−	−	−	−	−	5	25	33	−	−
коагулазаотрицательные	39		−	−	−	3	10	28	54	79	85	−	−
Альфа- и негемолитические стрептококки	20		15	35	55	70	75	85	100	−	−	−	−
Бета-гемолитические стрептококки	40		8	50	80	95	98	100	−	−	−	−	−
Streptococcus pneumoniae	19		53	100	−	−	−	−	−	−	−	−	−
сlostridium spp.	7		−	−	−	13	−	26	−	−	86	−	100

 Таблица 2.
 Активность цефуроксима in vitro >in vitro в отношении грамотрицательных бактерий.

			<0,125	0,25-0,5	1-4	8-16	32-62	>125
E.coli	129	105	−	5	89	98	100	100
Klebsiella spp.	73		−	−	51	81	99	100
Acinetobacter	6		−	17	67	83	100	−
Enterobacter spp.	138		−	−	22	88	94	100
Serratia spp.	8		−	−	−	13	25	75
Proteus mirabilis	27		−	−	89	96	100	−
Proteus rettgeri	4		25	−	−	50	75	100
Proteus vulgaris	21		−	−	−	29	86	100
Morganella morganii	9		−	−	11	44	78	100
Salmonella spp.	40		−	−	95	98	100	−
Shigella spp.	10		−	−	90	−	100	−
в.fragilis	16		−	−	6	31	100	−
H.influenzae:
ампициллинчувствительные	16		−	100	−	−	−	−
ампициллинустойчивые	15		−	100	−	−	−	−

 Таблица 3.
 Активность цефуроксима in vitro >in vitro в отношении гонококков.

			<0,03	0,06-0,25	0,5-2	>2
N.gonorrhoeae:
бета-лактамазаположительные	110		72	94	100	−
бета-лактамазаотрицательные	752		60	92	97	100

 Хотя цефуроксим устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, было показано, что бета-лактамазы некоторых видов (Bacteroides fragilis, Enterobacter и индолположительный Proteus spp.) вызывают гидролиз препарата. В таблице 4 указана степень устойчивости цефуроксима к инактивации бета-лактамазами.
 Таблица 4.
 Гидролиз цефуроксима бета-лактамазами.

Источник бета-лактамазы	Класс фермента	Скорость гидролиза, мкг/мин
Escherichia coli (R+tem)	III	<1
E.coli (R+GN238)	V	4,5
E.coli D31	I	<1
	III	<1
Klebsiella aerogenes K1	IV	54
Enterobacter cloacae P99	I	<1
	I	<1
вacteroides fragilis 1600	I	112
Pseudomonas aeruginosa 1822	I	<1
вacillus cereus 659 / H9		72
Staphylococcus aureus PC11		<1

 ¹ Активность в мкг/.
 Мышам, крысам и кроликам внутрибрюшинно прививали различные грамположительные и грамотрицательные микробы (такие как Staphylococcus aureus, E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella). Животные, которым в/м вводили цефуроксим, проявляли устойчивость ко всем этим тест-организмам при дозах от 1 до 32 мг/кг. Дозы цефуроксима в диапазоне от 35 до 133 мг/кг были необходимы для защиты от инфекций, вызванных двумя штаммами Proteus vulgaris и одним штаммом E.coli, который продуцировал бета-лактамазу.
 Чувствительность.
 Результаты тестирования на чувствительность с помощью диско-диффузионного метода или разбавления в пробирке следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 5.
 Таблица 5.

Чувствительность	Диаметр зоны (диск с 30 мкг цефуроксима), мм	Приблизительное соответствие МИК, мкг/мл
Чувствительный (восприимчивый к обычным дозам)	≥18	≥8
Умеренно чувствительный (умеренно восприимчивый)1	15-17	16
Устойчивый	≤14	≥32
Штаммы контроля
S.aureus ATCC 25923	27-35	0,5-2
E.coli ATCC 25922	20-26	2-8

 ¹ Организмы, образующие зоны от 15 до 17 могут быть чувствительны, если инфекция ограничивается тканями и жидкостями (например, моча), в которых достигаются высокие концентрации антибиотиков.
 Следует использовать только диски с цефуроксимом, поскольку тесты in vitro >in vitro показали, что цефуроксим активен в отношении определенных штаммов, показавших резистентность при использовании других бета-лактамазных дисков.
 Доклиническая фармакология.
 П/к введение цефуроксима мышам в дозе 4 г/кг существенно не влиял на ЦНС, спонтанную двигательную активность или координацию движений и не оказывало противосудорожное, обезболивающее, седативное или антидепрессивное действие. Дозы цефуроксима до 300 мг/кг включительно, вводимые в/в кошкам и собакам, не оказывали фармакодинамического воздействия на ССС или дыхательную системы, за исключением небольших изменений АД и ЧСС у кошек, которые не были связаны с дозой. Однако дозы 1 и 3 г/кг вызывали начальную транзиторную тахикардию, снижение АД с последующей брадикардией и повышением АД. Ни у одного из видов животных цефуроксим не влиял на реакцию ССС на в/в вводимые нейрогуморальные ЛС. Ганглионарная передача у кошек не была изменена.
 Цефуроксим существенно не влиял на изолированные гладкомышечные органы при концентрации в жидкости 10-5 М. Наблюдалось лишь незначительное увеличение сократительной силы и скорости сокращения изолированного сердца кролика (препарат Лангендорфа), когда концентрация в перфузирующей жидкости была увеличена до 10-2 М. 30% раствор цефуроксима в 0,9% физиологическом растворе не оказывал местного анестезирующего и раздражающего действия на роговицу глаза кролика.
 Цефуроксим не оказывал существенного влияния на ЭЭГ коры головного мозга крыс.
 Фармакокинетика.
 При в/в введении цефуроксима в дозе 750 мг и 1,5 г его концентрации в крови составляла 73 и 151 мкг/мл соответственно через 5 мин после начала инъекции.
 При в/в инфузии цефуроксима в дозе 750 мг в течение 30 мин его уровень в сыворотке крови в конце инфузии составлял 51 мкг/мл. При в/в применение в дозе 1,5 г в течение 20 мин концентрация цефуроксима составляла146 мкг/мл в конце инфузии.
 После в/в введения более 95% цефуроксима выводилось почками в неизмененном виде (таблица 6), при этом экскреция равномерно распределялась между КФ и канальцевой секрецией. 1/2T₁/2 цефуроксима после в/в введения составлял приблизительно 65 мин.
 Таблица 6.
 Средний уровень почечной экскреции цефуроксима после его парентерального применения.

Доза в/в введения, г	Средняя доля почечной экскреции в интервалы времени после инъекции, %							Общее среднее значение ± стандартное отклонение
	0-1 ч	1-2 ч	2-3 ч	3-4 ч	4-6 ч	6-12 ч	12-24 ч
0,25	60,2	23,2	14,2	6,1	6,3	3,6	0,5	114,1±6,1
0,5	41,3	23,6	13,1	6,9	5,6	4	0,6	95,1±4,4
1	53,6	21,5	12	5,2	4,1	2,5	0,2	99,1±0,2

 Влияние пробенецида на фармакокинетику цефуроксима показано в таблице 7.
 Таблица 7.
 Влияние пробенецида (0,5 г, перорально за 2 ч до и через 1 ч после цефуроксима) на фармакокинетику цефуроксима (500 мг, в/м).

Фармакокинетический параметр	С пробеницидом	Без пробенецида	Изменение, %
сmax, мкг/мл	29,4	22,7	+30
T1/2, мин	101	76,6	+32
AUC, мкг·ч/мл	94,4	56,8	+56
Vd, л/1,73 м2	11,7	14,8	−20
Почечная экскреция 0-2 %	47	60,4	−22
Почечная экскреция 0-24 %	95,6	100,2	−5
Почечный клиренс, мл/мин/1,73 м2	79,6	133,8	−40
Соотношение клиренса цефуроксима и креатинина	0,74	1,25	−40

 Нарушение функции почек.
 Влияние различной степени нарушения функции почек на фармакокинетику цефуроксима показано в таблице 8.
 Таблица 8.
 Фармакокинетика цефуроксима (750 мг) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Номер пациента	Средний сl креатинина, мл/мин	Сывороточная концентрация, мкг/мл		T1/2, ч	Концентрация в моче, мкг/мл
		сmax	сmin		0-2 ч	2-4 ч	4-6 ч	6-10 ч
1	21 (±1,8)	101-62,4	9,2-8	44,3 (±,08)	150	177	145	135
2	23 (±2,6)	80,3-72,6	9,7-8	4,2 (±0,21)	180	225	102	85
3	12,1-17,8 (нет данных)	65,7-55,4	7,1-1,1	6,5 (±0,37)	100	99	63	113
4	10 (±1,4)	90 - 75,6	15,1-10,6	8,4 (±0,41)	57	59	45	79
5	5 (±2)	125-52,2	28,6-24,2	22,3 (±2,03)	41	25	17	37

 Концентрации в жидкостях и тканях.
 Цефуроксим обнаруживался в различных жидкостях и тканях у человека в концентрациях, приведенных в таблице 9.
 Таблица 9.
 Концентрация цефуроксима в различных жидкостях и тканях.

Ткань/жидкость	Доза, мг	Путь введения	Концентрация, мкг/мл
Мокрота	750, 3 раза в день в течение 2 дней	В/м	2
	1500, 3 раза в день в течение 4 дней	В/м	7,8
Кость	750, 3 раза в день в течение 4 дней	В/м	3,91
		В/м	13,51
Кожный волдырь	750, однократно	В/м	9,4
Желчь		В/м	8,6
	1500, однократно	В/м	22
Водянистая влага глаза		В/в	1,6

 ¹ мкг/г.
 После в/в введения цефуроксима в дозе 750 мг концентрация его в желчи значительно варьировала от 1,3 до 26 мкг/мл. Концентрация в желчи, по-видимому, самая низкая у пациентов с нефункционирующим желчным пузырем.
 После в/м введения в дозе 750 мг шести роженицам средняя концентрация цефуроксима в амниотической жидкости (18,6 мкг/мл) была сопоставима с таковой в сыворотке крови матери, средняя maxC_max в сыворотке крови матери 19,2 мкг/мл достигалась через 1,2 в то время как в пуповинной крови она составляла треть от таковой у матери.
 Связывание с белками крови. Степень связывания цефуроксима с белками сыворотки крови составляла примерно 33%.

 Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов при следующих заболеваниях:
 - инфекции нижних дыхательных путей (пневмония. Вызванная Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae. Включая штаммы. Устойчивые к ампициллину. Klebsiella species. Staphylococcus aureus. Включая штаммы. Устойчивые к ампициллину (но не метициллинрезистентные). Streptococcus pyogenes и Escherichia coli);
 - инфекции мочевыводящих путей, вызываемые Escherichia coli и Klebsiella species;
 - инфекции мягких тканей. Вызываемые Staphylococcus aureus. Включая штаммы. Устойчивые к ампициллину (но не метициллинрезистентные). Streptococcus pyogenes. Escherichia coli и Klebsiella species;
 - менингит. Вызываемый Staphylococcus aureus. Включая штаммы. Устойчивые к ампициллину (но не метициллинрезистентные). Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis;
 - гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, устойчивые к ампициллину;
 - инфекции костей и суставов, вызываемые Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу).
 Предоперационное профилактическое введение цефуроксима может предотвратить рост восприимчивых болезнетворных бактерий и таким образом снизить частоту развития некоторых послеоперационных инфекций у пациентов. Проходящих хирургические процедуры (например. Вагинальную гистерэктомию). Которые классифицируются как загрязненные или потенциально загрязненные. У пациентов. Перенесших операцию на открытом сердце. У которых инфекции в месте операции представляют серьезный риск. Если признаки инфекции возникают после операции, следует получить образцы культуры для идентификации возбудителя и назначить соответствующую противомикробную терапию.

• N74.3 Гонококковые воспалительные болезни женских тазовых органов (A54.2+)
• N73.9 Воспалительные болезни женских тазовых органов неуточненные
• N49 Воспалительные болезни мужских половых органов, не классифицированные в других рубриках
• N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
• N30 Цистит
• N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический
• N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит
• N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит
• M86 Остеомиелит
• M71.1 Другие инфекционные бурситы
• M71.0 Абсцесс синовиальной сумки
• M65.1 Другие инфекционные тендосиновиты
• M65.0 Абсцесс оболочки сухожилия
• M60.0 Инфекционные миозиты
• M00-M03 Инфекционные артропатии
• L03 Флегмона
• L00-L08 Инфекции кожи и подкожной клетчатки
• K65 Перитонит
• J85 Абсцесс легкого и средостения
• J47 Бронхоэктатическая болезнь [бронхоэктаз]
• J42 Хронический бронхит неуточненный
• J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
• J20 Острый бронхит
• J18 Пневмония без уточнения возбудителя
• J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации
• J04 Острый ларингит и трахеит
• J03.9 Острый тонзиллит неуточненный (ангина агранулоцитарная)
• J02.9 Острый фарингит неуточненный
• J01 Острый синусит
• H70 Мастоидит и родственные состояния
• H66 Гнойный и неуточненный средний отит
• H60 Наружный отит
• G00 Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках
• A54 Гонококковая инфекция
• A46 Рожа
• R57.2 Септический шок
• A39 Менингококковая инфекция
• T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках
• T81.4 Инфекция, связанная с процедурой, не классифицированная в других рубриках
• Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика

 Одновременное применение аминогликозидов и некоторых цефалоспоринов вызывает нефротоксичность. Хотя в клинических исследованиях наблюдалось преходящее повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, нет доказательств того, что цефуроксим при самостоятельном применении обладает значительной нефротоксичностью.
 Одновременное применение сильных диуретиков, таких как фуросемид и этакриновая кислота, может увеличить риск развития побочных действий со стороны почек при применении цефалоспоринов.

 Симптомы. Передозировка цефуроксима может вызвать поражение головного мозга, приводящее к судорогам.
 Лечение. Общее поддерживающее лечение, специфическое противоядие неизвестно. Избыточный уровень цефуроксима в сыворотке крови может быть снижен с помощью диализа.

 Парентерально, в/в в виде болюсной инъекции, либо короткой в/в инфузии в течение приблизительно 30 мин. Режим дозирования определяется тяжестью инфекции, чувствительностью возбудителя, возрастом и состоянием пациента.

 Для снижения развития лекарственно-устойчивых бактерий и поддержания эффективности цефуроксим следует использовать только для лечения инфекций, которые, как доказанно или сильно подозревается, вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о культуре и восприимчивости ее следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных эмпирическому выбору терапии могут способствовать местная эпидемиологическая ситуация и особенности чувствительности.
 Образцы для бактериологической культуры должны быть получены до начала терапии, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к цефуроксиму. Терапия может быть начата до того, как станут известны результаты тестирования на чувствительность. Однако, как только эти результаты станут доступны, может потребоваться модификация лечения.
 Перед началом применения цефуроксима необходимо провести тщательное обследование, чтобы определить, была ли у пациента ранее гиперчувствительность на цефуроксим, другие цефалоспорины, пенициллины или другие ЛС. Цефуроксим в виде инъекций следует с осторожностью назначать любому пациенту, у которого имеется та или иная форма аллергии, особенно на ЛС. Имеются некоторые клинические и лабораторные доказательства частичной перекрестной аллергенности цефалоспоринов и пенициллинов. При возникновении аллергической реакции на цефуроксим лечение следует прекратить и по мере необходимости применять стандартные методы лечения (например, введение эпинефрина, антигистаминные ЛС, ГКС).
 Имеются сообщения о случаях развития псевдомембранозного колита, связанного с применением цефуроксима (как и других антибиотиков широкого спектра действия). Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, получающих цефуроксим, у которых развивается диарея. Лечение антибиотиками широкого спектра действия, включая цефуроксим, изменяет нормальную флору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый сlostridium difficile, является одной из основных причин колита, связанного с применением антибиотиков. Легкие случаи колита могут разрешаться прекращением применения ЛС. В случаях средней и тяжелой степени необходимо дополнительное введение жидкости, электролитов и белковых препаратов по мере необходимости. Если колит не купируется прекращением приема цефуроксима или он является тяжелым, следует рассмотреть возможность применения ванкомицина или другой подходящей терапии. Следует также рассмотреть другие возможные причины развития колита.
 Маловероятно, что применение цефуроксима при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции принесет пользу пациенту, и скорее всего оно приведет к риску развития лекарственно-устойчивых бактерий.
 Цефуроксим следует с осторожностью применять у пацинтов с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно колитом.
 У пациентов с заметно нарушенной функцией почек (Cl креатинина 20 мл/мин/1,73 м² или меньше) следует использовать специальную схему дозирования цефуроксима. Обычные дозы у таких пациентов, вероятно, приведут к избыточной концентрации цефуроксима в сыворотке крови.
 Длительное применение цефуроксима может привести к чрезмерному росту невосприимчивых микроорганизмов, в тч видов, изначально чувствительных к его действию. Требуется повторная оценка состояния пациента. Если во время терапии возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры. Если микроорганизм становится устойчивым во время антибактериальной терапии, следует применить другой антибиотик.
 Как и в случае с другими терапевтическими схемами, используемыми при лечении менингита, у нескольких педиатрических пациентов, получавших цефуроксим, сообщалось о потере слуха.
 При применении цефуроксима была отмечена персистенция положительных культур гемофильной инфекции в течение 18-36.
 Пожилой возраст. У пожилых пациентов возможно уменьшение элиминации цефуроксима из-за нарушения функции почек.
 Влияние на результаты лабораторных тестов. Цефуроксим может оказывать влияние на результаты тестов вenedict и Fehling на глюкозурию. Это может вызвать ложноотрицательные реакции в тесте на феррицианид, поэтому рекомендуется использовать глюкозооксидазный или гексокиназный методы определения уровня глюкозы в крови/плазме у пациентов, получающих цефуроксим. Цефуроксим не влияет на количественное определение креатинина в сыворотке и моче щелочно-пикратным методом.