|
|
Другие названия и синонимы
Warfarin Nycomed.
Действующие вещества
- Варфарин (2.5 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
B01AA03 Варфарин.
Используется в лечении
- I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
- I82 Эмболия и тромбоз других вен
- I74 Эмболия и тромбоз артерий
- I63.9 Инфаркт мозга неуточненный
- I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
- I39 Эндокардит и поражения клапанов сердца при болезнях, классифицированных в других рубриках
- I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
- I22 Повторный инфаркт миокарда
- G45.9 Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточненная
- Z95.2 Наличие протеза сердечного клапана
- Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния
- Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| варфарин натрия | 2,5 мг |
| вспомогательные вещества: лактоза; крахмал кукурузный; кальция гидрофосфата дигидрат; индигокармин; повидон 30; магния стеарат |
Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклой формы таблетки, с крестообразной риской, светло-голубого цвета.
Таблетки, 2,5 мг. Во флаконах пластиковых, укупоренных навинчивающимися крышками, под которыми вмонтированы прокладки с кольцами для отрыва, обеспечивающими контроль первого вскрытия, по 50 или 100 шт. 1 фл. в картонной пачке.
Таблетки, 2,5 мг. Во флаконах пластиковых, укупоренных навинчивающимися крышками, под которыми вмонтированы прокладки с кольцами для отрыва, обеспечивающими контроль первого вскрытия, по 50 или 100 шт. 1 фл. в картонной пачке.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Антикоагулянтное.
Антикоагулянтное.
Фармакодинамика
Блокирует в печени синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4-5 дней.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин-К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4-5 дней.
Фармакокинетика
Быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Связывание с белками плазмы - 97-99%. Метаболизируется в печени.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.
Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент сYP2C9, а для R-энантиомера варфарина - сYP1A2 и сYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако 1/2T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента сYP2C9, включая аллели сYP2C9*2 и сYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. 1/2T1/2 составляет от 20 до 60 Для R-энантиомера 1/2T1/2 составляет от 37 до 89 а для S-энантиомера - от 21 до 43.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.
Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент сYP2C9, а для R-энантиомера варфарина - сYP1A2 и сYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако 1/2T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента сYP2C9, включая аллели сYP2C9*2 и сYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. 1/2T1/2 составляет от 20 до 60 Для R-энантиомера 1/2T1/2 составляет от 37 до 89 а для S-энантиомера - от 21 до 43.
Показания к применению
|
|
Острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии;
Преходящие ишемические атаки и инсульты;
Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца;
Профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;
Острое кровотечение;
Беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);
Тяжелые заболевания печени или почек;
Острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
Дефицит белков С и S;
Тромбоцитопения;
Пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;
Варикозное расширение вен пищевода;
Аневризма артерий;
Люмбальная пункция;
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Тяжелые раны (включая операционные);
Бактериальный эндокардит;
Злокачественная гипертензия;
Геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.
Острое кровотечение;
Беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);
Тяжелые заболевания печени или почек;
Острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
Дефицит белков С и S;
Тромбоцитопения;
Пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;
Варикозное расширение вен пищевода;
Аневризма артерий;
Люмбальная пункция;
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Тяжелые раны (включая операционные);
Бактериальный эндокардит;
Злокачественная гипертензия;
Геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.
При беременности и кормлении грудью
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12-й нед беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия.
Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 нед. Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияние на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 нед. Использование варфарина не рекомендуется в другие сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияние на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Способ применения и дозы
Внутрь.
1 раз в сутки, желательно в одно и то же время.
Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 нед.
Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин. Начальная доза - 5 мг/сут (2 табл. в день) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и в соответствии с этим показателем назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата - 2,5-7,5 мг/сут (1-3 табл. в день).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин. Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети. Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно - 0,2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина и наблюдение за лечением у детей должен проводить опытный специалист - педиатр. Дозы подбираются в соответствии с Табл. 1.
Таблица 1.
Подбор поддерживающей дозы варфарина в соответствии с показателями MHO.
Пациенты пожилого возраста. Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг ( см «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства. Пре-, пери - и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного лечения - см «Передозировка»).
1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.
2. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:
- за 5 дней до операции, если MHO >4;
- за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;
- за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.
3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К1 перорально или в/в, если МНО >1,8.
4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
5. Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
6. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
1 раз в сутки, желательно в одно и то же время.
Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 нед.
Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин. Начальная доза - 5 мг/сут (2 табл. в день) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и в соответствии с этим показателем назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата - 2,5-7,5 мг/сут (1-3 табл. в день).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин. Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети. Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно - 0,2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина и наблюдение за лечением у детей должен проводить опытный специалист - педиатр. Дозы подбираются в соответствии с Табл. 1.
Таблица 1.
Подбор поддерживающей дозы варфарина в соответствии с показателями MHO.
| День 1 | Если базовое значение MHO от 1 до 1,3, то ударная доза - 0,2 мг/кг |
| Дни со 2-го по 4-й, если значение MHO: | Действия: |
| от 1 до 1,3 | Повторить ударную дозу |
| от 1,4 до 1,9 | 50% от ударной дозы |
| от 2 до 3 | |
| от 3,1 до 3,5 | 25% от ударной дозы |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей |
| Поддержание, если значение MHO: | Действия (недельная доза): |
| Повысить дозу на 20% | |
| Повысить дозу на 10% | |
| Без изменений | |
| Снизить дозу на 10% | |
| >3,5 | Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая |
Пациенты пожилого возраста. Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг ( см «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства. Пре-, пери - и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного лечения - см «Передозировка»).
1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.
2. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:
- за 5 дней до операции, если MHO >4;
- за 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;
- за 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.
3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К1 перорально или в/в, если МНО >1,8.
4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
5. Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
6. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Побочные эффекты
|
|
Таблица 2.
Побочные реакции при применении препарата.
| Частота | Побочные реакции |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто | Кровоточивость (в различных органах) |
| Часто | Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения |
| Со стороны ЖКТ | |
| Часто | Рвота, тошнота, диарея |
| Очень редко | Мелена |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Редко | Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд |
| Со стороны ССС | |
| Редко | Синдром фиолетового пальца |
| Холестериновая эмболия | |
| Со стороны иммунной системы | |
| Часто | Гиперчувствительность |
| Со стороны печени | |
| Редко | Повышение уровня печеночных ферментов, желтуха |
Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% - как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия.
Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в тч тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень гипокоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом сYP2C9 ( см «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни Hb и МНО.
Некрозы. Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением уровней энзимов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена сYP2C9.
Взаимодействие
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.
Таблица 3.
Вещества, снижающие эффект варфарина.
Таблица 4.
Вещества, усиливающие эффект варфарина.
Таблица 5.
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина.
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 нед от начала терапии.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.
Таблица 3.
Вещества, снижающие эффект варфарина.
| Название | Возможный механизм |
| Сердечно-сосудистые ЛС | |
| Колестирамин | Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую циркуляцию |
| Бозентан | Индукция преобразования варфарина в сYP2C9/CYP3A4 в печени |
| Желудочно-кишечные ЛС | |
| Апрепитант | Индукция преобразования варфарина в сYP2C9 |
| Месалазин | Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сукральфат | Вероятность уменьшения абсорбции варфарина |
| Дерматологические препараты | |
| Гризеофульвин | Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Ретиноиды | Возможность снижения активности варфарина |
| Противоинфекционные средства | |
| Диклоксациллин | Усиление метаболизма варфарина |
| Рифампицин | Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) | Усиление метаболизма варфарина, опосредованного сYP2C9 |
| Нафциллин | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Средства от мышечных, суставных и костных болей | |
| Феназон | Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина |
| Рофекоксиб | Механизм взаимодействия неизвестен |
| Средства, воздействующие на ЦНС | |
| Барбитураты (например фенобарбитал) | |
| Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон) | |
| Антидепрессанты (тразодон, миансерин) | В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение ПВ и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен |
| Глутетимид | Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма |
| Хлордиазепоксид | |
| Цитостатики | |
| Аминоглутетимид | |
| Азатиоприн | Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина |
| Меркаптопурин | |
| Митотан | Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Иммунодепрессанты | |
| Циклоспорин | Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина |
| Гиполипидемические средства | |
| Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции | |
| Диуретики | |
| Спиронолактон, хлорталидон | Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов |
| Средства народной медицины | |
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый сYP3A4 и сYP1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый сYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 нед после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин |
| Женьшень (Panax ginseng) | Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов |
| Продукты питания | |
| Продукты питания, содержащие витамин Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты | Ослабляют действие варфарина |
| Витамины | |
| Витамин С | |
| Витамин К | Варфарин блокирует синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания |
Таблица 4.
Вещества, усиливающие эффект варфарина.
| Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения | |
| Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин | Дополнительное воздействие на систему свертывания крови |
| Препараты, влияющие на ЖКТ и обмен веществ | |
| Циметидин | Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина |
| Глибенкламид | Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Омепразол | |
| Препараты, воздействующие на ССС | |
| Амиодарон | Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона |
| Этакриновая кислота | Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей |
| Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) | Конкуренция за метаболизм, опосредованный сYP2C9 и сYP3A4 |
| Пропафенон | Снижение метаболизма варфарина |
| Хинидин | Снижение синтеза факторов свертывания крови |
| Диазоксид | Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязаную с белком субстанцию из белковых связей |
| Дигоксин | Усиление антикоагулянтного эффекта |
| Пропранолол | |
| Тиклопидин | Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО |
| Дипиридамол | Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий) |
| Дерматологические средства | |
| Миконазол (в тч в форме геля для полости рта) | Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450 |
| Мочеполовая система и половые гормоны | |
| Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) | Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза |
| Гормоны для системного применения | |
| Средства, действующие на щитовидную железу | Усиление метаболизма витамин-К-зависимых факторов свертывания |
| Глюкагон | |
| Противоподагрические средства | |
| Аллопуринол | |
| Сульфинпиразон | Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками |
| Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) | Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул |
| Тетрациклины | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина |
| Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) | |
| Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) | |
| Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) | |
| Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) | |
| Хлорамфеникол | Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 |
| Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) | Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов |
| Сульфаметоксазол + триметоприм | Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками |
| Антигельминтные средства | |
| Левамизол | |
| Противокашлевые средства центрального действия | |
| Кодеин | Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина |
| Ацетилсалициловая кислота | Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина |
| НПВС - включая азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб (за исключением ингибиторов ЦОГ-2) | Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 сYP2С9 |
| Лефлуномид | Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного сYP2C9 |
| Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 нед постоянного приема) | Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день) |
| Фенилбутазон | Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать |
| Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) | |
| Препараты, воздействующие на ЦНС | |
| Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) | Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина |
| Трамадол | Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3A4 |
| Антидепрессанты: СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) | Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 сYP2C9. Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина |
| Хлоралгидрат | |
| Фторурацил | Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 сYP2C9, метаболизирующих варфарин |
| Капецитабин | Снижение изоферментов сYP2C9 |
| Иматиниб | Конкурентное подавление изофермента сYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного сYP2C9 и сYP2D6 |
| Ифосфамид | Подавление сYP3A4 |
| Тамоксифен | Тамоксифен, ингибитор сYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма |
| Метотрексат | Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени |
| Тегафур | |
| Трастузумаб | |
| Флутамид | |
| Циклофосфамид | Вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, циклофосфамид является противоопухолевым средством |
| Цитотоксические препараты | |
| Этопозид | Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов |
| Иммуномодуляторы | |
| Альфа- и бета-интерферон | Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина |
| Препараты для лечения зависимости | |
| Дисульфирам | |
| Метолазон | |
| Тиениловая кислота | |
| Препараты для лечения бронхиальной астмы | |
| Зафирлукаст | Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста |
| Сахаропонижающие средства | |
| Троглитазон | Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина |
| Вакцины | |
| Противогриппозная вакцина | |
| Противомалярийные средства | |
| Прогуанил | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений |
| Клюква | Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный сYP2C9 |
| Тонизирующие напитки, содержащие хинин | Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени прокоагулянтных факторов хинином |
| Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) | Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений |
Таблица 5.
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина.
| Дизопирамид | Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина |
| БАД | |
| Коэнзим Q10 | Коэнзим Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за сходства химической структуры коэнзима Q10 и витамина К |
| Прочие вещества | |
| Алкоголь (этанол) | Ингибирование или индукция метаболизма варфарина |
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 нед от начала терапии.
Передозировка
|
|
Лечение. В легких случаях - снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях - прекращение приема препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения - в/в введение витамина назначение активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина резистентность к варфарину развивается в течение 2 нед.
Таблица 6.
Схемы лечения при передозировке.
| Уровень MHO | Рекомендации |
| В случае незначительного кровотечения | |
| <5 | Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO |
| 5-9 | Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2,5 мг перорально |
| >9 | Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3-5 мг перорально |
| Показана отмена препарата | |
| 5-9 (планируется операция) | Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 ч до планируемой операции) |
| >20 или сильное кровотечение | Витамин К в дозе 10 мг путем медленной в/в инфузии, переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 ч |
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что Т1/2 варфарина составляет 20-60.
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как к усилению, так и снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент сYP2C9, имеют более длительный Т1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней ( см «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины - одновременный прием варфарина с другими ЛС ( см «Взаимодействие»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень MHO у пациентов с риском гиперкоагуляции, например при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как к усилению, так и снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент сYP2C9, имеют более длительный Т1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней ( см «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины - одновременный прием варфарина с другими ЛС ( см «Взаимодействие»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень MHO у пациентов с риском гиперкоагуляции, например при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек ( см «Способ применения и дозы»).
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Warfarin.
Повышенная чувствительность к варфарину натрия. обширная регионарная или поясничная проводниковая анестезия. злокачественная артериальная гипертензия. склонность к кровотечениям или дискразия крови. недавно проведенная или планируемая операция на ЦНС. глазах. травматологические операции. в результате которых образуются большие открытые поверхности. склонность к кровотечению. связанная с активным изъязвлением или явным кровотечением в ЖКТ. мочеполовой системе или дыхательных путях. кровоизлиянием в ЦНС. с аневризмой сосудов головного мозга или расслаивающейся аортой. перикардитом и перикардиальным выпотом. септическим (бактериальным) эндокардитом. спинномозговая пункция и другие диагностические или терапевтические процедуры. которые могут вызвать неконтролируемое кровотечение. неконтролируемые пациенты с состояниями. связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования ЛС. такими как старческое слабоумие. алкоголизм. психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента. беременность. угроза самопроизвольного прерывания беременности. эклампсия и преэклампсия. несоответствующее требованиям лабораторное оборудование.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Warfarin.
Потенциальные побочные реакции.Геморрагия.
Геморрагия, варьирующая от незначительных до тяжелых (включая летальный исход) кровотечений, может возникать во время применения варфарина. Геморрагия может произойти в любой ткани или органе, проявляясь как наружное или внутреннее кровотечение с сопутствующими симптомами и осложнениями. Это является следствием действия антикоагулянта.
Как правило, затрагиваются следующие системы организма:
- верхние (кровотечение из десен, гематемезис (кровавая рвота) или нижние (мелена, гематохезия (кровавый стул), ректальное кровотечение) отделы ЖКТ;
- может возникнуть забрюшинное кровотечение;
- дыхательная система (эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье, включая редкие случаи легочного альвеолярного кровоизлияния);
- мочеполовая система (гематурия, вагинальное кровотечение, меноррагия);
- кожа (ушибы (закрытые травмы), экхимозы (кровоподтеки) и петехии (точечные кровоизлияния).
Также могут возникать кровоизлияния в ЦНС. включая внутричерепное или гематому позвоночника. внутриглазное. интраартикулярное (внутрисуставное). плевральное. перикардиальное. надпочечниковое и печеночное кровоизлияние.
Некоторые геморрагические осложнения могут проявляться в виде признаков и симптомов, которые не сразу идентифицируются как результат кровоизлияния.
Признаки, симптомы и тяжесть геморрагических осложнений варьируют в зависимости от места и степени или длительности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться параличом. парестезией. головной болью. болью в груди. брюшной полости (животе). суставах. мышцах или другими болями. головокружением. одышкой. затрудненным дыханием или глотанием. отечностями (припухлостями) невыясненной этиологии. слабостью. артериальной гипотензией. анемией. синдромом пурпурных пальцев ног. повышенной утомляемостью. вялостью. общим недомоганием. бледностью. обмороком или шоковым состоянием невыясненной этиологии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, с жалобами, которые не указывают на очевидный диагноз. Кровотечение во время антикоагулянтной терапии не всегда коррелирует с соотношением ПВ/МНО ( см «Передозировка»).
Кровотечение. возникающее при отношении ПВ/МНО в пределах нормы. требует диагностического исследования. поскольку оно может выявить ранее нераспознанное поражение. например новообразование (опухоль). язву.
Некроз кожи и других тканей ( см «Меры предосторожности»).
Системная атероэмболия и микроэмболия, вызванная холестериновыми бляшками ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе применения варфарина в пострегистрационный период были получены сообщения о следующих побочных реакциях. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия.
Со стороны сердца. Стенокардия, боль в груди, перикардиальное кровотечение.
Со стороны эндокринной системы. Надпочечниковое кровотечение.
Со стороны органа зрения. Внутриглазное кровоизлияние.
Со стороны ЖКТ. Абдоминальная боль. включая спазмы. увеличение размеров живота. диарея. дисгевзия. дисфагия. метеоризм/вздутие живота. кровотечение из десен. гематемезис. гематохезия. мелена. тошнота. ректальное кровотечение. забрюшинное кровотечение. нарушение вкуса. рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Астения. повышенная утомляемость. отеки. припухлости. ощущение холода и озноба. общее недомогание. бледность. повышение температуры (лихорадка).
Со стороны печени. Гепатит, печеночное кровотечение, желтуха, холестатическое поражение печени.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, гиперчувствительность/аллергические реакции.
Отклонения лабораторных показателей. Повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани. Артралгия, гемартроз, миалгия.
Со стороны нервной системы. Головокружение. головная боль. внутричерепное кровоизлияние. парестезия. паралич. гематома позвоночника. непереносимость холода. кома. потеря сознания.
Нарушения психики. Летаргия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гематурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Вагинальные кровотечения, меноррагии.
Со стороны органов дыхания. грудной клетки и средостения: эпистаксис (носовое кровотечение). одышка. кровохарканье. гемоторакс (кровоизлияние в грудную полость). легочное альвеолярное кровотечение. кальцификация легких.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Экхимозы. зуд. кожная сыпь. алопеция. дерматит. петехия. крапивница. некроз кожи. буллезный дерматит. кальцифилаксия.
Со стороны сосудов. Кровоизлияние. артериальная гипотензия. обмороки. васкулит. шок. синдром синего пальца (цианоз одного пальца стопы). артериальная эмболия. жировая эмболия. некроз. системная холестериновая микроэмболия (микроэмболизация).
Сообщалось о редких случаях кальцификации трахеи или трахеобронхиальной области (трахеобронхов) в связи с длительной терапией варфарином. Клиническое значение этого события неизвестно.
Приапизм наблюдался при применении антикоагулянтов, однако причинно-следственная связь не установлена.