Другие названия и синонимы
Sprycel.
Действующие вещества
- Дазатиниб (20 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01EA02 Дазатиниб.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| дазатиниб | 20 мг |
| 50 мг | |
| 70 мг | |
| 80 мг | |
| 100 мг | |
| 140 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 27/67,5/94,5/108/135/189 мг; МКЦ - 27/67,5/94,5/108/135/189 мг; гипролоза - 2,4/6/8,4/9?6/12/16,8 мг; кроскармеллоза натрия - 3,2/8/11,2/12,8/16/22,4 мг; магния стеарат - 0,4/1/1,4/1,6/2/2,8 мг; Opadry белый YS-1-18177-A (титана диоксид - 31,2% - 1/2,2/2,65/3,5/3,7/5,24 мг, гипромеллоза-6 cP - 59,8% - 1,9/4,17/5/6,7/7,2/10,05 мг, макрогол 400 - 9% - 0,3/0,63/0,75/1/1,1/1,51 мг) - 3,2/7/8,4/11,2/12/16,8 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки 20 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» - на другой.
Таблетки 50 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» - на другой.
Таблетки 70 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» - на другой.
Таблетки 80 мг. Треугольные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «80» (надпись вMS над цифрами 80) на одной стороне и «855» на другой.
Таблетки 100 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS 100» на одной стороне и «852» - на другой.
Таблетки 140 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «140» (надпись вMS над цифрами 140) на одной стороне и «857» на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг. По 60 табл. (для дозировок 20/50/70 мг) и 30 табл. (для дозировок 80/100/140 мг) во флаконах из ПЭ высокого давления с крышкой, недоступной для открывания детьми.
Внутрь флакона (для дозировок 20, 50, 70 и 100 мг) помещают контейнер с осушителем (силикагель) на который нанесена предупредительная маркировка: «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель».
Горлышко флакона закрывают ватным тампоном (только для дозировок 20/50/70 мг) и запаивают алюминиевой фольгой. 1 флакон помещают в картонную пачку.
Таблетки 50 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» - на другой.
Таблетки 70 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» - на другой.
Таблетки 80 мг. Треугольные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «80» (надпись вMS над цифрами 80) на одной стороне и «855» на другой.
Таблетки 100 мг. Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS 100» на одной стороне и «852» - на другой.
Таблетки 140 мг. Круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «BMS» и «140» (надпись вMS над цифрами 140) на одной стороне и «857» на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг. По 60 табл. (для дозировок 20/50/70 мг) и 30 табл. (для дозировок 80/100/140 мг) во флаконах из ПЭ высокого давления с крышкой, недоступной для открывания детьми.
Внутрь флакона (для дозировок 20, 50, 70 и 100 мг) помещают контейнер с осушителем (силикагель) на который нанесена предупредительная маркировка: «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель».
Горлышко флакона закрывают ватным тампоном (только для дозировок 20/50/70 мг) и запаивают алюминиевой фольгой. 1 флакон помещают в картонную пачку.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу вCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (EPH) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента вCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.
Механизм действия. В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR-ABL, мутациями домена вCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.
Механизм действия. В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR-ABL, мутациями домена вCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.
Фармакокинетика
Всасывание. Абсорбция быстрая. сmax дазатиниба наблюдалась через 0,5-3 ч после приема внутрь. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный T1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.
Распределение. Кажущийся Vd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм. Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг 14С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба 4 и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения сmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями сmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений сmax и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.
Распределение. Кажущийся Vd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм. Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг 14С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение. Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба 4 и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1 и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения сmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями сmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений сmax и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
|
|
Показания к применению
• впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе;
• хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
• хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.
С осторожностью. Печеночная недостаточность. Одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. Влияющих на функцию тромбоцитов. Удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. Удлиняющих интервал QT). Наследственная непереносимость лактозы. Недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 и 189 мг. Соответственно суточной дозе препарата Спрайсел в 100 или 140 мг). Одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.
С осторожностью. Печеночная недостаточность. Одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. Влияющих на функцию тромбоцитов. Удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. Удлиняющих интервал QT). Наследственная непереносимость лактозы. Недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 и 189 мг. Соответственно суточной дозе препарата Спрайсел в 100 или 140 мг). Одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
При беременности и кормлении грудью
Применение препарата во время беременности и в период лактации противопоказано.
Способ применения и дозы
Внутрь, целиком, независимо от приема пищи.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел:
- 100 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 140 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в остальных случаях.
Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы.
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до:
- 140 мг 1 раз в день - при хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 180 мг 1 раза в день - при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.
Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или непереносимости препарата пациентом.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов.
Миелосупрессия.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза - 100 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <50·109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥50·109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов <25·109/л или абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб), или при непереносимости ее прекращают лечение препаратом Спрайсел.
Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза - 140 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <10·109/л:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Применение при нарушении функции почек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.
Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел:
- 100 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 140 мг 1 раз в день (утром или вечером) - в остальных случаях.
Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы.
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до:
- 140 мг 1 раз в день - при хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 180 мг 1 раза в день - при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.
Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или непереносимости препарата пациентом.
Коррекция дозы вследствие побочных эффектов.
Миелосупрессия.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза - 100 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <50·109/л:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥50·109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов <25·109/л или абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб), или при непереносимости ее прекращают лечение препаратом Спрайсел.
Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза - 140 мг 1 раз в день).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <10·109/л:
1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Применение при нарушении функции почек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.
Побочные эффекты
У большинства пациентов побочные явления были преходящими. Лечение препаратом Спрайсел было прекращено из-за побочных реакций у 5% пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, 15% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, 16% - в фазе акселерации хронического миелолейкоза, 15% - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза; 8% - в фазе лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и 8% - в фазе острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой.
Побочные явления при применении препарата Спрайсел представлены по частоте их регистрации: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000.
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции (в тч бактериальные, вирусные, грибковые), пнвмония (в тч бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит; нечасто - сепсис (в тч с летальным исходом).
Со стороны кроветворной системы. Часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности (в тч узловатая эритема).
Нарушения метаболизма. Часто - анорексия, нарушение аппетита; нечасто - гиперурикемия, гипоальбуминемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговое кровоизлияние, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и равновесия. Часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.
Со стороны ССС. Очень часто - кровотечения (кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений ЦНС, указанных в соответствующих разделах); часто - приливы крови к лицу; повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, ощущение сердцебиения; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в тч с летальным исходом); редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - плевральный выпот, одышка; часто - кашель, легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения слизистой оболочки рта; колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит; редко - желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз. нарушение пигментации, поражение ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - мышечно-скелетная боль, часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, миалгия; нечасто - скелетно-мышечная скованность, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Прочие. Очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отеки языка, губ, конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания, кровоизлияния (в тч конъюнктивальные, гематомы, кровоподтеки, кровоточивость десен, точечные, в склеру глаза); нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена и связь их с применением препарата не доказана.
Со стороны ССС. Фибрилляция/трепетание предсердий; тромбоэмболия (в тч легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы. Интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Изменения лабораторных показателей. Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3-й и 4-й степеней, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.
Побочные явления при применении препарата Спрайсел представлены по частоте их регистрации: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10000, <1/1000.
Инфекции и инвазии. Очень часто - инфекции (в тч бактериальные, вирусные, грибковые), пнвмония (в тч бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит; нечасто - сепсис (в тч с летальным исходом).
Со стороны кроветворной системы. Часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности (в тч узловатая эритема).
Нарушения метаболизма. Часто - анорексия, нарушение аппетита; нечасто - гиперурикемия, гипоальбуминемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговое кровоизлияние, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.
Со стороны органов слуха и равновесия. Часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.
Со стороны ССС. Очень часто - кровотечения (кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений ЦНС, указанных в соответствующих разделах); часто - приливы крови к лицу; повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, ощущение сердцебиения; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в тч с летальным исходом); редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - плевральный выпот, одышка; часто - кашель, легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения слизистой оболочки рта; колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит; редко - желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз. нарушение пигментации, поражение ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - мышечно-скелетная боль, часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, миалгия; нечасто - скелетно-мышечная скованность, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы. Нечасто - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Прочие. Очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отеки языка, губ, конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания, кровоизлияния (в тч конъюнктивальные, гематомы, кровоподтеки, кровоточивость десен, точечные, в склеру глаза); нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена и связь их с применением препарата не доказана.
Со стороны ССС. Фибрилляция/трепетание предсердий; тромбоэмболия (в тч легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы. Интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Изменения лабораторных показателей. Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3-й и 4-й степеней, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия; повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови.
|
|
Взаимодействие
Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например фамотидином и омепразолом) может приводить к уменьшению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например фамотидином и омепразолом) может приводить к уменьшению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Спрайсел).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Передозировка
Передозировка препарата Спрайсел зарегистрирована у 2 пациентов, принимавших в течение недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.
Особые указания
При лечении препаратом Спрайсел могут возникать тяжелые (3-й и 4-й степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 мес лечения, а затем - ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям.
Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата Спрайсел.
При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях обычно требуется временная отмена препарата и гемотрансфузия. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией.
При приеме препарата Спрайсел может наблюдаться задержка жидкости, в тч тяжелой степени (выраженный асцит, генерализованный отек, тяжелый отек легких). При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требуется проведение оксигенотерапии и торакоцентеза. Задержка жидкости наблюдается чаще при приеме препарата 2 раза в сутки.
Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT-интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT-интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT-интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Во время терапии препаратом Спрайсел необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны ССС.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
В связи с тем, что в ходе лечения препаратом Спрайсел, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), до начала лечения препаратом Спрайсел следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Спрайсел у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента, лечение препаратом Спрайсел прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.
Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес после него необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел, а также если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.
Содержание лактозы. Препарат Спрайсел содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Внимание. В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель». Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.
Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата Спрайсел.
При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях обычно требуется временная отмена препарата и гемотрансфузия. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией.
При приеме препарата Спрайсел может наблюдаться задержка жидкости, в тч тяжелой степени (выраженный асцит, генерализованный отек, тяжелый отек легких). При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требуется проведение оксигенотерапии и торакоцентеза. Задержка жидкости наблюдается чаще при приеме препарата 2 раза в сутки.
Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT-интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT-интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT-интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Во время терапии препаратом Спрайсел необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны ССС.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
В связи с тем, что в ходе лечения препаратом Спрайсел, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), до начала лечения препаратом Спрайсел следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Спрайсел у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента, лечение препаратом Спрайсел прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.
Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес после него необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел, а также если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.
Содержание лактозы. Препарат Спрайсел содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Внимание. В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - «Do not eat. сontents: Silica Gel. Не есть. Содержимое: Силикагель». Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.
|
|
Условия хранения
При температуре 15-30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Dasatinib.
Отсутствуют.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Dasatinib.
Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;
- события, связанные с кровотечением;
- задержка жидкости;
- сердечно-сосудистая токсичность;
- легочная АГ;
- удлинение интервала QT;
- тяжелые дерматологические реакции;
- синдром лизиса опухоли;
- влияние на рост и развитие детей;
- гепатотоксичность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Приведенные ниже данные отражают воздействие дазатиниба. Применяемого в качестве монотерапии во всех исследуемых в ходе клинических исследований дозах (n=2809). Включая 324 взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической или продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. А также 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Медиана продолжительности терапии в общей сложности у 2712 взрослых пациентов составляла 19,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес). В рандомизированном исследовании, проведенном среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, медиана продолжительности терапии составляла приблизительно 60 мес. Медиана продолжительности терапии у 1618 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе составляла 29 мес (диапазон: от 0 до 92,9 мес).
Медиана продолжительности терапии у 1094 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом составляла 6,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес).
В двух нерандомизированных исследованиях с участием 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (51 пациент с впервые диагностированным заболеванием и 46 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом) медиана продолжительности терапии составляла 51,1 мес (диапазон: от 1,9 до 99,6 мес).
В общей популяции. Включавшей 2712 взрослых пациентов. Побочные эффекты в какой-либо момент времени наблюдались у 88% пациентов. А побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 19% пациентов.
В рандомизированном исследовании. Проведенном среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Прекращение терапии дазатинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 16% пациентов при минимальном периоде последующего наблюдения в 60 мес. По окончании 60-месячного минимального периода последующего наблюдения общий показатель частоты прекращения терапии составлял 39%. Среди 1618 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 329 (20,3%) пациентов. Среди 1094 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 191 (17,5%) пациента.
Среди 97 детей связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 1 (1%) пациента.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 60 мес. Приведены в таблице 6.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165). И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 84 мес. Приведены в таблице 8.
Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% детей при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 51,1 мес, приведены в таблице 11.
В ходе рандомизированного исследования. Проведенного среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Связанные с применением дазатиниба серьезные побочные эффекты наблюдались у 16,7% взрослых пациентов. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (5%).
В ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом. Связанные с применением дазатиниба побочные эффекты наблюдались у 26,1% пациентов. Получавших лечение в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (10%).
О возникновении связанных с применением дазатиниба побочных эффектов сообщалось у 14,4% детей.
Хронический миелоидный лейкоз.
Побочные эффекты (за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей). О которых сообщалось по крайней мере у 10% взрослых пациентов. Перечислены в таблице 6 для пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. И в таблицах 8 и 10 для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
Таблица 6.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3/4 | ||
| Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 38 | 45 | 5 | 1 |
| Плевральный выпот | 28 | 1 | 3 | 0 |
| Поверхностно локализованный отек | 14 | 38 | 0 | <1 |
| Легочная АГ | 5 | <1 | 1 | 0 |
| Генерализованный отек | 4 | 7 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 4 | 1 | 1 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | 1 | <1 | <1 |
| Отек легких | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Диарея | 22 | 23 | 1 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 14 | 17 | 0 | <1 |
| Кожная сыпь2 | 14 | 18 | 0 | 2 |
| Головная боль | 14 | 11 | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 11 | 8 | 0 | 1 |
| Повышенная утомляемость | 11 | 12 | <1 | 0 |
| Тошнота | 10 | 25 | 0 | 0 |
| Миалгия | 7 | 12 | 0 | 0 |
| Артралгия | 7 | 10 | 0 | <1 |
| Кровотечение/кровоизлияние3 | 8 | 8 | 1 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Прочие кровотечения/кровоизлияния4 | 6 | 6 | 0 | <1 |
| Внутримозговое кровоизлияние | <1 | <1 | 0 | <1 |
| Рвота | 5 | 12 | 0 | 0 |
| Мышечные спазмы | 5 | 21 | 0 | <1 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
3 Побочный эффект, представляющий особый интерес, частота возникновения которого составляет <10%.
4 Термин включает кровоизлияние под конъюнктиву. Кровотечение из уха. Экхимоз. Носовое кровотечение. Кровоизлияние в глаз. Кровоточивость десен. Гематому. Гематурию. Кровохарканье. Забрюшинную гематому. Петехии. Субконъюнктивальное кровоизлияние. Маточное кровотечение и вагинальное кровотечение.
Результаты сравнения кумулятивных показателей частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдавшихся в ходе рандомизированного исследования у ≥10% пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Получавших терапию дазатинибом. При минимальном периоде последующего наблюдения в 1 год и 5 лет. Приведены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в группе терапии дазатинибом у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258).
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 1 год | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 19 | 1 | 38 | 5 |
| Плевральный выпот | 10 | 0 | 28 | 3 |
| Поверхностно локализованный отек | 9 | 0 | 14 | 0 |
| Легочная АГ | 1 | 0 | 5 | 1 |
| Генерализованный отек | 2 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 1 | <1 | 4 | 1 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | <1 | 2 | <1 |
| Отек легких | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <1 | 22 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Кожная сыпь2 | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Головная боль | 12 | 0 | 14 | 0 |
| Абдоминальная боль | 7 | 0 | 11 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 8 | <1 | 11 | <1 |
| Тошнота | 8 | 0 | 10 | 0 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
В течение 60 мес произошло 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию дазатинибом (10,1%). И 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию иматинибом (10,1%); 1 случай наступления смерти в каждой группе оценивался исследователем как связанный с проводимой терапией.
Таблица 8.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (минимальный период последующего наблюдения 84 мес).
| Побочный эффект | Дазатиниб, 100 мг 1 раз/сут | |
| Хроническая фаза, n=165 | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||
| Задержка жидкости | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 2 | 1 |
| Головная боль | 33 | 1 |
| Диарея | 28 | 2 |
| Повышенная утомляемость | 26 | 4 |
| Одышка | 24 | 2 |
| Костно-мышечная боль | 22 | 2 |
| Тошнота | 18 | 1 |
| Кожная сыпь1 | 18 | 2 |
| Миалгия | 13 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 13 | 1 |
| Абдоминальная боль | 12 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 |
| Кожный зуд | 12 | 1 |
| Боль | 11 | 1 |
| Запор | 10 | 1 |
1 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Суммарные показатели частоты возникновения отдельных побочных эффектов. О которых сообщалось с течением времени у пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Отдельные побочные эффекты. Наблюдавшиеся в ходе исследования по подбору оптимальной дозы у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом1.
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 2 года | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | Минимальный период последующего наблюдения 7 лет | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Диарея | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Задержка жидкости | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
1 Результаты рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы приведены для выборки пациентов, получавших терапию в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165).
Таблица 10.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Побочный эффект | Дазатиниб, 140 мг 1 раз/сут | |||||
| Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | ||||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Задержка жидкости | 35 | 8 | 34 | 7 | 21 | 6 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 1 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Плевральный выпот | 21 | 7 | 20 | 7 | 21 | 6 |
| Генерализованный отек | 1 | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| Отек легких | 1 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Головная боль | 27 | 1 | 18 | 1 | 15 | 3 |
| Диарея | 31 | 3 | 20 | 5 | 18 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 19 | 2 | 20 | 1 | 9 | 3 |
| Одышка | 20 | 3 | 15 | 3 | 3 | 3 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 8 | 1 | 0 | 0 |
| Тошнота | 19 | 1 | 23 | 1 | 21 | 3 |
| Кожная сыпь2 | 15 | 0 | 16 | 1 | 21 | 0 |
| Артралгия | 10 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 10 | 6 | 14 | 7 | 9 | 0 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 26 | 8 | 19 | 9 | 24 | 9 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 8 | 6 | 9 | 7 | 9 | 3 |
| Внутримозговое кровоизлияние | 1 | 1 | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Рвота | 11 | 1 | 12 | 0 | 15 | 0 |
| Пирексия | 11 | 2 | 18 | 3 | 6 | 0 |
| Фебрильная нейтропения | 4 | 4 | 12 | 12 | 12 | 12 |
1 Термин включает дисфункцию желудочков. Сердечную недостаточность. Застойную сердечную недостаточность. Кардиомиопатию. Застойную кардиомиопатию. Диастолическую дисфункцию. Снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность.
2 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Таблица 11.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших терапию дазатинибом (n=97).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Головная боль | 28 | 3 |
| Тошнота | 20 | 0 |
| Диарея | 21 | 0 |
| Кожная сыпь | 19 | 0 |
| Рвота | 13 | 0 |
| Боль в конечностях | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 16 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 10 | 0 |
| Артралгия | 10 | 1 |
Побочные эффекты, ассоциированные с ростом и развитием костей, наблюдались у 5 (5,2%) детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Во всех группах пациентов часто наблюдалась миелосупрессия. Частота развития нейтропении. Тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени была выше у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе по сравнению с таковой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см таблицы 12 и 13). О развитии миелосупрессии сообщалось как у пациентов с нормальными лабораторными показателями на исходном уровне, так и у пациентов с предсуществующими отклонениями от нормы лабораторных показателей.
У пациентов с тяжелой миелосупрессией восстановление обычно наблюдалось после временного прекращения терапии или снижения дозы. Окончательное прекращение терапии произошло у 2% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе и у 5% взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом ( см «Меры предосторожности»).
Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина 3-й или 4-й степени. А также гипокальциемия. Гипокалиемия и гипофосфатемия 3-й или 4-й степени наблюдались у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в любой фазе. Но с более высокой частотой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного или лимфоидного типа. Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением приема ЛС. У пациентов, у которых во время терапии дазатинибом развивалась гипокальциемия 3-й или 4-й степени, выздоровление часто наблюдалось при пероральном приеме препаратов кальция.
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, приведены в таблице 12. В этой популяции пациентов не наблюдалось случаев прекращения терапии дазатинибом по причине изменения биохимических лабораторных показателей.
Таблица 12.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3/4-й степени в соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC). Наблюдавшиеся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Лабораторные показатели | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 |
| % пациентов | ||
| Гематологические показатели | ||
| Нейтропения | 29 | 24 |
| Тромбоцитопения | 22 | 14 |
| Анемия | 13 | 9 |
| Биохимические показатели | ||
| Гипофосфатемия | 7 | 31 |
| Гипокалиемия | 0 | 3 |
| Гипокальциемия | 4 | 3 |
| Повышенная активность АЛТ | <1 | 2 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 1 |
| Повышенный уровень билирубина | 1 | 0 |
| Повышенный уровень креатинина | 1 | 1 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей. Наблюдавшимся у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Которые получали терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе. Приведены в таблице 13 в зависимости от фазы заболевания.
Таблица 13.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTC. Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Лабораторные показатели | Хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, 100 мг 1 раз/сут | Хронический миелоидный лейкоз в продвинутой фазе, 140 мг 1 раз/сут | ||
| n=165 | Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | |
| % пациентов | ||||
| Гематологические показатели* | ||||
| Нейтропения | 36 | 58 | 77 | 79 |
| Тромбоцитопения | 24 | 63 | 78 | 85 |
| Анемия | 13 | 47 | 74 | 52 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипофосфатемия | 10 | 13 | 12 | 18 |
| Гипокалиемия | 2 | 7 | 11 | 15 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 9 | 12 |
| Повышенная активность АЛТ | 0 | 2 | 5 | 3 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 0 | 4 | 3 |
| Повышенный уровень билирубина | <1 | 1 | 3 | 6 |
| Повышенный уровень креатинина | 0 | 2 | 8 | 0 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
* Гематологические показатели, полученные при применении дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут для лечения хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе, отражают минимальный период последующего наблюдения в 60 мес.
Среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом суммарные показатели развития цитопении 3-й или 4-й степени были сопоставимы через 2 года и 5 лет наблюдения. Включая нейтропению (36% по сравнению с 36%). Тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).
В ходе исследований хронического миелоидного лейкоза с участием детей частота отклонения от нормы лабораторных показателей соответствовала известному профилю лабораторных показателей у взрослых пациентов.
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов.
В общей сложности 135 взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом получали терапию дазатинибом в рамках клинических исследований. Медиана продолжительности терапии составляла 3 мес (диапазон: от 0,03 до 31 мес). Профиль безопасности у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом был сходен с таковым у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали явления задержки жидкости. Такие как плевральный выпот (24%) и поверхностные отеки (19%). А также желудочно-кишечные расстройства. Такие как диарея (31%). Тошнота (24%) и рвота (16%). Также часто сообщалось о кровотечениях/кровоизлияниях (19%), пирексии (17%), кожной сыпи (16%) и одышке (16%). Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (11%), желудочно-кишечное кровотечение (7%), фебрильную нейтропению (6%) и инфекции (5%).
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у детей.
Безопасность применения дазатиниба. Принимаемого непрерывно. В комбинации с многокомпонентным режимом химиотерапии. Была установлена в ходе мультикогортного исследования.Проведенного с участием 81 ребенка с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности терапии составляла 24 мес (диапазон: от 2 до 27 мес).
Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3 (4%) пациентов; все случаи были вызваны развитием инфекций. У 8 (10%) пациентов наблюдались побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Включая грибковый сепсис. Гепатотоксичность в условиях болезни/реакции «трансплантат против хозяина». Тромбоцитопению. ЦМВ-инфекцию. Пневмонию. Тошноту. Энтерит и повышенную чувствительность к ЛС.
Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) были пирексия. Фебрильная нейтропения. Мукозит. Диарея. Сепсис. Артериальная гипотензия. Инфекции (бактериальные. Вирусные и грибковые). Гиперчувствительность. Рвота. Почечная недостаточность. Абдоминальная боль и костно-мышечная боль.
Данные по частоте возникновения (≥20%) побочных эффектов, часто наблюдавшихся в ходе исследования, приведены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥20% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Мукозит | 93 | 60 |
| Фебрильная нейтропения | 86 | 86 |
| Пирексия | 85 | 17 |
| Диарея | 84 | 31 |
| Тошнота | 84 | 11 |
| Рвота | 83 | 17 |
| Костно-мышечная боль | 83 | 25 |
| Абдоминальная боль | 78 | 17 |
| Кашель | 78 | 1 |
| Головная боль | 77 | 15 |
| Кожная сыпь | 68 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 59 | 3 |
| Запор | 57 | 1 |
| Аритмия | 47 | 12 |
| АГ | 47 | 10 |
| Отеки | 47 | 6 |
| Вирусная инфекция | 40 | 12 |
| Артериальная гипотензия | 40 | 26 |
| Снижение аппетита | 38 | 22 |
| Гиперчувствительность | 36 | 20 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 36 | 10 |
| Одышка | 35 | 10 |
| Носовое кровотечение | 31 | 6 |
| Периферическая нейропатия | 31 | 7 |
| Сепсис (исключая грибковый) | N/A | 31 |
| Измененный психический статус | 30 | 4 |
| Грибковая инфекция | 30 | 11 |
| Пневмония (исключая грибковую) | 28 | 25 |
| Кожный зуд | 28 | - |
| Клостридиальная инфекция (исключая сепсис) | 25 | 14 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 24 | 14 |
| Бактериемия (исключая грибковую) | 22 | 20 |
| Эритема | 22 | 6 |
| Озноб | 21 | - |
| Плевральный выпот | 21 | 9 |
| Синусит | 21 | 10 |
| Обезвоживание | 20 | 9 |
| Почечная недостаточность | 20 | 9 |
| Нарушения зрения | 20 | - |
N/A - не применимо.
Часто возникавшими побочными эффектами (частота возникновения ≥10%). По мнению исследователя связанными с применением дазатиниба. Наблюдавшимися у пациентов (N=81) в ходе исследования. Были (любая степень и 3-4-я степень соответственно) фебрильная нейтропения (23%, 23%). Тошнота (21%, 4%). Рвота (19%, 4%). Мукозит (17%, 6%). Костно-мышечная боль (17%, 2%). Абдоминальная боль (16%, 5%). Диарея (16%, 7%). Кожная сыпь (15%, 0%). Повышенная утомляемость (12%, 0%). Пирексия (12%, 6%) и головная боль (12%, 5%).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology сriteria for Adverse Events. сTCAE). Наблюдавшихся у детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией. Приведены в таблице 15.
Таблица 15.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTCAE. Наблюдавшиеся у ≥10% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Лабораторные показатели | % пациентов |
| Гематологические показатели | |
| Нейтропения | 96 |
| Тромбоцитопения | 88 |
| Анемия | 82 |
| Биохимические показатели | |
| Повышенная активность АЛТ | 47 |
| Гипокалиемия | 40 |
| Повышенная активность АСТ | 26 |
| Гипокальциемия | 19 |
| Гипонатриемия | 19 |
| Повышенный уровень билирубина | 11 |
| Гипофосфатемия | 11 |
Токсичность оценивалась в соответствии с сTCAE v.4.
Дополнительные объединенные данные клинических исследований.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались у взрослых пациентов и детей (n=2809) с хроническим миелоидным лейкозом в ходе клинических исследований дазатиниба и у взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом в ходе клинических исследований с частотой ≥10%, 1%-<10%, 0,1%-<1% или <0,1%. Данные побочные эффекты включены на основании клинической значимости.
Со стороны ЖКТ: 1%-<10% - воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит). Диспепсия. Вздутие живота. Запор. Гастрит. Колит (включая колит. Развившийся на фоне нейтропении). Повреждение мягких тканей полости рта; 0,1%-<1% - асцит. Дисфагия. Анальная трещина. Язвы верхних отделов ЖКТ. Эзофагит. Панкреатит. ГЭРБ; <0,1% - гастроэнтеропатия с потерей белка. Илеус. Острый панкреатит. Анальный свищ (свищ прямой кишки).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. ≥10% - периферические отеки. Отеки лица; 1%-<10% - астения. Боль в области грудной клетки. Озноб; 0,1%-<1% - чувство общего недомогания. Другие поверхностные отеки. Периферические отеки; <0,1% - нарушение походки.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 1%-<10% - алопеция. Акне. Сухость кожи. Гипергидроз. Крапивница. Дерматит (включая экзему); 0,1%-<1% - нарушение пигментации. Язвы кожи. Буллезные состояния. Фоточувствительность. Поражения ногтей. Нейтрофильный дерматоз. Панникулит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Повреждение волос; <0,1% - лейкоцитокластический васкулит. Фиброз кожи.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: 1%-<10% - инфильтрация легких. Пневмонит. Кашель; 0,1%-<1% - астма. Бронхоспазм. Дисфония. Легочная АГ; <0,1% - острый респираторный дистресс-синдром. Легочная эмболия.
Со стороны нервной системы: 1%-<10% - невропатия (включая периферическую невропатию). Головокружение. Дисгевзия. Сонливость; 0,1%-<1% - амнезия. Тремор. Обмороки. Нарушение равновесия; <0,1% - судороги. Нарушение мозгового кровообращения. Транзиторная ишемическая атака. Неврит зрительного нерва. Паралич VII-го нерва. Деменция. Атаксия.
Со стороны крови и лимфатической системы: 0,1%-<1% - лимфаденопатия, лимфопения; <0,1% - истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1%-<10% - мышечная слабость. Костно-мышечная скованность; 0,1%-<1% - рабдомиолиз. Тендинит. Воспаление мышц (миозит). Остеонекроз. Артрит; <0,1% - замедленное окостенение эпифизов костей (наблюдалось с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях). Задержка роста (наблюдалась с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях).
Лабораторные и инструментальные данные: 1%-<10% - увеличение массы тела, снижение массы тела; 0,1%-<1% - повышение активности КФК, повышение активности ГГТ.
Инфекционные и паразитарные заболевания: 1%-<10% - пневмония (включая бактериальную. Вирусную и грибковую). Инфекции/воспаление верхних дыхательных путей. Герпесвирусная инфекция. Инфекционный энтероколит. Сепсис (включая случаи с летальным исходом (0,2%).
Со стороны обмена веществ и питания: 1%-<10% - нарушения аппетита, гиперурикемия; 0,1%-<1% - гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; <0,1% - сахарный диабет.
Со стороны сердца: 1%-<10% - аритмия (включая тахикардию). Ощущение сердцебиения; 0,1%-<1% - стенокардия. Кардиомегалия. Перикардит. Желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию). Отклонения от нормы зубца T на ЭКГ. Повышение уровня тропонина; <0,1% - легочное сердце. Миокардит. Острый коронарный синдром. Остановка сердца. Удлинение интервала PR на ЭКГ. Коронарная болезнь сердца. Плевроперикардит.
Со стороны органа зрения: 1%-<10% - нарушения зрения (включая расстройства зрения. Затуманивание зрения и снижение остроты зрения). Сухость глаз; 0,1%-<1% - конъюнктивит. Ухудшение зрения. Повышенное слезотечение; <0,1% - светобоязнь.
Со стороны сосудов: 1%-<10% - гиперемия. АГ; 0,1%-<1% - артериальная гипотензия. Тромбофлебит. Тромбоз; <0,1% - сетчатый ливедо. ТГВ. Эмболия.
Со стороны психики: 1%-<10% - бессонница, депрессия; 0,1%-<1% - беспокойство, аффективная лабильность, спутанность сознания, снижение либидо.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния. <0,1% - выкидыш.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: 0,1%-<1% - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: 1%-<10% - ушиб/контузия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: 1%-<10% - шум в ушах; 0,1%-<1% - вертиго, потеря слуха.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: 0,1%-<1% - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: 0,1%-<1% - частое мочеиспускание, почечная недостаточность, протеинурия; <0,1% - нарушение функции почек.
Со стороны иммунной системы: 0,1%-<1% - гиперчувствительность (включая узловатую эритему).
Со стороны эндокринной системы: 0,1%-<1% - гипотиреоз; <0,1% - гипертиреоз, тиреоидит.
Данные пострегистрационного периода.
О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения дазатиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дазатиниба.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вирусного гепатита в.
Со стороны сердца. Фибрилляция/трепетание предсердий.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальная болезнь легких.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатотоксичность.