Киберис использует Cookie для хранения данных и без них работать не может. Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
/ Действующие вещества /

Ибрутиниб (Ibrutinib)

    Содержание инструкции

  1. Фармакологическая группа
  2. Латинское название
  3. Используется в лечении
  4. Код CAS
  5. Характеристика вещества
  6. Фармакологическое действие
  7. Фармакодинамика
  8. Фармакокинетика
  9. Показания к применению
  10. Противопоказания
  11. Ограничения к использованию
  12. При беременности и кормлении грудью
  13. Побочные эффекты
  14. Взаимодействие
  15. Передозировка
  16. Способ применения и дозы
  17. Меры предосторожности применения
  18. Список литературы
  19. Аналоги по действию
  20. Входит в состав

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Латинское название

 Ibrutinibum ( Ibrutinibi).

Используется в лечении

Код CAS

 936563-96-1.

Характеристика вещества

 Противоопухолевое средство. Белое или почти белое твердое вещество, легко растворимое в диметилсульфоксиде, растворимое в метаноле и практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 440,5.

Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие -.
 Ингибирующее тирозинкиназу, противоопухолевое.

Фармакодинамика

 Фармакодинамика.
 Механизм действия. Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований, ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo >in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
 RxList.com (2015 г.).
 У пациентов с рецидивирующей В-клеточной лимфомой >90% занятости активного центра ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдается в течение периода до 24 ч после приема ибрутиниба в дозах ≥2,5 мг/кг/сут (≥175 мг/сут при среднем весе 70 кг).
 Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов ( на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также присутствовал у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель лечения ибрутинибом (медиана - 1,1 нед) и обычно разрешался с медианой 8 и 18,7 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.
 У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов ( свыше 400000/мкл).
 RxList.com (2015 г.).
 Лимфоцитоз. В исследовании у больных с мантийноклеточной лимфомой временное повышение уровня лимфоцитов ( ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 33% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первых нескольких недель терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 8 нед.
 В исследовании у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом повышение уровня лимфоцитов ( ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 77% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первого месяца терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 23 нед.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Агрегация тромбоцитов in vitro. Ибрутиниб продемонстрировал ингибирование коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов со значениями 50 >IC50 4,6 мкМ (2026 нг/мл), 0,8 мкМ (352 нг/мл) и 3 мкМ (1321 нг/мл) в образцах крови здоровых доноров, доноров, принимавших варфарин, и доноров с тяжелым нарушением функции почек соответственно. Ибрутиниб не показал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, арахидоновой кислотой, ристоцетином и TRAP-6.

Фармакокинетика

 Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Тmах 1-2 У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).
 RxList.com (2015 г.).
 Всасывание. Значение AUC в равновесном состоянии у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и дозе 420 мг - (680±517) нг·ч/мл. Прием с пищей приводит к повышению max >Cmax и AUC ибрутиниба примерно в 2-4 и 2 раза соответственно по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями экспозиция ибрутиниба увеличивается при дозах до 840 мг (в 1,5 раза превышает рекомендованную максимальную дозу). Средняя AUC в равновесном состоянии (% коэффициента вариации), наблюдаемая у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, при дозе 560 мг составляет 865 (69%) нг·ч/мл, с лимфомой маргинальной зоны - 978 (82%) нг·ч/мл, а у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой при дозе 420 мг - 708 (71%) нг·ч/мл, с макроглобулинемией Вальденстрема - 707 (72%) нг·ч/мл, а с хронической реакцией трансплантат против хозяина - 1159 (50%) нг·ч/мл. Сss ибрутиниба без ингибиторов CYP3A были достигнуты с коэффициентом аккумуляции от 1 до 1,6 после 1 нед приема многократных суточных доз 420 или 560 мг.
 Всасывание. Абсолютная биодоступность ибрутиниба у здоровых добровольцев натощак составляла 2,9% (90% ДИ: 2,1; 3,9).
 Исследования показывают, что ибрутиниб не является субстратом P-gp или BCRP.
 Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека составляет 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствует. Кажущийся ss >Vss при пероральном введении (Vss/F - биодоступность) составляет около 10000 л.
 Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная ss >Css дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного вещества. По результатам исследований in vitro, участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека, фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
 Выведение. Наблюдаемый клиренс (Cl/F) составляет около 1000 л/ 1/2 >T1/2 ибрутиниба равен 4-6 После однократного перорального приема 14С-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретируется в течение 168 бóльшая часть (80%) выводится через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составляет около 1% от продуктов экскреции в фекалиях и отсутствует в моче, оставшуюся часть составляют метаболиты.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Распределение. d >Vd ибрутиниба составляет 683 л.
 Метаболизм. Метаболизм - основной путь элиминации ибрутиниба. Он метаболизируется до нескольких метаболитов, главным образом изоферментами CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Диапазон соотношения активного дигидродиольного метаболита (PCI-45227) и ибрутиниба в равновесном состоянии составляет от 1 до 2,8.
 Выведение. В/в клиренс - 62 л/ч без приема пищи и 76 л/ч при приеме пищи. В соответствии с высоким эффектом первого прохождения кажущийся пероральный клиренс - 2000 л/ч при приеме натощак и 1000 л/ч при приеме пищи.
 Особые группы пациентов.
 Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики, возраст не оказывает значимое влияние на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
 RxList.com (2015 г.).
 Возраст. Возраст (от 37 до 84 лет) не оказывает влияние на системный клиренс ибрутиниба.
 Дети (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.
 Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
 Нарушение функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
 Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении ибрутиниба в дозе 140 мг предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4; 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается примерно в 4; 9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
 RxList.com (2015 г.).
 Нарушение функции печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении однократной дозы ибрутиниба 140 мг AUC ибрутиниба увеличивается в 2,7; 8,2 и 9,8 раза соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6), средней (n=10) и тяжелой степени выраженности (n=8) по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. max >Cmax ибрутиниба повышается в 5,2; 8,8 и 7 раз соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Показания к применению

 Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
 Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Получивших по крайней мере одну линию терапии. Или пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии - в качестве первой линии терапии.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Мантийноклеточная лимфома. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию.
 Для этого показания было предоставлено ускоренное одобрение на основе общей частоты ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.
 Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
 Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома с делецией 17p. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p.
 Макроглобулинемия Вальденстрема. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.
 Плазмаферез. Лечение повышенной вязкости крови у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема может включать плазмаферез до и во время терапии ибрутинибом. Изменение дозы ибрутиниба не требуется.
 Лимфома маргинальной зоны. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые ранее получали как минимум одну терапию на основе анти-CD20.
 Ускоренное одобрение было предоставлено для этого показания на основе общей частоты ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Противопоказания

 Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены). Тяжелые нарушения функции почек. Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Пациенты на диализе. Совместное применение с сильными индукторами изоферментов CYP3A (например карбамазепин. Рифампицин. Фенитоин и ЛС. Содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Совместное применение с варфарином. Другими антагонистами витамина рыбьим жиром и препаратами витамина Е.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Нет.

Ограничения к использованию

 Ибрутиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина совместный прием с которыми должен быть исключен) или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов.
 Ибрутиниб должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

При беременности и кормлении грудью

 К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.
 Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.
 Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества аномалий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.
 В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.
 Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.
 Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Беременность.
 Эмбриофетальная токсичность. На основании исследований у животных, ибрутиниб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Введение ибрутиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало токсичность для эмбриона и плода, включая пороки развития, при экспозициях, которые были в 2-20 раз выше, чем у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода и посоветовать женщинам детородного возраста использовать эффективную контрацепцию в период лечения ибрутинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы.
 Резюме рисков. Ибрутиниб может нанести вред плоду, согласно результатам исследований на животных. Нет доступных данных об использовании ибрутиниба у беременных женщин для информирования о риске развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных введение ибрутиниба беременным крысам и крольчихам в период органогенеза при экспозициях, в 2-20 раз превышающих таковые при клинических дозах 420-560 мг в день, вызывало эмбриофетальную токсичность, включая структурные аномалии. Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
 При любой беременности существует фоновый риск врожденных пороков, выкидыша или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
 Грудное вскармливание.
 Резюме рисков. Нет информации о присутствии ибрутиниба или его метаболитов в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения ибрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Побочные эффекты

 СВ данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний. Частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата. Кроме того. Они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.
 Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.
 Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).
 Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.
 Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею. Усталость. Тошноту. Периферические отеки. Одышку. Запор. Инфекции верхних дыхательных путей. Рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.
 Наиболее распространенные нежелательные явления 3-4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению. Тромбоцитопению. Анемию. Пневмонию. Диарею. Боль в животе и фибрилляцию предсердий.
 Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
 Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония. Синусит. Инфекции верхних дыхательных путей. Бактериальные. Вирусные и грибковые инфекции. Часто - инфекции мочевыводящих путей. Кожные инфекции. Сепсис.
 Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения. Тромбоцитопения. Анемия. Часто - фебрильная нейтропения. Лейкоцитоз. Лимфоцитоз.
 Со стороны метаболизма и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперурикемия.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто - первичные злокачественные новообразования (рак кожи).
 Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.
 Со стороны органа зрения: часто - нечеткость изображения.
 Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.
 Со стороны сосудов: очень часто - кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто - субдуральная гематома.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность.
 Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель.
 Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. Боль в животе. Рвота. Стоматит. Запор. Тошнота. Диспепсия. Часто - сухость во рту.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь; часто - панникулит.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
 Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.
 Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто - склонность к гематомам при ушибах.
 Серьезные побочные действия.
 Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия. Наблюдавшиеся более чем у 2% больных. Включали фибрилляцию предсердий (6,3%). Пневмонию (5,4%). Инфекции мочевыводящих путей (3,6%). Боль в области живота (2,7%). Субдуральную гематому (2,7%). Фебрильную нейтропению (2,7%). Острую почечную недостаточность (2,7%). Периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.
 Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
 Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).
 Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.
 Пожилые пациенты.
 Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).
 RxList.com (2015 г.).
 Опыт клинических испытаний.
 Мантийноклеточная лимфома.
 Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании. Которое включало 111 пациентов. Ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.
 Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению. Диарею. Нейтропению. Анемию. Усталость. Скелетно-мышечную боль. Периферические отеки. Инфекции верхних дыхательных путей. Тошноту. Образование гематом при ушибах. Одышку. Запор. Сыпь. Боль в животе. Рвоту и снижение аппетита.
 Наиболее распространенные нежелательные явления 3-4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию. Боль в животе. Фибрилляцию предсердий. Диарею. Усталость. Инфекции кожи.
 При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5-3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.
 Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
 Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
 Со стороны ЖКТ: диарея - 51% (5%). Тошнота - 31% (0%). Запор - 25% (0%). Боль в животе - 24% (5%). Рвота - 23% (0%). Стоматит - 17% (1%). Диспепсия - 11% (0%).
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей - 14% (3%), пневмония - 14% (7%), кожные инфекции - 14% (5%), синусит - 13% (1%).
 Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 41% (5%), периферические отеки - 35% (3%), гипертермия - 18% (1%), астения - 14% (3%).
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах - 30% (0%), сыпь - 25% (3%), петехии - 11% (0%).
 Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 37% (1%), спазмы мышц - 14% (0%), артралгия - 11% (0%).
 Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка - 27% (4%), кашель - 19% (0%), носовое кровотечение - 11% (0%).
 Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита - 21% (2%), дегидратация - 12% (4%).
 Со стороны нервной системы: головокружение - 14% (0%), головная боль - 13% (0%).
 Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня Hb, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111).
 Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
 Снижение тромбоцитов - 57% (17%), снижение нейтрофилов - 47% (29%), снижение Hb - 41% (9%).
 Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (n=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.
 У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.
 У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в тч у 13% - со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.
 Хронический лимфоцитарный лейкоз.
 Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. Которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг. Включали диарею. Инфекции верхних дыхательных путей. Усталость. Лихорадку. Периферические отеки. Артралгию. Запор и склонность к гематомам при ушибах.
 Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.
 Наиболее частые побочные действия 3-4-й степени (≥5%) включали нейтропению. Пневмонию. Тромбоцитопению. Повышение АД. Фебрильную нейтропению. Дегидратацию. Фибрилляцию предсердий. Усталость. Астению. Панникулит и синусит.
 Побочные действия. Возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом.
 Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония. Синусит. Инфекции верхних дыхательных путей. Бактериальные. Вирусные и грибковые инфекции. Часто - инфекции мочевыводящих путей. Бактериемия. Сепсис. Клостридиальная инфекция.
 Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения. Тромбоцитопения. Анемия. Часто - фебрильная нейтропения. Лейкоцитоз. Лимфоцитоз. Нечасто - лейкостаз.
 Со стороны метаболизма и питания: очень часто - снижение аппетита.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто - первичные злокачественные новообразования (рак кожи).
 Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.
 Со стороны органа зрения: часто - нечеткость изображения.
 Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.
 Со стороны сосудов: очень часто - повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто - субдуральная гематома.
 Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, боль в ротоглотке.
 Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. Рвота. Стоматит. Запор. Тошнота. Диспепсия. Часто - сухость во рту.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто - панникулит.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - спазмы мышц, артралгия.
 Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.
 Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто - склонность к гематомам при ушибах.
 Серьезные побочные действия.
 Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия. Зафиксированные более чем у 2% больных. Включали пневмонию (7,8%). Фибрилляцию предсердий (5,9%). Панникулит (5,9%). Синусит (5,9%). Бактериемию (3,9%). Клостридиальную инфекцию (3,9%). Фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).
 Лейкостаз.
 Отмечены единичные случаи лейкостаза.
 Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
 Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.
 Пожилые пациенты.
 Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.
 RxList.com (2015 г.).
 Опыт клинических испытаний.
 Хронический лимфоцитарный лейкоз.
 Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1). Которое включало 48 пациентов. Ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом. И рандомизированном клиническом испытании (исследование 2). Которое включало 391 пациента. Предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.
 Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению. Нейтропению. Диарею. Анемию. Усталость. Скелетно-мышечную боль. Инфекции верхних дыхательных путей. Сыпь. Тошноту и гипертермию.
 Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.
 Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.
 Исследование 1.
 Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.
 Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1.
 Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
 Со стороны ЖКТ: диарея - 63% (4%). Запор - 23% (2%). Тошнота - 21% (2%). Стоматит - 21% (0%). Рвота - 19% (2%). Боль в животе - 15% (0%). Диспепсия - 13% (0%).
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 48% (2%), синусит - 21% (6%), кожные инфекции - 17% (6%), пневмония - 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей - 10% (0%).
 Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 31% (4%), гипертермия - 25% (2%), периферические отеки - 23% (0%), астения - 13% (4%), озноб - 13% (0%).
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах - 54% (2%), сыпь - 27% (0%), петехии - 17% (0%).
 Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель - 19% (0%), боль в ротоглотке - 15% (0%), одышка - 10% (0%).
 Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 27% (6%), артралгия - 23% (0%), спазмы мышц - 19% (2%).
 Со стороны нервной системы: головокружение - 21% (0%), головная боль - 19% (2%), периферическая нейропатия - 10% (0%).
 Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита - 17% (2%).
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования - 10% (0%).
 Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана - 10% (2%).
 Психические расстройства: тревога - 10% (0%), инсомния - 10% (0%).
 Со стороны сосудов: повышение АД - 17% (8%).
 Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.
 Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня Hb. тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1.
 Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
 Снижение тромбоцитов - 71% (10%), снижение нейтрофилов - 54% (27%), снижение Hb - 44% (0%).
 Исследование 2.
 Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.
 Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2.
 Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
 Со стороны ЖКТ: диарея - 48% (4%), тошнота - 26% (2%), стоматит1 - 17% (1%), запор - 15% (0%), рвота - 14% (0%).
 Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 28% (2%), гипертермия - 24% (2%).
 Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония - 15% (10%), синусит - 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей - 10% (4%).
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь - 24% (3%), петехии - 14% (0%), гематомы при ушибах - 12% (0%).
 Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 28% (2%), артралгия - 17% (1%).
 Со стороны нервной системы: головная боль - 14% (1%), головокружение - 11% (0%).
 Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб - 11% (0%).
 Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель - 19% (0%), боль в ротоглотке - 15% (0%), одышка - 10% (0%).
 Со стороны сосудов: затуманивание зрения - 10% (0%).
 Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.
 Включает множественные неблагоприятные реакции.
 Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2.
 Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
 Снижение нейтрофилов - 51% (23%), снижение тромбоцитов - 52% (5%), снижение Hb - 36% (0%).
 Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).
 Постмаркетинговый опыт.
 Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
 Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».
 - Кровотечение ( см «Меры предосторожности»).
 - инфекции ( см «Меры предосторожности»).
 - цитопения ( см «Меры предосторожности»).
 - сердечные аритмии ( см «Меры предосторожности»).
 - гипертензия ( см «Меры предосторожности»).
 - первичные злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»).
 - синдром лизиса опухоли ( см «Меры предосторожности»).
 Сведения в разделе «Меры предосторожности» отражают экспозицию ибрутиниба в 6 исследованиях в качестве монотерапии в дозе 420 мг перорально 1 раз в сутки у 475 пациентов и в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки у 174 пациентов и в 4 исследованиях при применении в сочетании с другими ЛС в дозе 420 мг перорально 1 раз в день у 827 пациентов. Среди этих 1476 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб, 87% получали его в течение 6 мес или дольше, а 68% - более одного года. В этой объединенной популяции по оценке безопасности из 1476 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями наиболее частыми побочными реакциями (≥30%) были тромбоцитопения. Диарея. Усталость. Скелетно-мышечная боль. Нейтропения. Сыпь. Анемия и гематома при ушибах.
 Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома.
 Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в одном открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1102) и пяти рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (RESONATE. RESONATE-2. HELIOS. iLLUMINATE и E1912) у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (всего>3 ВГН или общим билирубином >2,5 ВГН. В исследование 1102 был включен 51 пациент с ранее леченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Исследование RESONATE включало 386 рандомизированных пациентов с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали монотерапию ибрутинибом или офатумумабом. Исследование RESONATE-2 включало 267 рандомизированных пациентов с хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой. Ранее неполучавших лечения. В возрасте 65 лет и старше. Получавших монотерапию ибрутинибом или хлорамбуцилом. HELIOS включало 574 рандомизированных пациента с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой. Которые получали ибрутиниб в сочетании с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в сочетании с бендамустином и ритуксимабом. iLLUMINATE включало 228 рандомизированных пациентов с лечением простого хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы в возрасте 65 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями. Получавших ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом или хлорамбуцилом в сочетании с обинутузумабом. E1912 включало 510 пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет и младше. Получавших ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом или флударабин. Циклофосфамид и ритуксимаб.
 Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Получавших ибрутиниб (≥30%). Были тромбоцитопения. Диарея. Утомляемость. Скелетно-мышечная боль. Нейтропения. Сыпь. Анемия. Гематома при ушибах и тошнота.
 От 4 до 10% пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб, прекратили лечение из-за побочных реакций. К ним относятся пневмония. Кровотечение. Фибрилляция предсердий. Нейтропения. Артралгия. Сыпь и тромбоцитопения. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались примерно у 9% пациентов.
 Исследование 1102.
 Побочные реакции и лабораторные отклонения в исследовании 1102 (n=51) с применением только ибрутиниба в дозе 420 мг в день у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Встречающиеся с частотой ≥10% при медиане продолжительности лечения 15,6 мес. Представлены в таблицах 1 и 2.
 Таблица 1.
 Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102.
Система организма Неблагоприятная реакция Все степени, % Степень 3 и выше, %
Cо стороны ЖКТ Диарея 59 4
Запор 22 2
Тошнота 20 2
Стоматит 20 0
Рвота 18 2
Боль в животе 14 0
Диспепсия 12 0
Cо стороны кожи и подкожной клетчатки Гематома при ушибе 51 2
Сыпь 25 0
Петехии 16 0
Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей 47 2
Синусит 22 6
Кожные инфекции 16 6
Пневмония 12 10
Инфекция мочевыводящих путей 12 2
Общие нарушения и реакции в месте введения Усталость 33 6
Пирексия 24 2
Периферический отек 22 0
Астения 14 6
Озноб 12 0
Cо стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Костно-мышечная боль 25 6
Артралгия 24 0
Мышечные спазмы 18 2
Cо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 22 0
Боль в ротоглотке 14 0
Одышка 12 0
Cо стороны нервной системы Головокружение 20 0
Головная боль 18 2
Сосудистые заболевания Гипертензия 16 8
Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита 16 2
Новообразования доброкачественные, злокачественные, неуточненные Вторичные злокачественные новообразования 10 2*

 * Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.
 Таблица 2.
 Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102.
Процент пациентов (n=51)
Все степени, % Степень 3 или 4, %
Снижение тромбоцитов 69 12
Снижение нейтрофилов 53 26
Снижение Hb 43 0

 У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (8%) и нейтропения (12%).
 * На основании лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями.
 RESONATE.
 Побочные реакции и лабораторные отклонения. Представленные ниже в таблицах 3 и 4. Отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 8,6 мес и экспозицию офатумумаба с медианой продолжительности 5,3 мес в исследовании RESONATE у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
 Таблица 3.
 Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов у пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE.
Побочная реакция системы организма Ибрутиниб (n=195) Офатумумаб (n=191)
Все степени, % Степень 3 и выше, % Все степени, % Степень 3 и выше, %
Со стороны ЖКТ
Диарея 48 4 18 2
Тошнота 26 2 18 0
Стоматит* 17 1 6 1
Запор 15 0 9 0
Рвота 14 0 6 1
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль* 28 2 18 1
Артралгия 17 1 7 0
Мышечные спазмы 13 0 8 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь* 24 3 13 0
Петехии 14 0 1 0
Гематома при ушибе* 12 0 1 0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Пирексия 24 2 15 21
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель 19 0 23 1
Одышка 12 2 10 1
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей 16 1 11 2**
Пневмония* 15 22 13 lot
Синусит* 11 1 6 0
Инфекция мочевыводящих путей 10 4 5 1
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль 14 1 6 0
Головокружение 11 0 5 0
Травмы, отравления и осложнения процедур
Ушиб 11 0 3 0
Заболевания глаз
Затуманивание зрения 10 0 3 0

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
 * Включает множественные побочные реакции.
 ** Включает 3 случая пневмонии с фатальным исходом в каждой группе и 1 случай пирексии и инфекции верхних дыхательных путей с фатальным исходом в группе офатумумаба.
 Таблица 4.
 Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE.
Ибрутиниб (n=195) Офатумумаб (n=191)
Все степени, % Степень 3 или 4, % Все степени, % Степень 3 или 4, %
Снижение нейтрофилов 51 23 57 26
Снижение тромбоцитов 52 5 45 10
Снижение Hb 36 0 21 0

 У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (2% в группе ибрутиниба против 3% в группе офатумумаба) и нейтропения (8% в группе ибрутиниба против 8% в группе офатумумаба).
 RESONATE-2.
 Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 5 и 6, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 17,4 мес. Медиана экспозиции хлорамбуцила составила 7,1 мес в исследовании RESONATE-2.
 Таблица 5.
 Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2.
Побочная реакция системы организма Ибрутиниб (n=135) Хлорамбуцил (n=132)
Все степени, % Степень 3 и выше, % Все степени, % Степень 3 и выше, %
Со стороны ЖКТ
Диарея 42 4 17 0
Тошнота 22 1 39 1
Запор 16 1 16 0
Стоматит* 14 1 4 1
Рвота 13 0 20 1
Боль в животе* 13 3 11 1
Диспепсия 11 0 2 0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль 36 4 20 0
Артралгия 16 1 7 1
Мышечные спазмы 11 0 5 0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Усталость 30 1 38 5
Периферический отек 19 1 9 0
Пирексия 17 0 14 2
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель 22 0 15 0
Одышка 10 1 10 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь* 21 4 12 2
Гематома при ушибе* 19 0 7 0
Заболевания глаз
Сухость глаз 17 0 5 0
Повышенное слезотечение 13 0 6 0
Затуманивание зрения 13 0 8 0
Снижение остроты зрения 11 0 2 0
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей 17 2 17 2
Кожная инфекция* 15 2 3 1
Пневмония* 14 8 7 4
Инфекция мочевыводящих путей 10 1 8 1
Сосудистые нарушения
Гипертензия* 14 4 1 0
Со стороны нервной системы
Головная боль 12 1 10 2
Головокружение 11 0 12 1
Исследования
Снижение массы тела 10 0 12 0

 Субъекты с множественными побочными реакциями для данного термина учитывались только один раз для каждого термина.
 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
 * Включает множественные побочные реакции.
 Таблица 6.
 Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2.
Ибрутиниб (n=135) Хлорамбуцил (n=132)
Все степени, % Степень 3 или 4, % Все степени, % Степень 3 или 4, %
Снижение нейтрофилов 5 28 67 31
Снижение тромбоцитов 47 7 58 14
Снижение Hb 36 0 39 2

 У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (1% в группе ибрутиниба против 3% в группе хлорамбуцила) и нейтропения (11% в группе ибрутиниба против 12% в группе хлорамбуцила).
 HELIOS.
 Побочные реакции. Представленные ниже в таблице 7. Отражают экспозицию ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб с медианой продолжительности 14,7 мес и экспозицию плацебо + бендамустин и ритуксимаб с медианой 12,8 мес в исследовании HELIOS у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
 Таблица 7.
 Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе, получавшей ибрутиниб, у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании HELIOS.
Побочная реакция системы организма Ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб (n=287) Плацебо + бендамустин и ритуксимаб (n=287)
Все степени, % Степень 3 и выше, % Все степени, % Степень 3 и выше, %
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения* 66 61 60 56**
Тромбоцитопения* 34 16 26 16
Со стороны ЖКТ
Диарея 36 2 23 1
Боль в животе 12 1 8 <1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь* 32 4 25 1
Гематома при ушибе* 20 <1 8 <1
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль* 29 2 20 0
Мышечные спазмы 12 <1 5 0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Пирексия 25 4 22 2
Сосудистые нарушения
Кровотечение* 19 2** 9 1
Гипертензия 11 5 5 2
Инфекции и инвазии
Бронхит 13 2 10 3
Кожная инфекция* 10 3 6 2
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия 10 2 6 0

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
 <1 используется для частоты выше 0 и ниже 0,5%.
 * Включает множественные побочные реакции.
 ** Включает 2 случая кровотечения с фатальным исходом в группе ибрутиниба и 1 случай нейтропении с фатальным исходом в группе плацебо + бендамустин и ритуксимаб.
 Фибрилляция предсердий любой степени встречалась у 7% пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и у 2% пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб. Частота фибрилляции предсердий 3-й и 4-й степени составила 3% у пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и 1% у пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб.
 ILLUMINATE.
 Побочные реакции. Представленные ниже в таблице 8. Отражают экспозицию ибрутиниб + обинутузумаб с медианой продолжительности 29,3 мес и экспозицию хлорамбуцил + обинутузумаб с медианой 5,1 мес в исследовании iLLUMINATE у пациентов с ранее не леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
 Таблица 8.
 Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании iLLUMINATE.
Побочная реакция системы организма Ибрутиниб + обинутузумаб (n=113) Хлорамбуцил + обинутузумаб (n=115)
Все степени, % Степень 3 и выше, % Все степени, % Степень 3 и выше, %
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения* 48 39 64 48
Тромбоцитопения* 36 19 28 11
Анемия 17 4 25 8
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь* 36 3 11 0
Гематома при ушибе* 32 3 3 0
Со стороны ЖКТ
Диарея 36 2 23 1
Запор 16 0 12 1
Тошнота 12 0 30 0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль* 33 1 23 3
Артралгия 22 1 10 0
Мышечные спазмы 13 0 6 0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель 27 1 12 0
Травмы, отравления и осложнения процедур
Реакция, связанная с инфузией 25 2 58 8
Сосудистые нарушения
Кровотечение* 25 1 9 0
Гипертензия* 17 4 4 3
Общие нарушения и реакции в месте введения
Пирексия 19 2 26 1
Усталость 18 0 17 2
Периферический отек 12 0 7 0
Инфекции и инвазии
Пневмония* 16 9 9 4**
Инфекция верхних дыхательных путей 14 1 6 0
Кожная инфекция* 13 1 3 0
Инфекция мочевыводящих путей 12 3 7 1
Ринофарингит 12 0 3 0
Конъюнктивит 11 0 2 0
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия 13 1 0 0
Сердечные нарушения
Фибрилляция предсердий 12 5 0 0
Со стороны психики
Инсомния 12 0 4 0

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
 * Включает множественные побочные реакции.
 ** Включает 1 случай с фатальным исходом.
 Е1912.
 Побочные реакции. Представленные ниже в таблице 9. Отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 34,3 мес и экспозицию флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб с медианой 4,7 мес в исследовании Е1912 у пациентов с ранее нелеченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет или моложе.
 Таблица 9.
 Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 15% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании Е1912.
Побочная реакция системы организма Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352) Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158)
Все степени, % Степень 3 и выше, % Все степени, % Степень 3 и выше, %
Общие нарушения и реакции в месте введения
Усталость 80 2 78 3
Периферический отек 28 1 17 0
Пирексия 27 1 27 1
Боль 23 2 8 0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль* 61 5 35 2
Артралгия 41 5 10 1
Со стороны ЖКТ
Диарея 53 4 27 1
Тошнота 40 1 64 1
Стоматит* 22 1 8 1
Боль в животе* 19 2 10 1
Рвота 18 2 28 0
Запор 17 0 32 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь* 49 4 29 5
Гематома при ушибе* 36 1 4 1
Сосудистые нарушения
Гипертензия* 42 19 22 6
Кровотечение* 31 2 8 1
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль 40 1 27 1
Головокружение 21 1 13 1
Периферическая нейропатия* 19 1 13 1
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель 27 1 12 0
Одышка 22 2 21 1
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей 29 1 19 2
Кожная инфекция 16 1 3 1
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия 19 1 4 0
Снижение аппетита 15 0 20 1
Со стороны психики
Инсомния 16 1 19 1

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
 * Включает множественные побочные реакции.
 Таблица 10.
 Выбранные лабораторные отклонения (≥15% любой степени), новые или ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ибрутиниб (E1912).
Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352) Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158)
Все степени, % Степень 3 или 4, % Все степени, % Степень 3 или 4, %
Гематологические нарушения
Снижение нейтрофилов 53 30 70 44
Снижение тромбоцитов 43 7 69 25
Снижение Hb 26 0 51 2
Отклонения биохимических параметров
Повышение креатинина 38 1 17 1
Повышение билирубина 30 2 15 0
Повышение АСТ 25 3 23 <1

 На основе лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL.
 Макроглобулинемия Вальденстрема и лимфома маргинальной зоны.
 Представленные ниже данные отражают экспозицию ибрутиниба в трех открытых клинических исследованиях с одной группой (исследование 1118. Исследование 1121 и группа монотерапии исследования INNOVATE) и в одном рандомизированном контролируемом исследовании (INNOVATE) у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема или лимфомой маргинальной зоны. Включая в общем 307 пациентов и 232 пациента. Получавших ибрутиниб. В исследование 1118 были включены 63 пациента с ранее пролеченной макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование 1121 включало 63 пациента с ранее леченной лимфомой маргинальной зоны, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование INNOVATE включало 150 пациентов, ранее неполучавших лечения или лечившихся в связи с макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали ибрутиниб или плацебо в комбинации с ритуксимабом. В группу монотерапии INNOVATE входил 31 пациент с ранее леченной макроглобулинемией Вальденстрема, у которых предыдущая терапия, содержащая ритуксимаб, была неудачной, и которые получали ибрутиниб.
 Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях 1118. 1121 и INNOVATE (≥20%) были тромбоцитопения. Диарея. Синяки. Нейтропения. Скелетно-мышечная боль. Кровотечение. Анемия. Сыпь. Усталость и тошнота.
 7% пациентов, получавших ибрутиниб в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению приема, были фибрилляция предсердий, интерстициальное заболевание легких, диарея и сыпь. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались у 13% пациентов.
 Исследование 1118 и группа монотерапии исследования INNOVATE.
 Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 11 и 12, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,7 мес в исследовании 1118 и 33 мес в группе монотерапии исследования INNOVATE.
 Таблица 11.
 Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94).
Система организма Неблагоприятная реакция Все степени, % Степень 3 и выше, %
Со стороны ЖКТ Диарея 38 2
Тошнота 21 0
Стоматит* 15 0
Запор 12 1
ГЭРБ 12 0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Гематома при ушибе* 28 1
Сыпь* 21 1
Сосудистые нарушения Кровотечение* 28 0
Гипертензия* 14 4
Общие нарушения и реакции в месте введения Усталость 18 2
Пирексия 12 2
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Костно-мышечная боль* 21 0
Мышечные спазмы 19 0
Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей 19 0
Кожная инфекция* 18 3
Синусит* 16 0
Пневмония* 13 5
Со стороны нервной системы Головная боль 14 0
Головокружение 13 0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 13 0

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
 * Включает множественные побочные реакции.
 Таблица 12.
 Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94).
Процент пациентов (n=94)
Все степени, % Степень 3 или 4, %
Снижение тромбоцитов 38 11
Снижение нейтрофилов 43 16
Снижение Hb 21 6

 У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (4%) и нейтропения (7%).
 INNOVATE.
 Побочные реакции. Описанные ниже в таблице 13. Отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 25,8 мес и экспозицию плацебо + ритуксимаб с медианой продолжительности 15,5 мес у пациентов. Ранее не получавших лечения или получавших лечение макроглобулинемии Вальденстрема в INNOVATE.
 Таблица 13.
 Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе пациентов, получавших ибрутиниб, у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании INNOVATE.
Побочная реакция системы организма Ибрутиниб + ритуксимаб (n=75) Плацебо + ритуксимаб (n=75)
Все степени, % Степень 3 и выше, % Все степени, % Степень 3 и выше, %
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Гематома при ушибе* 37 1 5 0
Сыпь* 24 1 11 0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль* 35 4 21 3
Артралгия 24 3 11 1
Мышечные спазмы 17 0 12 1
Сосудистые нарушения
Кровотечение* 32 3 17 4**
Гипертензия* 20 13 5 4
Со стороны ЖКТ
Диарея 28 0 15 1
Тошнота 21 0 12 0
Диспепсия 16 0 1 0
Запор 13 1 11 1
Инфекции и инвазии
Пневмония* 19 13 5 3
Кожные инфекции* 17 3 3 0
Инфекция мочевыводящих путей 13 0 0 0
Бронхит 12 3 7 0
Грипп 12 0 7 1
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей 11 0 7 0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Периферический отек 17 0 12 1
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель 17 0 11 0
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения* 16 12 11 4
Со стороны сердца
Фибрилляция предсердий 15 12 3 1
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение 11 0 7 0
Со стороны психики
Инсомния 11 0 4 0
Нарушения обмена веществ и питания
Гипокалиемия 11 0 1 1

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.
 Включает множественные побочные реакции.
 2 Включает один случай с фатальным исходом.
 Реакции, связанные с инфузией, 3-й или 4-й степени наблюдались у 1% пациентов, получавших ибрутиниб с ритуксимабом.
 Исследование 1121.
 Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 14 и 15, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,6 мес в исследовании 1121.
 Таблица 14.
 Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63).
Система организма Неблагоприятная реакция Все степени, % Степень 3 и выше, %
Общие нарушения и реакции в месте введения Усталость 44 6
Периферический отек 24 2
Пирексия 17 2
Со стороны ЖКТ Диарея 43 5
Тошнота 25 0
Диспепсия 19 0
Стоматит* 17 2
Боль в животе 16 2
Запор 14 0
Боль в верху живота 13 0
Рвота 11 2
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Гематома при ушибе* 41 0
Сыпь* 29 5
Прурит 14 0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Костно-мышечная боль 40 3
Артралгия 24 2
Мышечные спазмы 19 3
Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей 21 0
Синусит* 19 0
Бронхит 11 0
Пневмония* 11 10
Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита 16 2
Гиперурикемия 16 0
Гипоальбуминемия 14 0
Гипокалиемия 13 0
Сосудистые нарушения Кровотечение* 30 2**
Гипертензия* 14 5
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 22 2
Одышка 21 2
Со стороны нервной системы Головокружение 19 0
Головная боль 13 0
Со стороны психики Тревога 16 2

 Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.
 * Включает множественные побочные реакции.
 ** Включает одно событие с фатальным исходом.
 Таблица 15.
 Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63).
Процент пациентов (n=63)
Все степени, % Степень 3 или 4, %
Снижение тромбоцитов 49 6
Снижение Hb 43 13
Снижение нейтрофилов 22 13

 У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (3%) и нейтропения (6%).
 Дополнительные важные побочные реакции.
 Сердечно-сосудистые события. Данные о сердечно-сосудистых событиях основаны на рандомизированных контролируемых исследованиях ибрутиниба (n=2115. Медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. Получавших ибрутиниб. И 5,3 мес для 958 пациентов контрольной группы). Частота желудочковых тахиаритмий (желудочковые экстрасистолы. Желудочковые аритмии. Фибрилляция желудочков. Трепетание желудочков и желудочковая тахикардия) любой степени составляла 1% против 0,4%. А степени 3 или выше - 0,3% против 0% у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с пациентами в контрольной группе. Кроме того. Частота фибрилляции предсердий и трепетания предсердий любой степени составляла 8,4% против 1,6%. А для 3-й степени или выше - 4% против 0,5% у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с пациентами в контрольной группе.
 Частота ишемических цереброваскулярных событий (цереброваскулярные нарушения. Ишемический инсульт. Церебральная ишемия и транзиторная ишемическая атака) любой степени составляла 1% против 0,4%. А степени 3 или выше - 0,5% против 0,2% у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с пациентами в контрольной группе соответственно.
 Диарея. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115. Медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. Получавших ибрутиниб. И 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) диарея любой степени встречалась у 43% пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению частотой до 19% у пациентов контрольной группы. Диарея 3-й степени встречалась у 3% против 1% пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Менее 1% (0,3%) пациентов прекратили прием ибрутиниба из-за диареи по сравнению с 0% в контрольной группе.
 По данным 1605 из этих пациентов. Медиана времени до первых проявлений составила 21 день (диапазон от 0 до 708) по сравнению с 46 днями (диапазон от 0 до 492) для диареи любой степени и 117 дней (диапазон от 3 до 414) по сравнению со 194 днями (диапазон от 11 до 325) для диареи 3-й степени у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов. Которые сообщили о диарее. 85% против 89% имели полное разрешение. А 15% против 11% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения у пациентов. Получавших ибрутиниб. Составляла 7 дней (диапазон от 1 до 655) по сравнению с 4 днями (диапазон от 1 до 367) для диареи любой степени и 7 дней (диапазон от 1 до 78) по сравнению с 19 днями ( диапазон от 1 до 56) для диареи 3-й степени у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно.
 Нарушение зрения. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115. Медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. Получавших ибрутиниб. И 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) нечеткость зрения и снижение остроты зрения любой степени наблюдались у 11% пациентов. Получавших ибрутиниб (9% 1-й степени. 2% 2-й степени. Ни одного 3-й степени или выше) по сравнению с 6% в контрольной группе (5% 1-й степени и <1% 2-й и 3-й степени).
 По данным 1605 из этих пациентов. Медиана времени до первых проявлений нарушения составила 91 день (диапазон от 0 до 617) по сравнению со 100 днями (диапазон от 2 до 477) у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов. Сообщивших о нарушениях зрения. 60% против 71% имели полное разрешение. А 40% против 29% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения составляла 37 дней (диапазон от 1 до 457) по сравнению с 26 днями (диапазон от 1 до 721) у субъектов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно.
 Долгосрочная безопасность.
 Были проанализированы данные по безопасности долгосрочного наблюдения в течение 5 лет за 1178 пациентами (неполучавшие лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы n=162. Рецидивирующие/рефрактерные хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома n=646 и рецидивирующая/рефрактерная мантийноклеточная лимфома n=370). Получавших ибрутиниб. Медиана продолжительности лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы составила 51 мес (от 0,2 до 98 мес). Медиана продолжительности лечения мантийноклеточной лимфомы составила 11 мес (от 0 до 87 мес). Совокупная частота гипертензии увеличивалась со временем при длительном лечении ибрутинибом. Преобладание гипертензии 3-й степени и выше составляла 4% (год 0-1), 6% (год 1-2), 8% (год 2-3), 9% (год 3-4) и 9% (год 4-5)Частота за 5-летний период составила 11%.
 Постмаркетинговый опыт.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, включая острые и/или смертельные случаи, цирроз печени.
 Респираторные нарушения: интерстициальное заболевание легких.
 Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
 Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, онихоклазия, панникулит, нейтрофильные дерматозы.
 Инфекции: реактивация гепатита В.
 Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия.

Взаимодействие

 В метаболизме ибрутиниба участвуют преимущественно изоферменты CYP3A.
 ЛС, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме.
 Следует избегать совместного применения ибрутиниба и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные ЛС способны повышать концентрацию ибрутиниба.
 В результате совместного применения кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Сmax и AUC0-last в 29 и 24 раза соответственно). Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших слабые и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или сильные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A, не было выявлено значимое увеличение токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир + ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP3A и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекция дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A.
 Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.
 RxList.com (2015 г.).
 Ингибиторы CYP3A.
 В исследовании у 18 здоровых добровольцев, получавших натощак однократную дозу 120 мг ибрутиниба в 1-й день и однократную дозу 40 мг ибрутиниба на 7-й день в сочетании с 400 мг кетоконазола (ежедневно с 4-го по 9-й дни), кетоконазол - сильный ингибитор CYP3A - увеличивал Сmax и AUC ибрутиниба в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование показывает, что умеренные ингибиторы CYP3A дилтиазем и эритромицин могут увеличить AUC ибрутиниба в 5-8 раз.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Клинические исследования и подходы, основанные на моделировании.
 Влияние ингибиторов CYP3A на ибрутиниб. Сочетанное применение множественных доз вориконазола (сильный ингибитор CYP3A) увеличивало ss >Css ибрутиниба в 6,7 раза, а AUC - в 5,7 раза. Моделирование показывает, что позаконазол (сильный ингибитор CYP3A) может увеличивать AUC ибрутиниба от 3 до 10 раз.
 Совместное применение множественных доз эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A) увеличивало ss >Css ибрутиниба в 3,4 раза, а AUC - в 3 раза.
 Повышенные концентрации ибрутиниба могут увеличить риск лекарственносвязанной токсичности.
 Рекомендуется коррекция дозы ибрутиниба при одновременном применении с позаконазолом, вориконазолом и умеренными ингибиторами CYP3A.
 Следует избегать одновременного применения других сильных ингибиторов CYP3A. Необходимо прервать прием ибрутиниба, если эти ингибиторы будут применяться краткосрочно (например, противоинфекционные средства в течение семи дней или меньше).
 ЛС, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме.
 В результате совместное применение ибрутиниба с сильными индукторами изоферментов CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.
 Противопоказано совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных ЛС с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
 RxList.com (2015 г.).
 Индукторы CYP3A.
 Данные из посвященных лекарственному взаимодействию исследований показали, что рифампицин (сильный индуктор CYP3A) уменьшает max >Cmax и AUC ибрутиниба более чем в 13 и 10 раз. Используя моделирование, можно предположить, что умеренный индуктор CYP3A (эфавиренз) может снизить AUC ибрутиниба вплоть до 3 раз.
 ЛС, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба.
 По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит, в условиях обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими ЛС, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.
 По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-gp, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с ЛС, являющимися субстратами Р-gp, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-gp после приема ибрутиниба в терапевтических дозах (в настоящее время отсутствуют клинические данные). С целью предотвращения потенциального взаимодействия в ЖКТ субстраты Р-gp с узким терапевтическим индексом (например дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Исследования in vitro.
 Влияние ибрутиниба на субстраты CYP. Исследования показывают, что ибрутиниб и его активный метаболит PCI-45227 вряд ли будут ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A в клинических дозах. Ибрутиниб и PCI-45227 вряд ли будут индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A в клинических дозах.
 Влияние ибрутиниба на субстраты транспортеров. Согласно результатам исследований in vitro, ибрутиниб может ингибировать транспорт BCRP и P-gp в клинических дозах. Сочетанное применение пероральных субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, метотрексат) с ибрутинибом может привести к увеличению их концентрации.

Передозировка

 Данные о передозировке ибрутиниба ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Специфического опыта лечения передозировки ибрутиниба у пациентов нет. У одного здорового добровольца наблюдалось обратимое повышение уровня печеночных ферментов (АСТ и АЛТ) 4-й степени после приема дозы 1680 мг.

Способ применения и дозы

 Внутрь, запивая стаканом воды. Ибрутиниб не допускается запивать грейпфрутовым соком. Ибрутиниб следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Рекомендуемая доза для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны - 560 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая доза для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза - 420 мг 1 раз в сутки.

Меры предосторожности применения

 Геморрагические осложнения. Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
 Из исследований II и III фазы ибрутиниба исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с ибрутинибом. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении ибрутиниба у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
 Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства, в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
 RxList.com (2015 г.).
 Геморрагические осложнения. Были зафиксированы случаи фатальных кровотечений у пациентов, получавших лечение ибрутинибом. Случаи кровотечения 3-й степени (субдуральная гематома, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и кровоизлияние после процедуры) отмечались примерно у 6% больных. Случаи кровотечения любой тяжести, в тч кровоподтеки и петехии, наблюдались приблизительно у половины пациентов, получавших ибрутиниб.
 Механизм развития кровотечений не до конца понятен.
 Ибрутиниб может увеличивать риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию.
 Следует оценивать пользу и риск терапии ибрутинибом по крайней мере от 3 до 7 дней до и после операции, в зависимости от типа операции и риска развития кровотечения.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Кровотечение. У пациентов, получавших ибрутиниб, были зафиксированы случаи кровотечения с фатальным исходом. Обширные кровотечения (≥3-й степени, серьезные или любые случаи со стороны ЦНС, например, внутричерепное кровоизлияние, включая субдуральную гематому, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и кровоизлияние после процедуры) отмечались у 4% пациентов, со смертельным исходом - у 0,4% пациентов из 2838 пациентов, получавших ибрутиниб в 27 клинических испытаниях. Случаи кровотечения, в тч кровоподтеки и петехии, наблюдались у 39% пациентов, применявших ибрутиниб.
 Механизм кровотечений не совсем понятен.
 Применение антикоагулянтов или антитромботических ЛС одновременно с ибрутинибом увеличивает риск обширного кровотечения. В ходе клинических испытаний у 3,1% из 2838 пациентов, получавших ибрутиниб без антиагрегантной или антикоагулянтной терапии, наблюдалось обширное кровотечение. Добавление антиагрегантной терапии с антикоагулянтной терапией или без нее увеличило этот процент до 4,4%, а добавление антикоагулянтной терапии с или без антиагрегантной терапии увеличило этот процент до 6,1%. Следует оценивать пользу и риск проведения антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии при совместном применении с ибрутинибом. Необходим мониторинг признаков и симптомов кровотечения.
 Лейкостаз. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
 Инфекции. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.
 RxList.com (2015 г.).
 Инфекции. У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались случаи возникновения инфекций, в тч фатальных. Инфекции 3-й и выше степени тяжести отмечались у 14-26% пациентов ( см «Побочные действия»). У пациентов, принимавших ибрутиниб, были случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Инфекции. При терапии ибрутинибом возникали смертельные и несмертельные инфекции (включая бактериальные, вирусные или грибковые). Инфекции 3-й степени или выше были зафиксированы у 21% из 1476 пациентов, которые получали ибрутиниб в клинических испытаниях ( см «Побочные действия»). Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, наблюдались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо рассмотреть возможность профилактики в соответствии со стандартами лечения у пациентов, которые подвержены повышенному риску оппортунистических инфекций.
 Цитопении. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
 RxList.com (2015 г.).
 Цитопения. У пациентов, принимавших ибрутиниб, наблюдались связанные с лечением случаи цитопении 3-й или 4-й степени, включая нейтропению (диапазон от 19 до 29%), тромбоцитопению (диапазон от 5 до 17%) и анемию (диапазон от 0 до 9%). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Цитопения. По данным лабораторных измерений, у 645 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб в качестве монотерапии, нейтропения 3-й или 4-й степени встречалась у 23% пациентов, тромбоцитопения 3-й или 4-й степени - у 8% и анемия 3-й или 4-й степени - у 3%.
 Кардиологические явления. Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий и оценивать состояние здоровья пациентов (в тч ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.
 RxList.com (2015 г.).
 Мерцательная аритмия. Мерцательная аритмия и трепетание предсердий (диапазон от 6 до 9%) отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо периодически проводить мониторинг пациентов на предмет наличия фибрилляции предсердий. Пациентам, у которых появляются симптомы аритмии (например ощущение сердцебиения, головокружение) или впервые выявляется одышка, необходимо провести ЭКГ-исследование. При продолжающейся фибрилляции предсердий следует оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Сердечные аритмии. При приеме ибрутиниба возникали фатальные и серьезные сердечные аритмии. Желудочковые тахиаритмии 3-й и более степени наблюдались у 0,2% пациентов, а фибрилляция предсердий 3-й и более степени и трепетание предсердий - у 4% из 1476 пациентов, получавших ибрутиниб в клинических испытаниях. Эти события произошли, в частности, у пациентов с сердечными факторами риска, гипертензией, острыми инфекциями и сердечными аритмиями в анамнезе ( см «Побочные действия»).
 Гипертензия. Гипертензия была отмечена у 19% из 1476 пациентов, получавших ибрутиниб в клинических испытаниях. Артериальная гипертензия 3-й степени и выше наблюдалась у 8% пациентов. По данным от 1124 из этих пациентов, медиана времени до начала заболевания составляла 5,9 мес (диапазон от 0,03 до 24 мес).
 Необходимо проводить мониторинг АД у пациентов, получающих ибрутиниб, и начинать или корректировать терапию антигипертензивными ЛС на протяжении всего лечения ибрутинибом, если это необходимо.
 Эффекты в отношении интервала QT. В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
 Первичные злокачественные новообразования. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно рака кожи.
 RxList.com (2015 г.).
 Первичные злокачественные новообразования. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались другие злокачественные новообразования (диапазон от 5 до 14%), включая карциномы некожной локализации (диапазон от 1 до 3%). Наиболее часто вторым первичным злокачественным новообразованием был немеланомный рак кожи (диапазон от 4 до 11%).
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Второе злокачественное новообразование. Другие злокачественные новообразования (10%), включая некожные карциномы (4%), были зафиксированы среди 1476 пациентов, получавших ибрутиниб в клинических испытаниях. Наиболее частым вторым злокачественным новообразованием был немеланомный рак кожи (6%).
 Синдром лизиса опухоли. При терапии ибрутинибом был отмечен синдром лизиса опухоли. Необходим тщательный мониторинг пациентов и надлежащие меры предосторожности у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли (например высокая опухолевая нагрузка).
 Особые группы пациентов.
 Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность ибрутиниба у детей не оценивалась.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Применение в гериатрии. Из 1124 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях ибрутиниба, 64% были в возрасте ≥65 лет, 23% - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось общих различий в эффективности между более молодыми и пожилыми пациентами. Анемия (всех степеней), пневмония (степень 3 и выше), тромбоцитопения, гипертензия и фибрилляция предсердий чаще встречались у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб.
 Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях ибрутиниба участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
 Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью АСТ или АЛТ в 3 и более раз превышающей ВГН, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости проводить коррекцию дозы. Ибрутиниб противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
 Коррекция дозы. В случае совместного применения с умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир + ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изоферментов CYP3A.
 В случае развития или усиления негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию ибрутинибом следует приостановить.
 После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или исходного значения ( будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема ибрутиниба в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 140 мг/сут.
 При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить ибрутиниб.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У пациентов, принимающих ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Список литературы

 Www.grls.rosminzdrav.ru, 2015, www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.

Аналоги по действию

Входит в состав

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Модератор контента: Васин А.С.