Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01XE Ингибиторы протеинкиназы.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Ibrutinib.
Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены). Тяжелые нарушения функции почек. Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Пациенты на диализе. Совместное применение с сильными индукторами изоферментов сYP3A (например карбамазепин. Рифампицин. Фенитоин и ЛС. Содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Совместное применение с варфарином. Другими антагонистами витамина Рыбьим жиром и препаратами витамина Е.RxList.com (обновление 2021 г.
Нет.
Использование препарата Ibrutinib при кормлении грудью.
К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества аномалий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.
В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.
Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.
Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Эмбриофетальная токсичность. На основании исследований у животных, ибрутиниб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Введение ибрутиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало токсичность для эмбриона и плода, включая пороки развития, при экспозициях, которые были в 2-20 раз выше, чем у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода и посоветовать женщинам детородного возраста использовать эффективную контрацепцию в период лечения ибрутинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы.
Резюме рисков. Ибрутиниб может нанести вред плоду, согласно результатам исследований на животных. Нет доступных данных об использовании ибрутиниба у беременных женщин для информирования о риске развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных введение ибрутиниба беременным крысам и крольчихам в период органогенеза при экспозициях, в 2-20 раз превышающих таковые при клинических дозах 420-560 мг в день, вызывало эмбриофетальную токсичность, включая структурные аномалии. Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
При любой беременности существует фоновый риск врожденных пороков, выкидыша или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации о присутствии ибрутиниба или его метаболитов в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения ибрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Ibrutinib.
СВ данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний. Частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата. Кроме того. Они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).
Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею. Усталость. Тошноту. Периферические отеки. Одышку. Запор. Инфекции верхних дыхательных путей. Рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.
Наиболее распространенные нежелательные явления 3-4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению. Тромбоцитопению. Анемию. Пневмонию. Диарею. Боль в животе и фибрилляцию предсердий.
Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
Инфекции и инвазии. Очень часто - пневмония. Синусит. Инфекции верхних дыхательных путей. Бактериальные. Вирусные и грибковые инфекции. Часто - инфекции мочевыводящих путей. Кожные инфекции. Сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения. Тромбоцитопения. Анемия. Часто - фебрильная нейтропения. Лейкоцитоз. Лимфоцитоз.
Со стороны метаболизма и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперурикемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Часто - первичные злокачественные новообразования (рак кожи).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость изображения.
Со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто - субдуральная гематома.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - острая почечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. Боль в животе. Рвота. Стоматит. Запор. Тошнота. Диспепсия. Часто - сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - сыпь; часто - панникулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.
Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто - склонность к гематомам при ушибах.
Серьезные побочные действия.
Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия. Наблюдавшиеся более чем у 2% больных. Включали фибрилляцию предсердий (6,3%). Пневмонию (5,4%). Инфекции мочевыводящих путей (3,6%). Боль в области живота (2,7%). Субдуральную гематому (2,7%). Фебрильную нейтропению (2,7%). Острую почечную недостаточность (2,7%). Периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).
Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Мантийноклеточная лимфома.
Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании. Которое включало 111 пациентов. Ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.
Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению. Диарею. Нейтропению. Анемию. Усталость. Скелетно-мышечную боль. Периферические отеки. Инфекции верхних дыхательных путей. Тошноту. Образование гематом при ушибах. Одышку. Запор. Сыпь. Боль в животе. Рвоту и снижение аппетита.
Наиболее распространенные нежелательные явления 3-4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию. Боль в животе. Фибрилляцию предсердий. Диарею. Усталость. Инфекции кожи.
При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5-3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.
Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Со стороны ЖКТ: диарея - 51% (5%). Тошнота - 31% (0%). Запор - 25% (0%). Боль в животе - 24% (5%). Рвота - 23% (0%). Стоматит - 17% (1%). Диспепсия - 11% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей - 14% (3%), пневмония - 14% (7%), кожные инфекции - 14% (5%), синусит - 13% (1%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 41% (5%), периферические отеки - 35% (3%), гипертермия - 18% (1%), астения - 14% (3%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах - 30% (0%), сыпь - 25% (3%), петехии - 11% (0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 37% (1%), спазмы мышц - 14% (0%), артралгия - 11% (0%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка - 27% (4%), кашель - 19% (0%), носовое кровотечение - 11% (0%).
Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита - 21% (2%), дегидратация - 12% (4%).
Со стороны нервной системы: головокружение - 14% (0%), головная боль - 13% (0%).
Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня Hb, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111).
Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Снижение тромбоцитов - 57% (17%), снижение нейтрофилов - 47% (29%), снижение Hb - 41% (9%).
Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (n=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.
У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.
У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в тч у 13% - со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. Которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг. Включали диарею. Инфекции верхних дыхательных путей. Усталость. Лихорадку. Периферические отеки. Артралгию. Запор и склонность к гематомам при ушибах.
Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.
Наиболее частые побочные действия 3-4-й степени (≥5%) включали нейтропению. Пневмонию. Тромбоцитопению. Повышение АД. Фебрильную нейтропению. Дегидратацию. Фибрилляцию предсердий. Усталость. Астению. Панникулит и синусит.
Побочные действия. Возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Инфекции и инвазии. Очень часто - пневмония. Синусит. Инфекции верхних дыхательных путей. Бактериальные. Вирусные и грибковые инфекции. Часто - инфекции мочевыводящих путей. Бактериемия. Сепсис. Клостридиальная инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения. Тромбоцитопения. Анемия. Часто - фебрильная нейтропения. Лейкоцитоз. Лимфоцитоз. Нечасто - лейкостаз.
Со стороны метаболизма и питания. Очень часто - снижение аппетита.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Часто - первичные злокачественные новообразования (рак кожи).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения. Часто - нечеткость изображения.
Со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто - субдуральная гематома.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель, боль в ротоглотке.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. Рвота. Стоматит. Запор. Тошнота. Диспепсия. Часто - сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто - повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто - панникулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - спазмы мышц, артралгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто - лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.
Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто - склонность к гематомам при ушибах.
Серьезные побочные действия.
Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия. Зафиксированные более чем у 2% больных. Включали пневмонию (7,8%). Фибрилляцию предсердий (5,9%). Панникулит (5,9%). Синусит (5,9%). Бактериемию (3,9%). Клостридиальную инфекцию (3,9%). Фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).
Лейкостаз.
Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий.
Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.
Пожилые пациенты.
Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1). Которое включало 48 пациентов. Ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом. И рандомизированном клиническом испытании (исследование 2). Которое включало 391 пациента. Предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.
Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению. Нейтропению. Диарею. Анемию. Усталость. Скелетно-мышечную боль. Инфекции верхних дыхательных путей. Сыпь. Тошноту и гипертермию.
Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.
Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.
Исследование 1.
Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.
Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Со стороны ЖКТ: диарея - 63% (4%). Запор - 23% (2%). Тошнота - 21% (2%). Стоматит - 21% (0%). Рвота - 19% (2%). Боль в животе - 15% (0%). Диспепсия - 13% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 48% (2%), синусит - 21% (6%), кожные инфекции - 17% (6%), пневмония - 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей - 10% (0%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 31% (4%), гипертермия - 25% (2%), периферические отеки - 23% (0%), астения - 13% (4%), озноб - 13% (0%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах - 54% (2%), сыпь - 27% (0%), петехии - 17% (0%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель - 19% (0%), боль в ротоглотке - 15% (0%), одышка - 10% (0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль - 27% (6%), артралгия - 23% (0%), спазмы мышц - 19% (2%).
Со стороны нервной системы: головокружение - 21% (0%), головная боль - 19% (2%), периферическая нейропатия - 10% (0%).
Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита - 17% (2%).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования1 - 10% (0%).
Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана - 10% (2%).
Психические расстройства: тревога - 10% (0%), инсомния - 10% (0%).
Со стороны сосудов: повышение АД - 17% (8%).
1 Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.
Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня Hb. Тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1.
Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Снижение тромбоцитов - 71% (10%), снижение нейтрофилов - 54% (27%), снижение Hb - 44% (0%).
Исследование 2.
Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.
Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2.
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Со стороны ЖКТ: диарея - 48% (4%), тошнота - 26% (2%), стоматит1 - 17% (1%), запор - 15% (0%), рвота - 14% (0%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость - 28% (2%), гипертермия - 24% (2%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония1 - 15% (10%), синусит1 - 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей - 10% (4%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь - 24% (3%), петехии - 14% (0%), гематомы при ушибах - 12% (0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль1 - 28% (2%), артралгия - 17% (1%).
Со стороны нервной системы: головная боль - 14% (1%), головокружение - 11% (0%).
Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб - 11% (0%).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель - 19% (0%), боль в ротоглотке - 15% (0%), одышка - 10% (0%).
Со стороны сосудов: затуманивание зрения - 10% (0%).
Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.
1 Включает множественные неблагоприятные реакции.
Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2.
Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках - частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.
Снижение нейтрофилов - 51% (23%), снижение тромбоцитов - 52% (5%), снижение Hb - 36% (0%).
Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».
- Кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- цитопения ( см «Меры предосторожности»);
- сердечные аритмии ( см «Меры предосторожности»);
- гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
- первичные злокачественные новообразования ( см «Меры предосторожности»);
- синдром лизиса опухоли ( см «Меры предосторожности»).
Сведения в разделе «Меры предосторожности» отражают экспозицию ибрутиниба в 6 исследованиях в качестве монотерапии в дозе 420 мг перорально 1 раз в сутки у 475 пациентов и в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки у 174 пациентов и в 4 исследованиях при применении в сочетании с другими ЛС в дозе 420 мг перорально 1 раз в день у 827 пациентов. Среди этих 1476 пациентов с в-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб, 87% получали его в течение 6 мес или дольше, а 68% - более одного года. В этой объединенной популяции по оценке безопасности из 1476 пациентов с в-клеточными злокачественными новообразованиями наиболее частыми побочными реакциями (≥30%) были тромбоцитопения. Диарея. Усталость. Скелетно-мышечная боль. Нейтропения. Сыпь. Анемия и гематома при ушибах.
Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома.
Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в одном открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1102) и пяти рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (RESONATE. RESONATE-2. HELIOS. ILLUMINATE и E1912) у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (всего>3 ВГН или общим билирубином >2,5 ВГН. В исследование 1102 был включен 51 пациент с ранее леченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Исследование RESONATE включало 386 рандомизированных пациентов с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали монотерапию ибрутинибом или офатумумабом. Исследование RESONATE-2 включало 267 рандомизированных пациентов с хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой. Ранее неполучавших лечения. В возрасте 65 лет и старше. Получавших монотерапию ибрутинибом или хлорамбуцилом. HELIOS включало 574 рандомизированных пациента с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой. Которые получали ибрутиниб в сочетании с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в сочетании с бендамустином и ритуксимабом. iLLUMINATE включало 228 рандомизированных пациентов с лечением простого хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы в возрасте 65 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями. Получавших ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом или хлорамбуцилом в сочетании с обинутузумабом. E1912 включало 510 пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет и младше. Получавших ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом или флударабин. Циклофосфамид и ритуксимаб.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Получавших ибрутиниб (≥30%). Были тромбоцитопения. Диарея. Утомляемость. Скелетно-мышечная боль. Нейтропения. Сыпь. Анемия. Гематома при ушибах и тошнота.
От 4 до 10% пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб, прекратили лечение из-за побочных реакций. К ним относятся пневмония. Кровотечение. Фибрилляция предсердий. Нейтропения. Артралгия. Сыпь и тромбоцитопения. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались примерно у 9% пациентов.
Исследование 1102.
Побочные реакции и лабораторные отклонения в исследовании 1102 (n=51) с применением только ибрутиниба в дозе 420 мг в день у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Встречающиеся с частотой ≥10% при медиане продолжительности лечения 15,6 мес. Представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102.
| Система организма | Неблагоприятная реакция | Все степени, % | Степень 3 и выше, % |
| со стороны ЖКТ | Диарея | 59 | 4 |
| Запор | 22 | 2 | |
| Тошнота | 20 | 2 | |
| Стоматит | 20 | 0 | |
| Рвота | 18 | 2 | |
| Боль в животе | 14 | 0 | |
| Диспепсия | 12 | 0 | |
| со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гематома при ушибе | 51 | 2 |
| Сыпь | 25 | 0 | |
| Петехии | 16 | 0 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | 47 | 2 |
| Синусит | 22 | 6 | |
| Кожные инфекции | 16 | 6 | |
| Пневмония | 12 | 10 | |
| Инфекция мочевыводящих путей | 12 | 2 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость | 33 | 6 |
| Пирексия | 24 | 2 | |
| Периферический отек | 22 | 0 | |
| Астения | 14 | 6 | |
| Озноб | 12 | 0 | |
| со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Костно-мышечная боль | 25 | 6 |
| Артралгия | 24 | 0 | |
| Мышечные спазмы | 18 | 2 | |
| со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | 22 | 0 |
| Боль в ротоглотке | 14 | 0 | |
| Одышка | 12 | 0 | |
| со стороны нервной системы | Головокружение | 20 | 0 |
| Головная боль | 18 | 2 | |
| Сосудистые заболевания | Гипертензия | 16 | 8 |
| Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита | 16 | 2 |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные, неуточненные | Вторичные злокачественные новообразования | 10 | 2* |
* Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.
Таблица 2.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102.
| Процент пациентов (n=51) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение тромбоцитов | 69 | 12 |
| Снижение нейтрофилов | 53 | 26 |
| Снижение Hb | 43 | 0 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (8%) и нейтропения (12%).
* На основании лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями.
RESONATE.
Побочные реакции и лабораторные отклонения. Представленные ниже в таблицах 3 и 4. Отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 8,6 мес и экспозицию офатумумаба с медианой продолжительности 5,3 мес в исследовании RESONATE у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
Таблица 3.
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов у пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб (n=195) | Офатумумаб (n=191) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 48 | 4 | 18 | 2 |
| Тошнота | 26 | 2 | 18 | 0 |
| Стоматит* | 17 | 1 | 6 | 1 |
| Запор | 15 | 0 | 9 | 0 |
| Рвота | 14 | 0 | 6 | 1 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 28 | 2 | 18 | 1 |
| Артралгия | 17 | 1 | 7 | 0 |
| Мышечные спазмы | 13 | 0 | 8 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 24 | 3 | 13 | 0 |
| Петехии | 14 | 0 | 1 | 0 |
| Гематома при ушибе* | 12 | 0 | 1 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 24 | 2 | 15 | 21 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 19 | 0 | 23 | 1 |
| Одышка | 12 | 2 | 10 | 1 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 16 | 1 | 11 | 2** |
| Пневмония* | 15 | 22 | 13 | lot |
| Синусит* | 11 | 1 | 6 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 10 | 4 | 5 | 1 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 14 | 1 | 6 | 0 |
| Головокружение | 11 | 0 | 5 | 0 |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||||
| Ушиб | 11 | 0 | 3 | 0 |
| Заболевания глаз | ||||
| Затуманивание зрения | 10 | 0 | 3 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает 3 случая пневмонии с фатальным исходом в каждой группе и 1 случай пирексии и инфекции верхних дыхательных путей с фатальным исходом в группе офатумумаба.
Таблица 4.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE.
| Ибрутиниб (n=195) | Офатумумаб (n=191) | |||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение нейтрофилов | 51 | 23 | 57 | 26 |
| Снижение тромбоцитов | 52 | 5 | 45 | 10 |
| Снижение Hb | 36 | 0 | 21 | 0 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (2% в группе ибрутиниба против 3% в группе офатумумаба) и нейтропения (8% в группе ибрутиниба против 8% в группе офатумумаба).
RESONATE-2.
Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 5 и 6, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 17,4 мес. Медиана экспозиции хлорамбуцила составила 7,1 мес в исследовании RESONATE-2.
Таблица 5.
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб (n=135) | Хлорамбуцил (n=132) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 42 | 4 | 17 | 0 |
| Тошнота | 22 | 1 | 39 | 1 |
| Запор | 16 | 1 | 16 | 0 |
| Стоматит* | 14 | 1 | 4 | 1 |
| Рвота | 13 | 0 | 20 | 1 |
| Боль в животе* | 13 | 3 | 11 | 1 |
| Диспепсия | 11 | 0 | 2 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль | 36 | 4 | 20 | 0 |
| Артралгия | 16 | 1 | 7 | 1 |
| Мышечные спазмы | 11 | 0 | 5 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Усталость | 30 | 1 | 38 | 5 |
| Периферический отек | 19 | 1 | 9 | 0 |
| Пирексия | 17 | 0 | 14 | 2 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 22 | 0 | 15 | 0 |
| Одышка | 10 | 1 | 10 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 21 | 4 | 12 | 2 |
| Гематома при ушибе* | 19 | 0 | 7 | 0 |
| Заболевания глаз | ||||
| Сухость глаз | 17 | 0 | 5 | 0 |
| Повышенное слезотечение | 13 | 0 | 6 | 0 |
| Затуманивание зрения | 13 | 0 | 8 | 0 |
| Снижение остроты зрения | 11 | 0 | 2 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 17 | 2 | 17 | 2 |
| Кожная инфекция* | 15 | 2 | 3 | 1 |
| Пневмония* | 14 | 8 | 7 | 4 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 10 | 1 | 8 | 1 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Гипертензия* | 14 | 4 | 1 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 12 | 1 | 10 | 2 |
| Головокружение | 11 | 0 | 12 | 1 |
| Исследования | ||||
| Снижение массы тела | 10 | 0 | 12 | 0 |
Субъекты с множественными побочными реакциями для данного термина учитывались только один раз для каждого термина.
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
Таблица 6.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2.
| Ибрутиниб (n=135) | Хлорамбуцил (n=132) | |||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение нейтрофилов | 5 | 28 | 67 | 31 |
| Снижение тромбоцитов | 47 | 7 | 58 | 14 |
| Снижение Hb | 36 | 0 | 39 | 2 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (1% в группе ибрутиниба против 3% в группе хлорамбуцила) и нейтропения (11% в группе ибрутиниба против 12% в группе хлорамбуцила).
HELIOS.
Побочные реакции. Представленные ниже в таблице 7. Отражают экспозицию ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб с медианой продолжительности 14,7 мес и экспозицию плацебо + бендамустин и ритуксимаб с медианой 12,8 мес в исследовании HELIOS у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
Таблица 7.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе, получавшей ибрутиниб, у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании HELIOS.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб (n=287) | Плацебо + бендамустин и ритуксимаб (n=287) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Нейтропения* | 66 | 61 | 60 | 56** |
| Тромбоцитопения* | 34 | 16 | 26 | 16 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 36 | 2 | 23 | 1 |
| Боль в животе | 12 | 1 | 8 | <1 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 32 | 4 | 25 | 1 |
| Гематома при ушибе* | 20 | <1 | 8 | <1 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 29 | 2 | 20 | 0 |
| Мышечные спазмы | 12 | <1 | 5 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 25 | 4 | 22 | 2 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Кровотечение* | 19 | 2** | 9 | 1 |
| Гипертензия | 11 | 5 | 5 | 2 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Бронхит | 13 | 2 | 10 | 3 |
| Кожная инфекция* | 10 | 3 | 6 | 2 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гиперурикемия | 10 | 2 | 6 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
<1 используется для частоты выше 0 и ниже 0,5%.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает 2 случая кровотечения с фатальным исходом в группе ибрутиниба и 1 случай нейтропении с фатальным исходом в группе плацебо + бендамустин и ритуксимаб.
Фибрилляция предсердий любой степени встречалась у 7% пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и у 2% пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб. Частота фибрилляции предсердий 3-й и 4-й степени составила 3% у пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и 1% у пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб.
ILLUMINATE.
Побочные реакции. Представленные ниже в таблице 8. Отражают экспозицию ибрутиниб + обинутузумаб с медианой продолжительности 29,3 мес и экспозицию хлорамбуцил + обинутузумаб с медианой 5,1 мес в исследовании iLLUMINATE у пациентов с ранее не леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.
Таблица 8.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании iLLUMINATE.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + обинутузумаб (n=113) | Хлорамбуцил + обинутузумаб (n=115) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Нейтропения* | 48 | 39 | 64 | 48 |
| Тромбоцитопения* | 36 | 19 | 28 | 11 |
| Анемия | 17 | 4 | 25 | 8 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 36 | 3 | 11 | 0 |
| Гематома при ушибе* | 32 | 3 | 3 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 36 | 2 | 23 | 1 |
| Запор | 16 | 0 | 12 | 1 |
| Тошнота | 12 | 0 | 30 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 33 | 1 | 23 | 3 |
| Артралгия | 22 | 1 | 10 | 0 |
| Мышечные спазмы | 13 | 0 | 6 | 0 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 27 | 1 | 12 | 0 |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | ||||
| Реакция, связанная с инфузией | 25 | 2 | 58 | 8 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Кровотечение* | 25 | 1 | 9 | 0 |
| Гипертензия* | 17 | 4 | 4 | 3 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 19 | 2 | 26 | 1 |
| Усталость | 18 | 0 | 17 | 2 |
| Периферический отек | 12 | 0 | 7 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Пневмония* | 16 | 9 | 9 | 4** |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 14 | 1 | 6 | 0 |
| Кожная инфекция* | 13 | 1 | 3 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 12 | 3 | 7 | 1 |
| Ринофарингит | 12 | 0 | 3 | 0 |
| Конъюнктивит | 11 | 0 | 2 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гиперурикемия | 13 | 1 | 0 | 0 |
| Сердечные нарушения | ||||
| Фибрилляция предсердий | 12 | 5 | 0 | 0 |
| Со стороны психики | ||||
| Инсомния | 12 | 0 | 4 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает 1 случай с фатальным исходом.
Е1912.
Побочные реакции. Представленные ниже в таблице 9. Отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 34,3 мес и экспозицию флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб с медианой 4,7 мес в исследовании Е1912 у пациентов с ранее нелеченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет или моложе.
Таблица 9.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 15% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании Е1912.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352) | Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Усталость | 80 | 2 | 78 | 3 |
| Периферический отек | 28 | 1 | 17 | 0 |
| Пирексия | 27 | 1 | 27 | 1 |
| Боль | 23 | 2 | 8 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 61 | 5 | 35 | 2 |
| Артралгия | 41 | 5 | 10 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 53 | 4 | 27 | 1 |
| Тошнота | 40 | 1 | 64 | 1 |
| Стоматит* | 22 | 1 | 8 | 1 |
| Боль в животе* | 19 | 2 | 10 | 1 |
| Рвота | 18 | 2 | 28 | 0 |
| Запор | 17 | 0 | 32 | 0 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь* | 49 | 4 | 29 | 5 |
| Гематома при ушибе* | 36 | 1 | 4 | 1 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Гипертензия* | 42 | 19 | 22 | 6 |
| Кровотечение* | 31 | 2 | 8 | 1 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 40 | 1 | 27 | 1 |
| Головокружение | 21 | 1 | 13 | 1 |
| Периферическая нейропатия* | 19 | 1 | 13 | 1 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 27 | 1 | 12 | 0 |
| Одышка | 22 | 2 | 21 | 1 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 29 | 1 | 19 | 2 |
| Кожная инфекция1 | 16 | 1 | 3 | 1 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гиперурикемия | 19 | 1 | 4 | 0 |
| Снижение аппетита | 15 | 0 | 20 | 1 |
| Со стороны психики | ||||
| Инсомния | 16 | 1 | 19 | 1 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
Таблица 10.
Выбранные лабораторные отклонения (≥15% любой степени), новые или ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ибрутиниб (E1912).
| Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352) | Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158) | |||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Гематологические нарушения | ||||
| Снижение нейтрофилов | 53 | 30 | 70 | 44 |
| Снижение тромбоцитов | 43 | 7 | 69 | 25 |
| Снижение Hb | 26 | 0 | 51 | 2 |
| Отклонения биохимических параметров | ||||
| Повышение креатинина | 38 | 1 | 17 | 1 |
| Повышение билирубина | 30 | 2 | 15 | 0 |
| Повышение АСТ | 25 | 3 | 23 | <1 |
На основе лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL.
Макроглобулинемия Вальденстрема и лимфома маргинальной зоны.
Представленные ниже данные отражают экспозицию ибрутиниба в трех открытых клинических исследованиях с одной группой (исследование 1118. Исследование 1121 и группа монотерапии исследования INNOVATE) и в одном рандомизированном контролируемом исследовании (INNOVATE) у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема или лимфомой маргинальной зоны. Включая в общем 307 пациентов и 232 пациента. Получавших ибрутиниб. В исследование 1118 были включены 63 пациента с ранее пролеченной макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование 1121 включало 63 пациента с ранее леченной лимфомой маргинальной зоны, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование INNOVATE включало 150 пациентов, ранее неполучавших лечения или лечившихся в связи с макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали ибрутиниб или плацебо в комбинации с ритуксимабом. В группу монотерапии INNOVATE входил 31 пациент с ранее леченной макроглобулинемией Вальденстрема, у которых предыдущая терапия, содержащая ритуксимаб, была неудачной, и которые получали ибрутиниб.
Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE (≥20%) были тромбоцитопения. Диарея. Синяки. Нейтропения. Скелетно-мышечная боль. Кровотечение. Анемия. Сыпь. Усталость и тошнота.
7% пациентов, получавших ибрутиниб в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению приема, были фибрилляция предсердий, интерстициальное заболевание легких, диарея и сыпь. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались у 13% пациентов.
Исследование 1118 и группа монотерапии исследования INNOVATE.
Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 11 и 12, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,7 мес в исследовании 1118 и 33 мес в группе монотерапии исследования INNOVATE.
Таблица 11.
Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94).
| Система организма | Неблагоприятная реакция | Все степени, % | Степень 3 и выше, % |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | 38 | 2 |
| Тошнота | 21 | 0 | |
| Стоматит* | 15 | 0 | |
| Запор | 12 | 1 | |
| ГЭРБ | 12 | 0 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гематома при ушибе* | 28 | 1 |
| Сыпь* | 21 | 1 | |
| Сосудистые нарушения | Кровотечение* | 28 | 0 |
| Гипертензия* | 14 | 4 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость | 18 | 2 |
| Пирексия | 12 | 2 | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Костно-мышечная боль* | 21 | 0 |
| Мышечные спазмы | 19 | 0 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | 19 | 0 |
| Кожная инфекция* | 18 | 3 | |
| Синусит* | 16 | 0 | |
| Пневмония* | 13 | 5 | |
| Со стороны нервной системы | Головная боль | 14 | 0 |
| Головокружение | 13 | 0 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | 13 | 0 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.
* Включает множественные побочные реакции.
Таблица 12.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94).
| Процент пациентов (n=94) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение тромбоцитов | 38 | 11 |
| Снижение нейтрофилов | 43 | 16 |
| Снижение Hb | 21 | 6 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (4%) и нейтропения (7%).
INNOVATE.
Побочные реакции. Описанные ниже в таблице 13. Отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 25,8 мес и экспозицию плацебо + ритуксимаб с медианой продолжительности 15,5 мес у пациентов. Ранее не получавших лечения или получавших лечение макроглобулинемии Вальденстрема в INNOVATE.
Таблица 13.
Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе пациентов, получавших ибрутиниб, у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании INNOVATE.
| Побочная реакция системы организма | Ибрутиниб + ритуксимаб (n=75) | Плацебо + ритуксимаб (n=75) | ||
| Все степени, % | Степень 3 и выше, % | Все степени, % | Степень 3 и выше, % | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Гематома при ушибе* | 37 | 1 | 5 | 0 |
| Сыпь* | 24 | 1 | 11 | 0 |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль* | 35 | 4 | 21 | 3 |
| Артралгия | 24 | 3 | 11 | 1 |
| Мышечные спазмы | 17 | 0 | 12 | 1 |
| Сосудистые нарушения | ||||
| Кровотечение* | 32 | 3 | 17 | 4** |
| Гипертензия* | 20 | 13 | 5 | 4 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 28 | 0 | 15 | 1 |
| Тошнота | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Диспепсия | 16 | 0 | 1 | 0 |
| Запор | 13 | 1 | 11 | 1 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Пневмония* | 19 | 13 | 5 | 3 |
| Кожные инфекции* | 17 | 3 | 3 | 0 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 13 | 0 | 0 | 0 |
| Бронхит | 12 | 3 | 7 | 0 |
| Грипп | 12 | 0 | 7 | 1 |
| Вирусная инфекция верхних дыхательных путей | 11 | 0 | 7 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Периферический отек | 17 | 0 | 12 | 1 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 17 | 0 | 11 | 0 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Нейтропения* | 16 | 12 | 11 | 4 |
| Со стороны сердца | ||||
| Фибрилляция предсердий | 15 | 12 | 3 | 1 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головокружение | 11 | 0 | 7 | 0 |
| Со стороны психики | ||||
| Инсомния | 11 | 0 | 4 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Гипокалиемия | 11 | 0 | 1 | 1 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.
1 Включает множественные побочные реакции.
2 Включает один случай с фатальным исходом.
Реакции, связанные с инфузией, 3-й или 4-й степени наблюдались у 1% пациентов, получавших ибрутиниб с ритуксимабом.
Исследование 1121.
Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 14 и 15, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,6 мес в исследовании 1121.
Таблица 14.
Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63).
| Система организма | Неблагоприятная реакция | Все степени, % | Степень 3 и выше, % |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость | 44 | 6 |
| Периферический отек | 24 | 2 | |
| Пирексия | 17 | 2 | |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | 43 | 5 |
| Тошнота | 25 | 0 | |
| Диспепсия | 19 | 0 | |
| Стоматит* | 17 | 2 | |
| Боль в животе | 16 | 2 | |
| Запор | 14 | 0 | |
| Боль в верху живота | 13 | 0 | |
| Рвота | 11 | 2 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гематома при ушибе* | 41 | 0 |
| Сыпь* | 29 | 5 | |
| Прурит | 14 | 0 | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Костно-мышечная боль | 40 | 3 |
| Артралгия | 24 | 2 | |
| Мышечные спазмы | 19 | 3 | |
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | 21 | 0 |
| Синусит* | 19 | 0 | |
| Бронхит | 11 | 0 | |
| Пневмония* | 11 | 10 | |
| Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита | 16 | 2 |
| Гиперурикемия | 16 | 0 | |
| Гипоальбуминемия | 14 | 0 | |
| Гипокалиемия | 13 | 0 | |
| Сосудистые нарушения | Кровотечение* | 30 | 2** |
| Гипертензия* | 14 | 5 | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель | 22 | 2 |
| Одышка | 21 | 2 | |
| Со стороны нервной системы | Головокружение | 19 | 0 |
| Головная боль | 13 | 0 | |
| Со стороны психики | Тревога | 16 | 2 |
Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.
* Включает множественные побочные реакции.
** Включает одно событие с фатальным исходом.
Таблица 15.
Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63).
| Процент пациентов (n=63) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Снижение тромбоцитов | 49 | 6 |
| Снижение Hb | 43 | 13 |
| Снижение нейтрофилов | 22 | 13 |
У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (3%) и нейтропения (6%).
Дополнительные важные побочные реакции.
Сердечно-сосудистые события. Данные о сердечно-сосудистых событиях основаны на рандомизированных контролируемых исследованиях ибрутиниба (n=2115. Медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. Получавших ибрутиниб. И 5,3 мес для 958 пациентов контрольной группы). Частота желудочковых тахиаритмий (желудочковые экстрасистолы. Желудочковые аритмии. Фибрилляция желудочков. Трепетание желудочков и желудочковая тахикардия) любой степени составляла 1% против 0,4%. А степени 3 или выше - 0,3% против 0% у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с пациентами в контрольной группе. Кроме того. Частота фибрилляции предсердий и трепетания предсердий любой степени составляла 8,4% против 1,6%. А для 3-й степени или выше - 4% против 0,5% у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с пациентами в контрольной группе.
Частота ишемических цереброваскулярных событий (цереброваскулярные нарушения. Ишемический инсульт. Церебральная ишемия и транзиторная ишемическая атака) любой степени составляла 1% против 0,4%. А степени 3 или выше - 0,5% против 0,2% у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с пациентами в контрольной группе соответственно.
Диарея. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115. Медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. Получавших ибрутиниб. И 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) диарея любой степени встречалась у 43% пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению частотой до 19% у пациентов контрольной группы. Диарея 3-й степени встречалась у 3% против 1% пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Менее 1% (0,3%) пациентов прекратили прием ибрутиниба из-за диареи по сравнению с 0% в контрольной группе.
По данным 1605 из этих пациентов. Медиана времени до первых проявлений составила 21 день (диапазон от 0 до 708) по сравнению с 46 днями (диапазон от 0 до 492) для диареи любой степени и 117 дней (диапазон от 3 до 414) по сравнению со 194 днями (диапазон от 11 до 325) для диареи 3-й степени у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов, которые сообщили о диарее, 85% против 89% имели полное разрешение, а 15% против 11% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения у пациентов. Получавших ибрутиниб. Составляла 7 дней (диапазон от 1 до 655) по сравнению с 4 днями (диапазон от 1 до 367) для диареи любой степени и 7 дней (диапазон от 1 до 78) по сравнению с 19 днями ( диапазон от 1 до 56) для диареи 3-й степени у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно.
Нарушение зрения. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115. Медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов. Получавших ибрутиниб. И 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) нечеткость зрения и снижение остроты зрения любой степени наблюдались у 11% пациентов. Получавших ибрутиниб (9% 1-й степени, 2% 2-й степени. Ни одного 3-й степени или выше) по сравнению с 6% в контрольной группе (5% 1-й степени и <1% 2-й и 3-й степени).
По данным 1605 из этих пациентов. Медиана времени до первых проявлений нарушения составила 91 день (диапазон от 0 до 617) по сравнению со 100 днями (диапазон от 2 до 477) у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов. Сообщивших о нарушениях зрения, 60% против 71% имели полное разрешение. А 40% против 29% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов. Получавших ибрутиниб. По сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения составляла 37 дней (диапазон от 1 до 457) по сравнению с 26 днями (диапазон от 1 до 721) у субъектов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно.
Долгосрочная безопасность.
Были проанализированы данные по безопасности долгосрочного наблюдения в течение 5 лет за 1178 пациентами (неполучавшие лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы n=162. Рецидивирующие/рефрактерные хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома n=646 и рецидивирующая/рефрактерная мантийноклеточная лимфома n=370). Получавших ибрутиниб. Медиана продолжительности лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы составила 51 мес (от 0,2 до 98 мес). Медиана продолжительности лечения мантийноклеточной лимфомы составила 11 мес (от 0 до 87 мес). Совокупная частота гипертензии увеличивалась со временем при длительном лечении ибрутинибом. Преобладание гипертензии 3-й степени и выше составляла 4% (год 0-1), 6% (год 1-2), 8% (год 2-3), 9% (год 3-4) и 9% (год 4-5)Частота за 5-летний период составила 11%.
Постмаркетинговый опыт.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, включая острые и/или смертельные случаи, цирроз печени.
Респираторные нарушения: интерстициальное заболевание легких.
Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, онихоклазия, панникулит, нейтрофильные дерматозы.
Инфекции: реактивация гепатита В.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия.