Description
Тиазолидиндионы являются высокоаффинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом типа гамма (PPAR-γ).
ATX code
A10BG.
Pharmacological action
Механизм действия тиазолидиндионов так же, как и метформина , основан на повышении чувствительности периферических тканей к инсулину .
Вероятно, снижение инсулинорезистентности на фоне тиазолидиндионов происходит за счет повышения синтеза транспортеров глюкозы. При этом увеличивается транспорт глюкозы внутрь адипоцитов и миоцитов, где активируются процессы синтеза гликогена и гликолиза.
Очевидно, что тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина. Иными словами, они, как и метформин, помогают инсулину оказывать действие на ткани организма. Следует отметить, что тиазолидиндионы, по сравнению с метформином, в значительно большей степени снижают инсулинорезистентность тканей, а вот глюконеогенез в печени они подавляют незначительно.
Вероятно, снижение инсулинорезистентности на фоне тиазолидиндионов происходит за счет повышения синтеза транспортеров глюкозы. При этом увеличивается транспорт глюкозы внутрь адипоцитов и миоцитов, где активируются процессы синтеза гликогена и гликолиза.
Очевидно, что тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина. Иными словами, они, как и метформин, помогают инсулину оказывать действие на ткани организма. Следует отметить, что тиазолидиндионы, по сравнению с метформином, в значительно большей степени снижают инсулинорезистентность тканей, а вот глюконеогенез в печени они подавляют незначительно.
Pharmacokinetics
Тиазолидиндионы хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация пиоглитазона в крови достигается через 2-4 росиглитазона - уже через 1.
Тиазолидиндионы метаболизируются в печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, за счет чего обеспечивается большая продолжительность действия.
Росиглитазон выводится преимущественно почками, но несмотря на это, при легкой и средней степени почечной недостаточности его можно назначать без корректировки дозы.
Табл. Некоторые фармакокинетические параметры тиазолидиндионов.
Тиазолидиндионы метаболизируются в печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, за счет чего обеспечивается большая продолжительность действия.
Росиглитазон выводится преимущественно почками, но несмотря на это, при легкой и средней степени почечной недостаточности его можно назначать без корректировки дозы.
Табл. Некоторые фармакокинетические параметры тиазолидиндионов.
| ЛС | Биодоступность, % | Связывание с белками плазмы, % | Период полувыведения, ч | Продолжительность действия, ч | Путь элминации, % |
| Пиоглитазон | Нет данных | 99 | 3-7 (16-24) 1 | 24 | Печеночный - 70-85 |
| Росиглитазон | 99 | 99,8 | 3-4 | 12-24 | Почечный - 64 |
Indications for use
Тиазолидиндионы применяются для лечения больных сахарным диабетом 2 типа. Как уже отмечалось, действие лекарственных средств данной группы направлено на преодоление инсулинорезистентности организма больного, на повышение чувствительности тканей к инсулину .
Использование тиазолидиндионов наиболее рационально в сочетании с метформином , если монотерапия метформином не принесла успеха, либо в сочетании с производными сульфонилмочевины, если метформин не эффективен или противопоказан у данного пациента (например, в связи с почечной недостаточностью).
Комбинированная терапия тиазолидиндионы + инсулины средней продолжительности действия (ИСД) (или инсулины длительного действия (ИДД)) также позволяет улучшить контроль заболевания (уровень HbA1 c может дополнительно снижаться более, чем на 1%), причем на меньших дозах инсулина у тех больных, которые получали ранее монотерапию большими дозами инсулина (более 30 ЕД/сут). Однако исследования показали, что при совместном использовании тиазолидиндионов с инсулином существенно увеличивается вероятность задержки жидкости в организме. В связи с этим данную комбинацию лекарственных средств следует с осторожностью назначать пациентам из группы риска по развитию сердечной недостаточности .
Тиазолидиндионы могут успешно сочетаться с лекарственными средствами, нарушающими всасывание углеводов в кишечнике (ингибиторами α-глюкозидазы).
Использование тиазолидиндионов наиболее рационально в сочетании с метформином , если монотерапия метформином не принесла успеха, либо в сочетании с производными сульфонилмочевины, если метформин не эффективен или противопоказан у данного пациента (например, в связи с почечной недостаточностью).
Комбинированная терапия тиазолидиндионы + инсулины средней продолжительности действия (ИСД) (или инсулины длительного действия (ИДД)) также позволяет улучшить контроль заболевания (уровень HbA1 c может дополнительно снижаться более, чем на 1%), причем на меньших дозах инсулина у тех больных, которые получали ранее монотерапию большими дозами инсулина (более 30 ЕД/сут). Однако исследования показали, что при совместном использовании тиазолидиндионов с инсулином существенно увеличивается вероятность задержки жидкости в организме. В связи с этим данную комбинацию лекарственных средств следует с осторожностью назначать пациентам из группы риска по развитию сердечной недостаточности .
Тиазолидиндионы могут успешно сочетаться с лекарственными средствами, нарушающими всасывание углеводов в кишечнике (ингибиторами α-глюкозидазы).
Side effects
Тиазолидиндионы - лекарственные средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину, в отличие от производных сульфонилмочевины и препаратов инсулина, не вызывают гипогликемию.
Применение тиазолидиндионов сопряжено с развитием иных побочных эффектов. Троглитазон - первое лекарственное средство из этой группы, из-за выраженной гепатотоксичности был снят с производства.
Ряд специалистов считает, что другие тиазолидиндионы не обладают гепатотоксичностью, в контролируемых клинических исследованиях частота уровня повышения аланинтрансферазы (АЛТ) на фоне терапии тиазолидиндионами не отличалась от таковой на фоне приема других пероральных сахароснижающих средств. При этом гепатотоксичность троглитазона связывают с наличием в его составе токоферольного кольца, которое отсутствует у росиглитазона и пиоглитазона . Тем не менее, на сегодняшний день описано несколько случаев развития острой печеночной недостаточности , гепатита и изолированного повышения уровня АЛТ на фоне приема пиоглитазона и росиглитазона.
В связи с вышесказанным, перед назначением тиазолидиндионов следует оценить функцию печени. При наличии клинических признаков активного заболевания печени или уровне АЛТ выше верхней границы нормы в 2,5 раза от использования тиазолидиндионов следует воздержаться.
В первый год приема тиазолидиндионов необходимо регулярно (обычно каждые 2-3 месяца) определять уровень АЛТ в сыворотке крови. При небольшом исходном повышении уровня АЛТ (до 2,5 раз от верхней границы нормы) следует контролировать уровень АЛТ еще чаще.
Если в процессе лечения уровень АЛТ становится в 3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуется повторить анализ и при аналогичном результате прекратить прием лекарственного средства. При появлении желтухи лекарственное средство также отменяется.
Тиазолидиндионы вызывают увеличение массы тела. Данное явление имеет дозозависимый и времязависимый характер. Следует отметить, что увеличение массы тела наблюдается как на фоне монотерапии тиазолидиндионами, так и при их сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином, причем в последнем случае масса тела увеличивается наиболее существенно. Природа этого феномена не вполне ясна. С одной стороны, компенсация сахарного диабета устраняет глюкозурию и увеличивает реальную калорийность пищи, что закономерно обусловливает повышение веса. С другой стороны, отмечаются пролиферация новых адипоцитов и перераспределение жировой ткани в сторону увеличения подкожного «депо».
Однако, по-видимому, наиболее весомой причиной увеличения массы тела является задержка жидкости в организме. Действительно, задержка жидкости является частым побочным эффектом тиазолидиндионов. Она, в свою очередь, способствует возникновению не только увеличения массы тела, но и периферических отеков, сердечной недостаточности, а также анемии вследствие гемодилюции.
Отеки стоп на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3-5% больных. При назначении этих лекарственных средств в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами частота периферических отеков еще более возрастает. При одновременном назначении тиазолидиндионов с инсулином частота периферических отеков составляет примерно 13-16%. При развитии отеков стоп на фоне терапии тиазолидиндионами следует в первую очередь исключить сердечную недостаточность и другие возможные причины возникновения отеков (нефротический синдром, терапия дигидропиридиновыми антагонистами кальция). В случае необходимости для лечения отеков стоп, вызванных тиазолидиндионами, используют диуретики.
Частота развития сердечной недостаточности (СН) на фоне монотерапии тиазолидиндионами составляет менее 1%. В то же время при добавлении тиазолидиндионов к инсулинотерапии частота СН возрастала до 2-3% по сравнению с 1% на фоне монотерапии инсулином. При развитии сердечной недостаточности на фоне терапии тиазолидиндионами следует тщательно обдумать необходимость их дальнейшего применения у данного пациента. Если у пациента ранее имелась дисфункция левого желудочка, тиазолидиндионы отменяются в обязательном порядке.
Следует подчеркнуть, что росиглитазон и пиоглитазон в соответствующих дозах примерно в одинаковой степени вызывают упомянутые побочные эффекты, хотя прямых сравнительных исследований не проводилось.
Применение тиазолидиндионов сопряжено с развитием иных побочных эффектов. Троглитазон - первое лекарственное средство из этой группы, из-за выраженной гепатотоксичности был снят с производства.
Ряд специалистов считает, что другие тиазолидиндионы не обладают гепатотоксичностью, в контролируемых клинических исследованиях частота уровня повышения аланинтрансферазы (АЛТ) на фоне терапии тиазолидиндионами не отличалась от таковой на фоне приема других пероральных сахароснижающих средств. При этом гепатотоксичность троглитазона связывают с наличием в его составе токоферольного кольца, которое отсутствует у росиглитазона и пиоглитазона . Тем не менее, на сегодняшний день описано несколько случаев развития острой печеночной недостаточности , гепатита и изолированного повышения уровня АЛТ на фоне приема пиоглитазона и росиглитазона.
В связи с вышесказанным, перед назначением тиазолидиндионов следует оценить функцию печени. При наличии клинических признаков активного заболевания печени или уровне АЛТ выше верхней границы нормы в 2,5 раза от использования тиазолидиндионов следует воздержаться.
В первый год приема тиазолидиндионов необходимо регулярно (обычно каждые 2-3 месяца) определять уровень АЛТ в сыворотке крови. При небольшом исходном повышении уровня АЛТ (до 2,5 раз от верхней границы нормы) следует контролировать уровень АЛТ еще чаще.
Если в процессе лечения уровень АЛТ становится в 3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуется повторить анализ и при аналогичном результате прекратить прием лекарственного средства. При появлении желтухи лекарственное средство также отменяется.
Тиазолидиндионы вызывают увеличение массы тела. Данное явление имеет дозозависимый и времязависимый характер. Следует отметить, что увеличение массы тела наблюдается как на фоне монотерапии тиазолидиндионами, так и при их сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином, причем в последнем случае масса тела увеличивается наиболее существенно. Природа этого феномена не вполне ясна. С одной стороны, компенсация сахарного диабета устраняет глюкозурию и увеличивает реальную калорийность пищи, что закономерно обусловливает повышение веса. С другой стороны, отмечаются пролиферация новых адипоцитов и перераспределение жировой ткани в сторону увеличения подкожного «депо».
Однако, по-видимому, наиболее весомой причиной увеличения массы тела является задержка жидкости в организме. Действительно, задержка жидкости является частым побочным эффектом тиазолидиндионов. Она, в свою очередь, способствует возникновению не только увеличения массы тела, но и периферических отеков, сердечной недостаточности, а также анемии вследствие гемодилюции.
Отеки стоп на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3-5% больных. При назначении этих лекарственных средств в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами частота периферических отеков еще более возрастает. При одновременном назначении тиазолидиндионов с инсулином частота периферических отеков составляет примерно 13-16%. При развитии отеков стоп на фоне терапии тиазолидиндионами следует в первую очередь исключить сердечную недостаточность и другие возможные причины возникновения отеков (нефротический синдром, терапия дигидропиридиновыми антагонистами кальция). В случае необходимости для лечения отеков стоп, вызванных тиазолидиндионами, используют диуретики.
Частота развития сердечной недостаточности (СН) на фоне монотерапии тиазолидиндионами составляет менее 1%. В то же время при добавлении тиазолидиндионов к инсулинотерапии частота СН возрастала до 2-3% по сравнению с 1% на фоне монотерапии инсулином. При развитии сердечной недостаточности на фоне терапии тиазолидиндионами следует тщательно обдумать необходимость их дальнейшего применения у данного пациента. Если у пациента ранее имелась дисфункция левого желудочка, тиазолидиндионы отменяются в обязательном порядке.
Следует подчеркнуть, что росиглитазон и пиоглитазон в соответствующих дозах примерно в одинаковой степени вызывают упомянутые побочные эффекты, хотя прямых сравнительных исследований не проводилось.
Contraindications
Противопоказаниями к использованию всех лекарственных средств, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину, являются:
* Сахарный диабет 1 типа.
* Беременность.
* Лактация.
Тиазолидиндионы противопоказаны:
* При сердечной недостаточности III и IV классов NYHA.
* При уровне аланинаминотрафсеразы (АЛТ) выше верхней границы нормы в 2,5 раза.
* Сахарный диабет 1 типа.
* Беременность.
* Лактация.
Тиазолидиндионы противопоказаны:
* При сердечной недостаточности III и IV классов NYHA.
* При уровне аланинаминотрафсеразы (АЛТ) выше верхней границы нормы в 2,5 раза.
Restrictions on use
В настоящее время по риску применения во время беременности пиоглитазон и росиглитазон относятся к классу с, а метформин - к классу в. Использование их для лечения гестационного диабета не рекомендуется. Если женщина принимала эти лекарственные средства до наступления беременности, вместо них следует назначить инсулинотерапию.
Interaction
В настоящее время в литературе отсутствуют достоверные данные о взаимодействии пиоглитазона и росиглитазона с другими лекарственными средствами.