Apixaban

Anticoagulants

 Apixabanum ( Apixabani).

 1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-4,5-дигидропиразоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид.

• I82.9 Embolism and thrombosis of unspecified vein
• Z100* CHAPTER XXII Surgical practice

 503612-47-3.

 Антикоагулянтное.

 Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa). Предназначен для перорального применения.

 Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.
 Фармакодинамика.
 Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет ПВ, MHO и АЧТВ. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием Rotachrom Heparin. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении maxC_max апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. Ожидаемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии при его применении в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки составляет 1,3 МЕ/мл (5/95 процентили - 0,67 МЕ/мл-2,4 МЕ/мл) и 0,84 МЕ/мл (5/95 процентили - 0,37МЕ/мл-1,8 МЕ/мл) соответственно, что коррелирует с колебаниями данного показателя в интервале между приемом доз препарата (менее чем в 1,6 раза). На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его концентрации в плазме крови, однако выполнение теста анти-FXa активности Rotachrom может быть полезным для принятия решения о продолжении терапии.

 Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, maxC_max достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей AUC или maxC_max. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~20% и ~30% соответственно).
 Распределение. Связывание с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_ss - приблизительно 21 л.
 Метаболизм и выведение. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, бóльшая часть - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана - приблизительно 3,3 л/ Т₁/2 - около 12 О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется преимущественно с участием изофермента сYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов сYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.
 Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает влияния на maxC_max апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям сl креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина - от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина - от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой степени (Cl креатинина - от 15 мл/мин до 29 мл/мин) значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16, 29 и 44% соответственно по сравнению с таковыми у лиц, имевших нормальные значения сl креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью.
 Исследования апиксабана у пациентов с сl креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.
 Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. В исследовании фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана при его однократном приеме в дозе 5 мг у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью соответственно) и здоровых добровольцев было показано, что печеночная недостаточность не оказывает влияние на эти показатели. Изменения анти-FXa активности и MHO у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
 Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
 Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
 Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований I фазы. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
 Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.
 Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики. Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в тч анти-FXa активность, MHO, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, соответствовала наблюдавшейся у здоровых добровольцев.

 Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

 Апиксабан должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной, эпидуральной анестезии или пункций ( см «Меры предосторожности»), а также у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Также следует соблюдать осторожность при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного).
 Риск развития кровотечений.
 Препарат рекомендуется применять с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни ЖКТ; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органах зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии ( см «Меры предосторожности»).
 Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в тч ацетилсалициловая кислота), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
 Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра.
 В рамках клинических исследований апиксабан не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, поэтому его эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучалась.

 Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента сYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения С_mах - в 1,6 раза. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина.
 Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент сYP3A4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента сYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений С_mах - в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и С_mах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого сочетания не наблюдалось влияние напроксена на агрегацию тромбоцитов, связанную с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, и клинически значимое удлинение времени кровотечения. Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.
 Индукторы изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и С_mах апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента сYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать эти средства следует с осторожностью.
 Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.
 Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
 Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетание клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (ПВ, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
 Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в тч ацетилсалициловая кислота), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
 Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например фондапаринукс натрия), прямые ингибиторы тромбина II (например дезирудин), тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.
 Комбинирование с другими ЛС. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и С_mах апиксабана на 15 и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или С_mах апиксабана.
 Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств.
 В исследованиях in vitro >in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2D6 или сYP3A4 (ингибирующая концентрация (50IC₅₀) >45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента сYP2C19 (IC₅₀ 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей С_mах в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.
 В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

 Симптомы. При передозировке возрастает риск кровотечений.
 В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней). что в 10 раз выше МРДЧ. клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.
 Лечение. В случае передозировки можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. Антидот неизвестен.

 Внутрь, по 1 табл. (2,5 мг) 2 раза в сутки независимо от приема пищи (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства).
 У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.
 В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
 Применение у пациентов с нарушением функции почек. У больных с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением сl креатинина до 15 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется.
 Данные по применению препарата у пациентов, имеющих сl креатинина <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют. Применение апиксабана у данной категории пациентов не рекомендуется.
 Применение у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при приеме апиксабана пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
 Применение у пожилых пациентов. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
 Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.
 Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
 Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

 Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими апиксабан, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием апиксабана следует отменить.
 При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.
 Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих апиксабан.
 При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других ЛС, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы апиксабана. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности онемение или слабость нижних конечностей, нарушение функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в тч с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.
 Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций.
 Апиксабан не оказывает существенного влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

 Инструкция по применению лекарственного препарата Эликвис^{® для медицинского применения. ЛП-001475, 03.02.2012. - grls.rosminzdrav.ru. 13 с.}

• 8.4-25.4€ Eliquis (7 firms)
• — Апиксабан