Pharmacological Group
Latin name
Dasatinibum ( Dasatinibi).
Chemical name
N-(2-Хлор-6-метилфенил)-2-([6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил]амино)-1,3-тиазол-5-карбоксамид.
CAS Code
302962-49-8.
Use during pregnancy and lactation
Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения дазатинибом, а также, если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. По результатам пострегистрационных исследований отмечено, что применение дазатиниба во время беременности может приводить к самопроизвольному аборту, а также вызывать аномалии развития плода и новорожденных.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения дазатинибом кормление грудью следует прекратить.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения дазатинибом кормление грудью следует прекратить.
ATX code
L01EA02 Дазатиниб.
Nosology
Список кодов МКБ-10.
• с91.0 Острый лимфобластный лейкоз.
• с92.1 Хронический миелоидный лейкоз.
• с91.0 Острый лимфобластный лейкоз.
• с92.1 Хронический миелоидный лейкоз.
Pharmacokinetics
Всасывание.
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба после приема внутрь наблюдается через 0,5-3 часа у взрослых и через 0,5-6 часов у детей всех возрастных групп. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у взрослых пациентов составляет 5-6 часов, у детей 2-5 часов.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба у взрослых через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание. При применении натощак вариабельность системного воздействия дазатиниба (коэффициент вариации 47%) оказалась выше, чем при приеме с нежирной (коэффициент вариации 39%) и жирной (коэффициент вариации 32%) пищей.
Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа вариабельность системного воздействия дазатиниба в основном обусловлена внутрииндивидуальной вариабельностью биодоступности (коэффициент вариации 44%) и в меньшей степени межиндивидуальной вариабельностью биодоступности и клиренса (коэффициент вариации 32% и 30% соответственно). Случайная внутрииндивидуальная вариабельность предположительно не влияет на суммарное системное воздействие и эффективность или безопасность.
Распределение.
Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях, связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14C]‑дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение.
Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14C]‑дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно, в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения maxCmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печении снижение значений maxCmax и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
В ходе исследования фармакокинетики с участием пациентов детского возраста регулируемое дозировкой действие дазатиниба (Cavg, сmin и сmax) было схожим для пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе и пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+).
Существенных различий в фармакокинетике у детей и подростков не наблюдалось.
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба после приема внутрь наблюдается через 0,5-3 часа у взрослых и через 0,5-6 часов у детей всех возрастных групп. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у взрослых пациентов составляет 5-6 часов, у детей 2-5 часов.
При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба у взрослых через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание. При применении натощак вариабельность системного воздействия дазатиниба (коэффициент вариации 47%) оказалась выше, чем при приеме с нежирной (коэффициент вариации 39%) и жирной (коэффициент вариации 32%) пищей.
Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа вариабельность системного воздействия дазатиниба в основном обусловлена внутрииндивидуальной вариабельностью биодоступности (коэффициент вариации 44%) и в меньшей степени межиндивидуальной вариабельностью биодоступности и клиренса (коэффициент вариации 32% и 30% соответственно). Случайная внутрииндивидуальная вариабельность предположительно не влияет на суммарное системное воздействие и эффективность или безопасность.
Распределение.
Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях, связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14C]‑дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение.
Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14C]‑дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно, в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения maxCmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печении снижение значений maxCmax и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
В ходе исследования фармакокинетики с участием пациентов детского возраста регулируемое дозировкой действие дазатиниба (Cavg, сmin и сmax) было схожим для пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе и пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+).
Существенных различий в фармакокинетике у детей и подростков не наблюдалось.
Pharmacodynamics
Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу вCR‑ABL, и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c‑Kit, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFp‑рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента вCR‑ABL, и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.
Механизм действия.
В условиях in vitro >in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR‑ABL, мутациями домена вCR‑ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYH, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro >in vitro дазатиниб, по‑видимому, не проявляет активности в отношении мутации T3151.
Механизм действия.
В условиях in vitro >in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR‑ABL, мутациями домена вCR‑ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYH, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro >in vitro дазатиниб, по‑видимому, не проявляет активности в отношении мутации T3151.
Indications for use
Лечение онкологических заболевании у взрослых:
· впервые выявленный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе;
· ХМЛ в хронической фазе.
Лечение онкологических заболеваний у детей массой тела ≥45 кг:
· ХМЛ Ph+ в хронической фазе;
· впервые выявленный ОЛЛ Ph+ в комбинации с химиотерапией.
· впервые выявленный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе;
· ХМЛ в хронической фазе.
Лечение онкологических заболеваний у детей массой тела ≥45 кг:
· ХМЛ Ph+ в хронической фазе;
· впервые выявленный ОЛЛ Ph+ в комбинации с химиотерапией.
Contraindications
· Повышенная чувствительность к дазатинибу или к другим компонентам препарата;
· беременность и период грудного вскармливания;
· дети с массой тела менее 45 кг.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность. одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. влияющих на функцию тромбоцитов. удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. удлиняющих интервал QT). наследственная непереносимость лактозы. недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 мг в суточной дозе дазатиниба 100 мг). одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4. одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
· беременность и период грудного вскармливания;
· дети с массой тела менее 45 кг.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность. одновременный прием антикоагулянтов и препаратов. влияющих на функцию тромбоцитов. удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов. удлиняющих интервал QT). наследственная непереносимость лактозы. недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу 135 мг в суточной дозе дазатиниба 100 мг). одновременное применение с субстратами изофермента сYP3A4. одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Side effects
У большинства взрослых пациентов побочные явления были преходящими, лечение дазатинибом было прекращено из-за побочных реакций у 12% пациентов с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+, а также у 15% пациентов в хронической фазе ХМЛ с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16% - в фазе акселерации ХМЛ, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза ХМЛ, а также у 8% пациентов с ОЛЛ Ph+.
Среди детей с хронической фазой ХМЛ Ph+ в виду серьезных побочных реакций терапия дазатинибом была прекращена у 1,5% пациентов.
Профиль безопасности применения дазатиниба у детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе в целом соответствовал данным на взрослых пациентах, за исключением отсутствия случаев легочной гипертензии, перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких.
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100). редко (≥1/10000, <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Редко. Анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия.
Нечасто. Удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. Миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR. ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в центральной нервной системе.
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит, тромбоз.
Редко. «легочное сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Редко. «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония.
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, эритроз, папулезную сыпь, пятнисто‑папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь, макулопустулезную сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь, белые угри, потницу, пустулезный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, раздражение кожи, токсическую кожную сыпь, везикулезную уртикарную сыпь, васкулитную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Редко. Замедленная инволюция эпифиза, задержка роста (частота данных побочных эффектов в исследованиях у детей отмечена как «часто»).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.
Редко. Нарушение функции почек.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Прочие.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки (включая задержку жидкости, отек желудочно-кишечного тракта, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек, обусловленный сердечной недостаточностью, паранефральный выпот, постпроцедурный отек, висцеральный отек), астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы, прочие поверхностные отеки (включая отечность половых органов, отек в месте разреза кожи, отек половых органов, отечность полового члена, отек полового члена, отек мошонки, отечность кожи, отечность яичек, вульвовагинальную отечность).
Редко. Нарушение походки.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и/или связь их с применением препарата не доказана:
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вируса гепатита в.
Нарушения со стороны сердца. Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса‑Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Лабораторные и инструментальные данные:
· тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ или ОЛЛ с Ph+;
· гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия;
· повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT));
· повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови;
· наиболее частыми побочными эффектами при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным XMЛ Ph+ в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, усталость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).
Изменения лабораторных показателей у детей соответствовало изменениям этих показателей у взрослых пациентов.
Дети с ОЛЛ Ph+ при использовании дазатиниба в комбинации с химиотерапией.
Побочные реакции, описанные в двух педиатрических исследованиях, в которых дазатиниб применялся в сочетании с химиотерапией, соответствовали известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемому эффекту от химиотерапии, за исключением меньшей встречаемости плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.
В детском исследовании острого лимфобластного лейкоза показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю безопасности для лабораторных параметров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших фоновый курс химиотерапии.
Среди детей с хронической фазой ХМЛ Ph+ в виду серьезных побочных реакций терапия дазатинибом была прекращена у 1,5% пациентов.
Профиль безопасности применения дазатиниба у детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе в целом соответствовал данным на взрослых пациентах, за исключением отсутствия случаев легочной гипертензии, перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких.
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100). редко (≥1/10000, <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Редко. Анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Бессонница, депрессия, нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия.
Нечасто. Удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. Миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR. ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура), кроме желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в центральной нервной системе.
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит, тромбоз.
Редко. «легочное сердце», острый коронарный синдром, «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Редко. «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония.
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, пузырьковые высыпания на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, эритроз, папулезную сыпь, пятнисто‑папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь, макулопустулезную сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, тепловую сыпь, белые угри, потницу, пустулезный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, раздражение кожи, токсическую кожную сыпь, везикулезную уртикарную сыпь, васкулитную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Редко. Замедленная инволюция эпифиза, задержка роста (частота данных побочных эффектов в исследованиях у детей отмечена как «часто»).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.
Редко. Нарушение функции почек.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Прочие.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки (включая задержку жидкости, отек желудочно-кишечного тракта, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек, обусловленный сердечной недостаточностью, паранефральный выпот, постпроцедурный отек, висцеральный отек), астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы, прочие поверхностные отеки (включая отечность половых органов, отек в месте разреза кожи, отек половых органов, отечность полового члена, отек полового члена, отек мошонки, отечность кожи, отечность яичек, вульвовагинальную отечность).
Редко. Нарушение походки.
Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и/или связь их с применением препарата не доказана:
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вируса гепатита в.
Нарушения со стороны сердца. Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса‑Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Лабораторные и инструментальные данные:
· тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ или ОЛЛ с Ph+;
· гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия;
· повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT));
· повышение концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови;
· наиболее частыми побочными эффектами при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным XMЛ Ph+ в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, усталость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).
Изменения лабораторных показателей у детей соответствовало изменениям этих показателей у взрослых пациентов.
Дети с ОЛЛ Ph+ при использовании дазатиниба в комбинации с химиотерапией.
Побочные реакции, описанные в двух педиатрических исследованиях, в которых дазатиниб применялся в сочетании с химиотерапией, соответствовали известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемому эффекту от химиотерапии, за исключением меньшей встречаемости плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.
В детском исследовании острого лимфобластного лейкоза показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю безопасности для лабораторных параметров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших фоновый курс химиотерапии.
Interaction
Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме.
Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба.
Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме.
Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба.
Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Overdose
Передозировка дазатинибом зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.
Special instructions
Миелосупрессия.
При лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
При монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первых 2 месяцев, далее ежемесячно или по клиническим показаниям.
У взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые 2 недели первые 12 недель лечения, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ при монотерапии дазатинибом анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первые 2 месяца лечения, затем - ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с ОЛЛ Ph+ комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые 2 дня до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.
Кровотечения.
У пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших дазатиниб, случались кровоизлияния 3 или 4 степени. У пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том числе фатальный). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени отмечены у 4% пациентов с поздними фазами ХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.
Задержка жидкости.
При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.
У взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph+ при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.
Такие побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Удлинение интервала QT.
Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда ( с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание, потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить. Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная дозировка при слабых/умеренных нежелательных реакциях (£степень 2), снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).
Легочная артериальная гипертензия.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения дазатинибом у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.
Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение дазатинибом прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.
Реактивация вируса гепатита в.
Ингибиторы тирозинкиназы вCR‑ABE, связывают с реактивацией вируса гепатита в (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR‑ABL, приводила к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу.
Перед началом терапии дазатинибом должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR‑ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения дазатиниба показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
Синдром лизиса опухоли.
Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли перед началом лечения дазатинибом необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой причине они нуждаются в более частом обследовании.
Влияние на рост и развитие детей и подростков.
В клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+ или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов затруднена в виду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph+ дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями роста и развития костей.
Прочие.
При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения дазатинибом наступила беременность, или если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
При приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, а том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких побочных эффектов в виду приема препарата, лечение дазатинибом необходимо прекратить.
Содержание лактона.
Препарат содержит лактозу. В суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
При монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первых 2 месяцев, далее ежемесячно или по клиническим показаниям.
У взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые 2 недели первые 12 недель лечения, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ при монотерапии дазатинибом анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первые 2 месяца лечения, затем - ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с ОЛЛ Ph+ комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые 2 дня до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.
Кровотечения.
У пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших дазатиниб, случались кровоизлияния 3 или 4 степени. У пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том числе фатальный). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени отмечены у 4% пациентов с поздними фазами ХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.
Задержка жидкости.
При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.
У взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph+ при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.
Такие побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Удлинение интервала QT.
Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда ( с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание, потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить. Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная дозировка при слабых/умеренных нежелательных реакциях (£степень 2), снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).
Легочная артериальная гипертензия.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения дазатинибом у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.
Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение дазатинибом прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.
Реактивация вируса гепатита в.
Ингибиторы тирозинкиназы вCR‑ABE, связывают с реактивацией вируса гепатита в (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR‑ABL, приводила к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу.
Перед началом терапии дазатинибом должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR‑ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения дазатиниба показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
Синдром лизиса опухоли.
Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли перед началом лечения дазатинибом необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой причине они нуждаются в более частом обследовании.
Влияние на рост и развитие детей и подростков.
В клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+ или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов затруднена в виду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph+ дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями роста и развития костей.
Прочие.
При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения дазатинибом наступила беременность, или если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
При приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, а том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких побочных эффектов в виду приема препарата, лечение дазатинибом необходимо прекратить.
Содержание лактона.
Препарат содержит лактозу. В суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Additional facts
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Дазатиниб», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Year of updating the information
Особые отметки:
Included in the composition
- 1388.4€ Sprycel (4 firms)
- — Dasatinib-nativ (2 firms)
- — Дазатиниб (7 firms)
- — Дазатиниб-ТЛ (Российский университет дружбы народов (РУДН) ФГАОУ )
- — Мирсониб