Acute intermittent porphyria

• ICD-10
• E80.2 Other porphyria

 Острая прерывистая порфирия (OPP). Тяжелое наследственное заболевание характеризуется нарушением синтеза порфиринов и накоплением их предшественников, которые оказывают токсическое действие на различные органы и системы. Клинически проявляется сильными болями в животе, тошнотой, рвотой, тахикардией, гипертонией, полиневропатиями и психическими расстройствами. Диагноз ставится на основании определения высокого содержания порфиринов и их прекурсоров в моче, снижения активности фермента порфобилиноген-деаминазы в крови и диагностики ДНК. Лечение состоит из подавления образования порфиринов и симптоматической терапии.

 Острая интермиттирующая порфирия (pyrolloporphyria) является редким генетическим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования из-за дефицита фермента, участвующего в синтезе порфиринов. Порфирия - это термин греческого происхождения, «порфирий» означает «малиновый, фиолетовый», именно этот цвет моча приобретает при ОПП. Прерывистый» означает приступообразное течение. ОПП относится к группе острой печеночной порфирии и является наиболее тяжелой из них. Впервые эта болезнь была описана в 1889 году. В России первое сообщение о пациенте с перемежающейся порфирией было сделано врачами А. Беюлем и И. Гельманом в 1928 году. Средняя распространенность в мире составляет от 5 до 10 на 100 000 человек. Чаще всего эта патология встречается среди людей скандинавского и англосаксонского происхождения - в Швеции 1: 1000, в Англии 1: 30000. Женщины страдают в 4-5 раз чаще, чем мужчины.

 Заболевание связано с генетически неполноценным ферментом порфобилиноген-дезаминаза (гидроксиметилбилалинсинтаза), который участвует в образовании порфиринов. Мутация находится в гене PBGD на 11 хромосоме (локус 11q24.1-24.2). Порфирины представляют собой большую группу органических соединений, которые являются важным компонентом белков, которые связывают и транспортируют кислород (гемоглобин, миоглобин), а также каталазы, которые расщепляют перекись водорода и цитохромы, которые нейтрализуют ксенобиотики (лекарства, алкоголь, яды). Порфирины синтезируются в костном мозге, в печени, в нейронах и в эритроцитах. Дефицит порфобилиноген-деаминазы при этом заболевании в основном наблюдается в печени, а также в клетках нервной системы и эритроцитах. Из-за недостаточной активности ферментов образование порфиринов ингибируется на уровне их предшественников - дельта-аминолеволеновой кислоты (DALK) и порфобилиногена (PBG), которые токсичны для многих органов и систем.
 Однако присутствие низшего фермента не всегда приводит к развитию порфирии. Важную роль играют провоцирующие факторы, которые ускоряют производство предшественников порфиринов. Такие факторы называют вызывающими порфириногены печени. Это алкогольная, вирусная и бактериальная инфекции, стресс, хирургия, гипогликемия, голод, гормональные колебания у женщин (менструация, беременность), воздействие тяжелых металлов (свинец, ртуть, висмут). Особое место отводится лекарственным препаратам, которые очень часто вызывают проявление и обострение заболевания. Наиболее выраженный порфириногенный эффект проявляют препараты, которые активно метаболизируются системой цитохрома Р-450: барбитураты, эстрогены, анальгин, парацетамол, гризеофульвин, сульфонамиды, фенитоин, хлорамфеникол, карбамазепин, метилдопа.

 Из-за неполноценности фермента под влиянием провоцирующих факторов промежуточные продукты метаболизма порфиринов накапливаются, оказывая свое вредное воздействие. Они блокируют натрий-калиевую АТФазу, тем самым изменяя метаболизм АТФ и медиаторов в нервных клетках. В результате развиваются демиелинизация и аксональная дегенерация нервных волокон. Эти патологические изменения более выражены в периферической нервной системе, чем в центральной системе. Дистрофия автономного узла приводит к нарушению тонуса сосудов и регуляции активности внутренних органов. Поражение брюшного сплетения вызывает спазмы сосудов брыжейки и нарушение моторики желудка и кишечника. В связи с ослаблением активности блуждающего нерва, влияние симпатической нервной системы на сердце и сосуды усиливается. Повреждение нервной системы также вызвано дефицитом порфиринов в нейронах.
 Предшественники порфирина стимулируют выработку антидиуретического гормона в гипоталамусе. Наблюдается снижение выхода мочи, задержка жидкости, снижение осмолярности плазмы крови. Это явление называется синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (синдром Пархона - гидропексический синдром). Точный механизм развития этого синдрома при порфирии до сих пор неизвестен.

 В зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений, их тяжести, а также от выявления специфических биохимических изменений в лабораторных исследованиях (повышение уровня общих порфиринов, PBH и DALK в моче, снижение активности порфобилиногендеаминазы в эритроцитах), Различают следующие формы острой перемежающейся порфирии:
 • Скрытый транспорт мутантного гена. Симптомы и биохимические изменения отсутствуют. Обнаружено только снижение уровня порфобилиногендезаминазы эритроцитов.
 Здоровый транспорт дефектного гена. Минимальные биохимические изменения наблюдаются при отсутствии клинических проявлений.
 Стертые симптомы выявляются без острых приступов, характерных для заболевания и серьезных нарушений обмена порфиринов.
 • Форма манифеста. Яркая клиническая картина наблюдается в виде судорог. Атаки могут иметь постоянную силу или, наоборот, усиливаться каждый раз. Острая форма (часто возникает во время беременности) может развиться с серьезным неврологическим расстройством и смертью. Сообщалось о значительных биохимических отклонениях метаболизма порфиринов.

 Клинические проявления разнообразны. Чаще всего они встречаются в молодом возрасте (около 20 лет). При скрытой форме порфирии наблюдаются следующие симптомы - нарушения сна, склонность к гипертонии, сердцебиение, небольшая боль или дискомфорт в области живота, снижение сухожильных рефлексов, мышечная слабость, изменения психологической личности.
 При манифестной форме клиника развивается в виде острых приступов. Продолжительность приступа составляет от 2 до 10 недель с рецидивом через 1-2 года. В начале приступа наиболее типичными проявлениями желудочно-кишечного тракта являются: сильные острые боли в животе, тошнота, рвота, вздутие живота и задержка стула. Боль в толстой кишке локализуется в разных частях живота и настолько сильна, что пациенты часто попадают в хирургический стационар с подозрением на острый аппендицит или перфорацию язвы желудка. Кроме того, повышается температура, повышается артериальное давление, вплоть до гипертонического криза, и учащается сердцебиение. Характерна розовая или красновато-коричневая моча.
 Клиника поражения нервной системы присоединилась к 7-10-му дню приступа. Обратные боли возникают по всему телу, снижается чувствительность в разных частях тела, снижаются сухожильные и кожные рефлексы. Появляются слабость и ограничение движений в конечностях (парезы), более выраженные в проксимальных отделах - в плечах и бедрах. Иногда развивается полный паралич конечностей. В тяжелых случаях черепные нервы вовлекаются в патологический процесс, который сопровождается двойным зрением (диплопия), асимметрией лица, невнятной речью (дизартрия), глотанием и удушьем. (дисфагия).
 Возможны судорожные припадки и психические расстройства - бессонница, эмоциональная лабильность, депрессия, неподобающее поведение, истерические припадки, зрительные и слуховые галлюцинации. Из-за увеличения выработки антидиуретического гормона уменьшается мочеиспускание, что приводит к водной интоксикации (гипоосмолярная гипергидратация), характеризующейся снижением аппетита, вялостью, адинамией, тремором, судорогами мышц.
 Ассоциированные симптомы: Асимметрия лица. Боль по всему животу. Общая слабость. Галлюцинации. Рвота. Судороги. Судороги в ногах. Тошнота. Тремор. Эмоциональная лабильность.

 Наиболее серьезные осложнения перемежающейся порфирии вызваны полинейропатией. При параличе диафрагмы и межреберных мышцах возникает острая дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких. Если мышцы глотки слабы, часть пищи может попасть в дыхательные пути и вызвать аспирационную пневмонию. У парализованных конечностей уменьшается кровоток, что создает благоприятные условия для тромбоза. Редкие осложнения порфирии связаны с повышенным образованием антидиуретического гормона. Это отек мозга и рабдомиолиз (разрушение скелетных мышц). При рабдомиолизе миоглобин и калий выделяются из поврежденных мышечных клеток, что может привести к острой почечной недостаточности и опасным для жизни нарушениям сердечного ритма.

 Пациенты с ОПП находятся под наблюдением гематолога. Диагностика перемежающейся порфирии является сложной задачей. Необходимо учитывать возраст пациента, время появления симптомов (например, лютеиновая фаза менструального цикла у женщин), наличие связи между возникновением заболевания и провоцирующими факторами. Очень важно уточнить, какие лекарства пациент принимал до начала приступа. Основная роль в распознавании перемежающейся порфирии отводится лабораторным методам:
 • Общий анализ мочи. При общем анализе мочи выявляется повышенная относительная плотность, розовая или красновато-коричневая окраска мочи. Часто этот цвет мочи приобретает только при длительном воздействии света. Есть специальный скрининг-тест с реагентом Эрлиха: когда реагент добавляется в мочу, он становится красным в течение 5 минут. Этот анализ считается тестом первой линии, он должен проводиться всеми пациентами, как только они подозреваются на порфирию. С положительным результатом проводится количественное определение мочевых порфиринов, DALK и PBG - при прерывистой порфирии они повышены.
 • Анализ крови. В биохимическом анализе часто обнаруживаются гипогликемия, снижение уровня натрия и осмолярность плазмы. В эритроцитах отмечается снижение активности порфобилиногендезаминазы. Молекулярно-генетическая диагностика выявляет мутацию в гене PBGD. Определение активности ферментов и ДНК-диагностика в основном используются для скрытых и скрытых форм острой прерывистой порфирии или для сомнительных результатов предыдущих анализов.
 Дифференциальный диагноз следует поставить для других видов острой порфирии, демиелинизирующих заболеваний (рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре), отравления свинцом, острых абдоминальных хирургических патологий (аппендицит, кишечная непроходимость, холецистит, панкреатит, перфорация язвы желудка). двенадцатиперстная кишка, двенадцатиперстная кишка). В дифференциальной диагностике участвовал невролог, хирург, психиатр.

 Пациенты с манифестной и даже скрытой формой подвергаются лечению в гематологической больнице. С развитием тяжелых неврологических симптомов обязательна госпитализация в отделение интенсивной терапии и отделение интенсивной терапии. Важно устранить все факторы, вызывающие обострение заболевания. Прежде всего, это касается приема лекарств.
 Этиотропной терапии не существует. Основная роль отводится патогенному лечению. Для этого используются препараты, которые блокируют образование токсичных предшественников порфиринов и таким образом снижают их патологический эффект. К ним относятся большие дозы глюкозы, аргината гема, сандостатина, аденил-5-монофосфата. Для ускорения регенерации миелиновой оболочки в нервных волокнах назначают витамины группы В, для профилактики тромбозов - антикоагулянты. Антигипертензивные, болеутоляющие, противорвотные, слабительные и седативные препараты также используются.
 Если приступы порфирии зависят от менструации и происходят часто (от 2 до 3 раз в год), необходимо подавление овуляции. Для этой цели используются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин). Беременность является неблагоприятным фактором и связана с молниеносным течением перемежающейся порфирии с высокой частотой смертей. С началом приступа в I и II триместрах рекомендуется прерывание беременности. В третьем триместре проводится экстренная хирургическая доставка.

 1. Диагностика и лечение острых порфирий. Клинические рекомендации национального гематологического сообщества/ под ред. Я.С. Пустовойт, С. Кравченко, Р.Г. Шмакова, В.Г. Савченко. 2018.
 2. Лабораторная диагностика острой перемежающейся порфирии/ Карпова И.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф., Пивник А.В. Проблемы гематологии и переливания крови. 1998 - №1.
 3. Острая порфирия с полиневропатией и положительным эффектом лечения глюкозой/ Котов С.В., Сидорова О.П. Медицинская генетика. 2016 - №7.
 4. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена: Моногр./Б.Н. Кривошеев .

• Острые порфирии

• Стандарт медицинской помощи больным с нарушениями обмена порфирина и билирубина
• Стандарт специализированной медицинской помощи при впервые выявленной острой порфирии, первый приступ, протекающий с симптомами клиники дыхательной недостаточности
• Стандарт специализированной медицинской помощи при впервые выявленной острой порфирии (первый приступ, протекающий на фоне беременности)
• Стандарт специализированной медицинской помощи при подостром течении острой порфирии, осложнившейся формированием хронической почечной недостаточности
• Стандарт специализированной медицинской помощи при впервые выявленной острой порфирии (первый приступ с осложненным течением)
• Стандарт специализированной медицинской помощи при острой порфирии, впервые выявленной (первый приступ, протекающий без осложнений)