Lesh-Nihan syndrome

• ICD-10
• E79.1 Lesch-Nyhan syndrome

 Синдром Леша-Нихана. Это наследственное заболевание, которое возникает при нарушении пуринового обмена, чрезмерном накоплении мочевой кислоты в организме. Он развивается в результате генетической мутации, вызывающей дефицит фермента GFRT. Он проявляется приступами подагры, тяжелым неврологическим дефицитом и членовредительством. Диагноз заболевания ставится с помощью биохимических анализов, генетических исследований, методов нейровизуализации. Лечение синдрома симптоматическое: подбор диеты, лекарства от подагры, психотропные препараты и комплексная нейрореабилитация.

 Синдром назван в честь американского педиатра и генетика Уильяма Найхана и его ученика Майкла Леша, которые в 1964 году первыми описали типичную клиническую картину двух братьев с подагрой, травмами ЦНС и самоповреждениями, агрессией. Учитывая особенности транскрипции в русскоязычных источниках, существуют вариации названия «синдром Леша-Ныхана», «Леша-Ныхан». Заболевание регистрируется с частотой от 1 случая на 235 до 380 000 человек, преимущественно мужчин. Несмотря на редкость, проблема актуальна в современной генетике, что связано с трудностями ее диагностики, с трудностями в выборе лечения.

 Заболевание возникает из-за мутации в гене HPRT1, который отвечает за образование фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGTP). Описано более 400 вариантов дефектов генетического кода, вызывающих болезнь Леша-Нихана. Мутация расположена на Х-хромосоме в локусе Xq26.2-q26.3. Синдром наследуется по Х-сцепленному типу, поэтому почти все пациенты - мужчины, а женщины в основном бессимптомные носители гена.

 Основную роль в патогенезе заболевания играет повышенная выработка мочевой кислоты. Он синтезируется из гуанина и гипоксантина, которые накапливаются внутри клеток из-за дефицита СКФ, а затем подвергаются биохимическому превращению под действием фермента ксантиноксидазы. Ведущим развитием синдрома является повышенное образование новых пуринов, которые в сочетании с нарушениями повторного использования существующих пуриновых соединений ухудшают состояние пациента.
 Механизм возникновения неврологических нарушений при болезни Леша-Нихана до сих пор не раскрыт. Экспериментальные исследования предполагают поражение центральной нервной системы из-за нарушения метаболизма нейромедиаторов - дофамина, серотонина, аденозина. Особое значение в патогенезе синдрома имеет поражение базальных ганглиев головного мозга, где располагается большое количество дофаминергических нейронов.

 На практике условно выделяют 3 формы синдрома по степени остаточной активности фермента GFRT. При показателе менее 1,5% развивается весь спектр нарушений, включая тяжелые нарушения пуринового обмена и неврологические симптомы. Значение 1,5-8% соответствует менее интенсивным неврологическим проявлениям, а при уровне СКФ выше 8% в нормальном функционировании центральной нервной системы преобладают нарушения обмена мочевой кислоты.
 Первые признаки синдрома Леша-Нихана появляются у малышей в возрасте 3-6 месяцев. Наблюдается снижение мышечного тонуса, замедленные движения рук и ног, задержка психомоторных навыков (улыбка, фиксация взгляда, удержание головы). Во второй половине жизни ребенка начинаются непроизвольные движения конечностей, головы, тела. Через 1 год формируется выраженный гиперкинез с сопутствующей гипотонией мышц.
 Двигательные расстройства неуклонно прогрессируют. Когда ребенок пытается научиться сидеть или стоять, часто отмечается дугообразное провисание туловища и шеи, которое сопровождается тремором. Внешне такие симптомы напоминают приступ. При тяжелом дефиците СКФ пациенты теряют способность совершать целенаправленные движения, самостоятельные движения. Клиническая картина похожа на симптомы ДЦП.
 Синдром обязательно сопровождается аутоагрессивным поведением, когда пациент травмируется. Обычно это проявляется в виде постоянного прикусывания губы, кусания собственных пальцев, попытки повредить глаза. Иногда агрессия проецируется на других людей: пациенты пытаются ударить других, используют нецензурные выражения в языке.
 Неотъемлемая часть клинической картины - гиперурикемия и гиперурикозурия. У маленьких детей родители могут заметить на подгузниках желтый налет, представляющий собой кристаллы мочевой кислоты. Для синдрома Леша-Нихана характерно развитие уратной нефропатии, возникают эпизоды микро- или макрогематурии. В тяжелых случаях возникает нефролитиаз, острая почечная недостаточность.
 Ассоциированные симптомы: Агрессивность. Гиперурикемия. Копролалия. Тремор.

 Все пациенты с синдромом Леша-Нихана имеют интеллектуальные нарушения легкой или средней степени умственной отсталости. Самая главная проблема - дефицит внимания, из-за которого этим детям очень трудно учиться. Из-за тяжелого нарушения двигательных функций пациенты становятся преждевременными инвалидами; большую часть времени они проводят в специальных инвалидных колясках с фиксацией.
 В редких случаях заболевание осложняется гастроэзофагеальным рефлюксом и частой рвотой, затрудняющей кормление. Также при болезни Леши-Нихана может появиться мегалобластная или микроцитарная анемия. У некоторых пациентов есть врожденные пороки развития: деформация ушных раковин, атрезия заднего прохода, отсутствие яичек. Иногда возникают приступы апноэ, которые могут быть связаны с синдромом внезапной смерти.

 Первичный осмотр проводится детским неврологом или педиатром, после чего планируется консультация генетика. Заболевание можно заподозрить на основании симптомов гиперурикемии, которая связана с эпизодами аутоиммунитета, задержкой психомоторного развития и гиперкинезом. Для подтверждения диагноза синдрома Леша-Нихана используются следующие методы диагностики:
 • Биохимические анализы. Анализ крови показывает повышенное содержание мочевой кислоты, а анализ мочи определяет ее повышенное выведение через почки. Отношение уратов к креатинину выше 2 явно указывает на перепроизводство мочевой кислоты.
 • Генетические исследования. Для 100% точной диагностики синдрома выполняется прямое автоматическое секвенирование кодирующей области гена, которая показывает типичную мутацию HPRT1.
 • Нейровизуализация. При КТ или МРТ головного мозга выявлены умеренные атрофические изменения полушарий головного мозга и уменьшение объема базальных ганглиев. Для оценки параметров метаболизма дофамина рекомендуется позитронно-эмиссионная томография.
 • УЗИ почек. Всем пациентам показано УЗИ для быстрой оценки структуры, выявления камней, гидронефроза. Для уточнения диагноза используется экскреторная урография.

 Поддерживающая терапия начинается со специальной диеты, которая ограничивает всасывание пуринов в организм. Из рациона исключаются мясные и рыбные бульоны, копчености, консервы, также больным нельзя давать шоколад, кофе и соленый сыр. Основа питания - овощи, кисломолочные продукты, правильный питьевой режим (отвары из сухофруктов, щелочная минеральная вода). Медикаментозная терапия синдрома Леша-Нихана включает:
 • Лекарства от подагры. Для уменьшения образования мочевой кислоты из гипоксантина назначают аллопуринол, который принимают длительными курсами, дозируемыми индивидуально в зависимости от степени тяжести гиперурикемии.
 • противосудорожные препараты. Противосудорожные препараты используются для уменьшения гиперкинезов и тремора, характерных для синдрома, снижения мышечного тонуса и улучшения качества жизни.
 • Нейролептики. При ярко выраженных проявлениях аутоагрессии препараты помогают предотвратить тяжелые повреждения организма и стабилизировать психоэмоциональное состояние. Для этого также показаны антидепрессанты.
 Правильный уход имеет большое значение при синдроме Леша-Нихана. Дома нужно создать безопасную среду, прикрыть мягкими материалами острые углы, доступные ребенку, и убрать травмирующие предметы. При двигательных нарушениях используется специальная инвалидная коляска с широкими ограничениями для защиты пациента от членовредительства. Чтобы уберечь губы и язык от укусов, на зубы кладут специальные пластинки.
 Поскольку многие пациенты с болезнью Нихана сохраняют развитие и запоминание речи, не исключено, что эти дети получат образование. Ввиду выраженного дефицита внимания занятия обязательны по особому расписанию с педагогами-корректорами. Реабилитация дополняется программами лечебной физкультуры, массажами для коррекции гипертонии и физиотерапевтическими техниками.

 Синдром Леша-Нихана - неизлечимое заболевание, поэтому прогноз относительно плохой. Ожидаемая продолжительность жизни коррелирует с уровнем СКФ: пациенты с содержанием ферментов менее 1,5% и подробной клинической картиной обычно умирают в возрасте 20-30 лет. Пациенты с более высоким уровнем фермента живут дольше. Профилактика синдромов заключается в медико-генетическом консультировании семей с отягощенной наследственностью.

 1. Синдром Леша-Нихана, особенности диагностики и лечения наследственной формы подагры/ Т.Н. Павлика// Клиническая медицина и фармакология. 2016. №2.
 2. Особенности клинико-лабораторной диагностики синдрома Леша-Найхана и современные возможности терапии/ М.И. Яблонская, П.В. Новиков, Е.Г. Агапов, И.В. Золкина и // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. №4.
 3. Болезнь Лёша-Нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта/ М.С. Елисеев, В.Г. Баскова// Современная ревматология. 2010. №3.