Другие названия и синонимы
Art Syndrome.
МКБ-10 коды
Описание
Синдром Арта. Это редкое генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, характеризующееся нарушением синтеза пуриновых соединений. Патология возникает при мутации в гене PRPS1. Основные клинические проявления включают задержку психомоторного развития, нейросенсорную тугоухость и множественные нарушения координации. Диагностика синдрома предполагает генетическое исследование, ЭНМГ, МРТ ткани головного мозга, анализы продуктов азотистого обмена. Поддерживающее лечение: комплексные реабилитационные программы, установка кохлеарных имплантатов, профилактика и коррекция инфекционных осложнений.
Дополнительные факты
Синдром Арта относится к группе заболеваний, вызываемых мутациями PRPS1. В эту категорию также входят болезнь Шарко-Мари-Тута, Х-сцепленная несиндромальная нейросенсорная тугоухость. Синдром Арта встречается крайне редко и не всегда поддается диагностике. Распространенность заболевания составляет менее 1 случая на 1 миллион жителей. Мутации, ответственные за развитие клинических симптомов, связаны с Х-хромосомой, поэтому в основном болеют мальчики, а девочки становятся носителями или страдают легким вариантом заболевания.
Причины
Благодаря современным достижениям в генетике было установлено, что синдром Арта вызывается мутациями в гене PRPS1, который локализован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq22.1-q24.47. Заболевание передается от здоровой матери, несущей мутантный ген, ее сыновьям, у которых развивается полная клиническая картина, и дочерям, которые с большей вероятностью выступают в качестве носителей. Вероятность передачи мутации PRPS1 ребенку составляет 50%.
Патогенез
Фермент фосфорибозилпирофосфатсинтетаза (PRS) необходим для первой стадии образования нуклеотидов: превращения рибозо-5-фосфата в 5-фосфорибозил-1-пирофосфат посредством реакции фосфорилирования. У людей, страдающих синдромом Арта, нарушена структура PRS1, которая в основном обнаруживается в нервной ткани, но функция PRS2 в печени сохраняется, поэтому пурины синтезируются частично, и болезнь не смертельна.
Нуклеотиды действуют как строительные блоки для ДНК, участвуют в передаче сигналов внутри клетки и являются компонентами энергетических систем клетки. Поэтому нарушение их образования проявляется в серьезных проблемах в работе организма, в первую очередь нервной системы. Считается, что тяжелые неврологические симптомы синдрома связаны со снижением уровня гуанозинтрифосфата (ГТФ).
Нуклеотиды действуют как строительные блоки для ДНК, участвуют в передаче сигналов внутри клетки и являются компонентами энергетических систем клетки. Поэтому нарушение их образования проявляется в серьезных проблемах в работе организма, в первую очередь нервной системы. Считается, что тяжелые неврологические симптомы синдрома связаны со снижением уровня гуанозинтрифосфата (ГТФ).
Клиническая картина
К основным признакам патологии относятся прогрессирующая потеря слуха, задержка умственного развития и различные нарушения двигательной активности. Синдром проявляется различными сочетаниями нарушений в первые месяцы после рождения ребенка. Большинство симптомов проявляются в течение 1-2 лет жизни, а после этого возраста присоединяется нарушение зрения, связанное с атрофией зрительного нерва.
Пациенты имеют умеренную или умеренную степень умственной отсталости, однако невозможно точно определить степень нарушения когнитивных способностей из-за сочетания нарушений зрения и слуха. Нарушения двигательной сферы представлены снижением силы и тонуса мышц, потерей чувствительности конечностей и изменением рефлекторной активности.
Редко синдром возникает у женщин, являющихся гетерозиготными носителями мутации PRPS1. Симптомы появляются после 20 лет и включают прогрессирующую потерю слуха из-за нейросенсорной тугоухости. Описаны единичные симптомы других патогномоничных симптомов у женщин: атаксия (2 случая), снижение мышечного тонуса (1 случай), гиперрефлексия (1 случай).
Ассоциированные симптомы: Слабость мышц (парез). Шаткая походка.
Пациенты имеют умеренную или умеренную степень умственной отсталости, однако невозможно точно определить степень нарушения когнитивных способностей из-за сочетания нарушений зрения и слуха. Нарушения двигательной сферы представлены снижением силы и тонуса мышц, потерей чувствительности конечностей и изменением рефлекторной активности.
Редко синдром возникает у женщин, являющихся гетерозиготными носителями мутации PRPS1. Симптомы появляются после 20 лет и включают прогрессирующую потерю слуха из-за нейросенсорной тугоухости. Описаны единичные симптомы других патогномоничных симптомов у женщин: атаксия (2 случая), снижение мышечного тонуса (1 случай), гиперрефлексия (1 случай).
Ассоциированные симптомы: Слабость мышц (парез). Шаткая походка.
Возможные осложнения
Арт-синдром, как правило, протекает тяжелее других вариантов PRPS1-нарушений, так как сопровождается тяжелым иммунодефицитом. Пациенты страдают рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, пищеварительного тракта, оппортунистическими инфекциями и генерализованными воспалительными процессами. Септические осложнения часто заканчиваются смертью ребенка в раннем возрасте.
Нарушения зрительного и слухового анализатора, задержка интеллектуального развития, нарушения двигательной функции - все это приводит к ранней инвалидности. Арт-синдром отличается необратимым характером патологических нарушений, что сокращает продолжительность жизни пациентов, ухудшает ее качество и вызывает проблемы социализации.
Нарушения зрительного и слухового анализатора, задержка интеллектуального развития, нарушения двигательной функции - все это приводит к ранней инвалидности. Арт-синдром отличается необратимым характером патологических нарушений, что сокращает продолжительность жизни пациентов, ухудшает ее качество и вызывает проблемы социализации.
Диагностика
Педиатр, выявивший типичный симптомокомплекс наследственного заболевания, направляет ребенка на детальное обследование в генетический центр. После выявления у пациента клинических признаков синдрома Арта (умственная отсталость, потеря слуха, двигательные нарушения) назначают комплекс диагностических методов:
• Электронейромиография. При ЭНМГ диагностируется задержка проведения нервных импульсов, что коррелирует с тяжелыми нарушениями периферической иннервации. Для уточнения патологических изменений проводится биопсия нерва, выявляющая очаги демиелинизации.
• МРТ головного мозга. На снимках видны повреждения зрительных нервов, участки истончения белого вещества, свидетельствующие о демиелинизирующих процессах. У некоторых пациентов с синдромом Арта результаты МРТ не показывают признаков органического поражения центральной нервной системы.
• Молекулярно-генетическое тестирование. Проверка конкретной мутации - единственный 100% точный метод подтверждения диагноза. Часто тестирование проводится только для гена PRPS1, но дифференциальный диагноз показывает мультигенную панель с использованием секвенирования генома.
• Анализы мочи. Тестирование на отсутствие или низкий уровень гипоксантина, в то время как другие пурины находятся в пределах нормы. Содержание мочевой кислоты в крови находится на нижней границе нормы, что позволяет исключить гиперактивный синдром PRS.
• Электронейромиография. При ЭНМГ диагностируется задержка проведения нервных импульсов, что коррелирует с тяжелыми нарушениями периферической иннервации. Для уточнения патологических изменений проводится биопсия нерва, выявляющая очаги демиелинизации.
• МРТ головного мозга. На снимках видны повреждения зрительных нервов, участки истончения белого вещества, свидетельствующие о демиелинизирующих процессах. У некоторых пациентов с синдромом Арта результаты МРТ не показывают признаков органического поражения центральной нервной системы.
• Молекулярно-генетическое тестирование. Проверка конкретной мутации - единственный 100% точный метод подтверждения диагноза. Часто тестирование проводится только для гена PRPS1, но дифференциальный диагноз показывает мультигенную панель с использованием секвенирования генома.
• Анализы мочи. Тестирование на отсутствие или низкий уровень гипоксантина, в то время как другие пурины находятся в пределах нормы. Содержание мочевой кислоты в крови находится на нижней границе нормы, что позволяет исключить гиперактивный синдром PRS.
Лечение
Синдром относится к категории неизлечимых заболеваний, поэтому медицинская помощь направлена на замедление прогрессирования симптомов и максимально возможную адаптацию к жизни. Пациентам требуется пожизненная поддерживающая помощь, в том числе проживание в специализированных реабилитационных центрах. Помощь пациентам с синдромом Арта охватывает несколько направлений, основными из которых являются:
• Коррекция слуха. При необходимости проводится кохлеарная имплантация для восстановления слуховой функции, улучшения коммуникативных и когнитивных навыков.
• Повышение физической активности. Для уменьшения симптомов атаксии пациентам показан массаж, специальные комплексы лечебной физкультуры, прием лекарственных препаратов: витаминов группы В, ангиопротекторов, средств, улучшающих обмен веществ.
• Социальная реабилитация. Для развития интеллектуальных способностей пациента назначается индивидуальная программа обучения с педагогами по олигофренопатии, логопедами и дефектологами.
• Профилактика осложнений. Из-за высокой частоты инфекций рекомендуется иммунокоррекция, а детям также делаются плановые и факультативные прививки. Антибиотики используются для лечения инфекционных процессов.
В медицине продолжается поиск новых методов лечения симптомов болезни Арта. Обнадеживающие результаты были получены с использованием S-аденозилметионина (SAM), который способствовал уменьшению клинических проявлений у 2 пациентов. Действие препарата достигается за счет восполнения запасов пуриновых нуклеотидов в организме. Терапия считается экспериментальной и требует дальнейших клинических испытаний.
• Коррекция слуха. При необходимости проводится кохлеарная имплантация для восстановления слуховой функции, улучшения коммуникативных и когнитивных навыков.
• Повышение физической активности. Для уменьшения симптомов атаксии пациентам показан массаж, специальные комплексы лечебной физкультуры, прием лекарственных препаратов: витаминов группы В, ангиопротекторов, средств, улучшающих обмен веществ.
• Социальная реабилитация. Для развития интеллектуальных способностей пациента назначается индивидуальная программа обучения с педагогами по олигофренопатии, логопедами и дефектологами.
• Профилактика осложнений. Из-за высокой частоты инфекций рекомендуется иммунокоррекция, а детям также делаются плановые и факультативные прививки. Антибиотики используются для лечения инфекционных процессов.
В медицине продолжается поиск новых методов лечения симптомов болезни Арта. Обнадеживающие результаты были получены с использованием S-аденозилметионина (SAM), который способствовал уменьшению клинических проявлений у 2 пациентов. Действие препарата достигается за счет восполнения запасов пуриновых нуклеотидов в организме. Терапия считается экспериментальной и требует дальнейших клинических испытаний.
Прогноз
Арт-синдром протекает тяжелее, чем другие варианты мутации PRPS1, поэтому часто заканчивается смертью маленьких мальчиков. Для женщин-носителей гена прогноз относительно благоприятный, у них хорошее качество и продолжительность жизни. Основой профилактики является генетическое консультирование семей, в которых возникли случаи подозрения на патологию синдрома Арта, которое проводится на этапе планирования беременности.
Список литературы
1. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование/ Козлова С. И., Демикова Н. С. 2007.
2. X-linked сharcot-Marie-Tooth disease, Arts syndrome, and prelingual non-syndromic deafness form a disease continuum: evidence from a family with a novel PRPS1 mutation/ Synofzik, M., Müller vom Hagen, J., Haack, T.B. et al. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014 - 9, 24.
3. PRPS1 Mutations: Four Distinct Syndromes and Potential Treatment/ Arjan de вrouwer, Hans van вokhoven, Sander в. Nabuurs, Willem Frans Arts, John сhristodoulou, and John Duley // The American Journal of Human Genetic. 2010.
2. X-linked сharcot-Marie-Tooth disease, Arts syndrome, and prelingual non-syndromic deafness form a disease continuum: evidence from a family with a novel PRPS1 mutation/ Synofzik, M., Müller vom Hagen, J., Haack, T.B. et al. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014 - 9, 24.
3. PRPS1 Mutations: Four Distinct Syndromes and Potential Treatment/ Arjan de вrouwer, Hans van вokhoven, Sander в. Nabuurs, Willem Frans Arts, John сhristodoulou, and John Duley // The American Journal of Human Genetic. 2010.