Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L01EA02 Дазатиниб.
Used in the treatment
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Дозировка 20 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 50 мг. Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 70 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 80 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 100 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 140 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг.
Дозировка 20 мг, 50 мг, 70 мг.
По 60 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.
Дозировка 80 мг, 100 мг, 140 мг.
По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.
На флаконы наклеивают этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Дозировка 20 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 50 мг. Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 70 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 80 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 100 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Дозировка 140 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг.
Дозировка 20 мг, 50 мг, 70 мг.
По 60 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.
Дозировка 80 мг, 100 мг, 140 мг.
По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.
На флаконы наклеивают этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Composition
На 1 таблетку:
| Наименование ингредиента | Количество, мг | |||||
| 20 мг | 50 мг | 70 мг | 80 мг | 100 мг | 140 мг | |
| Действующее вещество: | ||||||
| Дазатиниб | 20,0 | 50,0 | 70,0 | 80,0 | 100,0 | 140,0 |
| Вспомогательные вещества: | ||||||
| Лактозы моногидрат | 27,0 | 67,5 | 94,5 | 108,0 | 135,0 | 189,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 27,0 | 67,5 | 94,5 | 108,0 | 135,0 | 189,0 |
| Гипролоза | 2,4 | 6,0 | 8,4 | 9,6 | 12,0 | 16,8 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,2 | 8,0 | 11,2 | 12,8 | 16,0 | 22,4 |
| Магния стеарат | 0,4 | 1,0 | 1,4 | 1,6 | 2,0 | 2,8 |
| Пленочная оболочка: | ||||||
| поливиниловый спирт - 40,00%, макрогол - 20,20%, тальк - 14,80%, титана диоксид - 11,98%, краситель хинолиновый желтый (E104), алюминиевый лак - 11,69%, краситель солнечный закат желтый (E110), алюминиевый лак - 0,73%, краситель железа оксид желтый - 0,58%, краситель индигокармин (E132), алюминиевый лак - 0,02% | 4,0 | - | 11,0 | - | 16,0 | - |
| поливиниловый спирт - 40,00%, макрогол - 20,20%, тальк - 14,80%, краситель солнечный закат желтый (E110), алюминиевый лак - 13,91%, титана диоксид - 10,14%, краситель железа оксид желтый - 0,91%, краситель индигокармин (E132), алюминиевый лак - 0,04% | - | 8,0 | - | 13,0 | - | 23,0 |
Pharmacokinetics
Всасывание.
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба наблюдается через 0,5-3 часа после приема внутрь.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в сутки. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение среднего значения AUC на 14%, после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.
Распределение.
Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о его значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба, в концентрациях, используемых в клинической практике, с белками плазмы крови составляет 96%.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14C]‑дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме крови приходится на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме крови и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение.
Средний общий терминальный период полувыведения (Т1/2) дазатиниба у пациентов составляет 5-6 часов. Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14C]‑дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводятся почками и кишечником соответственно в течение 10 суток. Доля неизмененного дазатиниба составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести после однократного приема в дозе 50 мг и у 5 пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени после однократного приема дазатиниба в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема дазатиниба в дозе 70 мг. Значения максимальной концентрации (Cmax) и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно у пациентов с нарушениями функции печени средней степени по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени снижение значений сmax и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба наблюдается через 0,5-3 часа после приема внутрь.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в сутки. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение среднего значения AUC на 14%, после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.
Распределение.
Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о его значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба, в концентрациях, используемых в клинической практике, с белками плазмы крови составляет 96%.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [14C]‑дазатиниба здоровыми добровольцами 29% радиоактивности в плазме крови приходится на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме крови и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
Выведение.
Средний общий терминальный период полувыведения (Т1/2) дазатиниба у пациентов составляет 5-6 часов. Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [14C]‑дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводятся почками и кишечником соответственно в течение 10 суток. Доля неизмененного дазатиниба составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести после однократного приема в дозе 50 мг и у 5 пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени после однократного приема дазатиниба в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема дазатиниба в дозе 70 мг. Значения максимальной концентрации (Cmax) и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно у пациентов с нарушениями функции печени средней степени по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени снижение значений сmax и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
Pharmacodynamics
Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу вCR‑ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c‑Kit, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFb‑рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента вCR‑ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.
Механизм действия.
В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR‑ABL, мутациями домена вCR‑ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации Т315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности в отношении мутации Т315I.
Механизм действия.
В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR‑ABL, мутациями домена вCR‑ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации Т315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности в отношении мутации Т315I.
Indications for use
- Впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе;
- хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
- острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ OЛЛ) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
- хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
- острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ OЛЛ) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Contraindications
- Повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата;
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью.
Дазатиниб‑натив следует с осторожностью применять у пациентов со следующими заболеваниями: печеночная недостаточность. Удлинение интервала QT на ЭКГ или риск его удлинения (гипокалиемия. Гипомагниемия. Врожденный синдром удлиненного QT интервала. Терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами. Способными удлинять QT интервал. Предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). Наследственная непереносимость лактозы. Недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу). А также при одновременном приеме антикоагулянтов и лекарственных средств. Влияющих на функцию тромбоцитов. Субстратов изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью.
Дазатиниб‑натив следует с осторожностью применять у пациентов со следующими заболеваниями: печеночная недостаточность. Удлинение интервала QT на ЭКГ или риск его удлинения (гипокалиемия. Гипомагниемия. Врожденный синдром удлиненного QT интервала. Терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами. Способными удлинять QT интервал. Предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). Наследственная непереносимость лактозы. Недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу). А также при одновременном приеме антикоагулянтов и лекарственных средств. Влияющих на функцию тромбоцитов. Субстратов изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Use during pregnancy and lactation
Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3‑х месяцев после его завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Дазатиниб‑натив, а также, если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. Имеются данные, что применение дазатиниба во время беременности может приводить к самопроизвольному аборту, а также вызывать аномалии развития плода и новорожденных.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Дазатиниб‑натив кормление грудью следует прекратить.
Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Дазатиниб‑натив кормление грудью следует прекратить.
Method of drug use and dosage
Таблетки препарата Дазатиниб‑натив следует принимать внутрь целиком, независимо от приема пищи.
Рекомендуемые начальные дозы.
- 100 мг один раз в сутки (утром или вечером) в хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 140 мг один раз в сутки (утром или вечером) в остальных случаях.
Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы.
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Дазатиниб‑натив до:
- 140 мг один раз в сутки при хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 180 мг один раз в сутки при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ OЛЛ).
Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или при непереносимости препарата пациентом.
Коррекция дозы вследствие развития нежелательных реакций.
Миелосупрессия.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Нейтропения и тромбоцитопения.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг один раз в сутки).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <50 × 109/л необходимо:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Дазатиниб‑натив до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 109/л и числа тромбоцитов ≥50 × 109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов менее 25 × 109/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 × 109/л, наблюдающихся более 7 дней, необходимо сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в сутки (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцитопении или нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в сутки. При наступлении третьего эпизода тромбоцитопении и нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими лекарственными средствами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Дазатиниб‑натив.
Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ OЛЛ) (начальная доза 140 мг 1 раз в сутки).
1. При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <10 × 109/л необходимо.
2. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
3. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥20 × 109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
4. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод).
5. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в сутки.
При развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Пациенты с нарушениями функции ночек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушениях функции почек не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пациентов пожилого и старшего возрастов не выявлено, поэтому коррекции дозы не требуется.
Рекомендуемые начальные дозы.
- 100 мг один раз в сутки (утром или вечером) в хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 140 мг один раз в сутки (утром или вечером) в остальных случаях.
Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Повышение дозы.
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Дазатиниб‑натив до:
- 140 мг один раз в сутки при хронической фазе хронического миелолейкоза;
- 180 мг один раз в сутки при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ OЛЛ).
Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или при непереносимости препарата пациентом.
Коррекция дозы вследствие развития нежелательных реакций.
Миелосупрессия.
При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.
Нейтропения и тромбоцитопения.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг один раз в сутки).
При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <50 × 109/л необходимо:
1. Сделать перерыв в лечении препаратом Дазатиниб‑натив до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 109/л и числа тромбоцитов ≥50 × 109/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов менее 25 × 109/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 × 109/л, наблюдающихся более 7 дней, необходимо сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в сутки (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцитопении или нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в сутки. При наступлении третьего эпизода тромбоцитопении и нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими лекарственными средствами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Дазатиниб‑натив.
Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ OЛЛ) (начальная доза 140 мг 1 раз в сутки).
1. При абсолютном числе нейтрофилов <0,5 × 109/л или числе тромбоцитов <10 × 109/л необходимо.
2. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
3. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0 × 109/л и числа тромбоцитов ≥20 × 109/л и возобновить терапию в прежней дозе.
4. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод).
5. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в сутки.
При развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.
Пациенты с нарушениями функции ночек.
Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушениях функции почек не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
Клинически значимых различий в фармакокинетике у пациентов пожилого и старшего возрастов не выявлено, поэтому коррекции дозы не требуется.
Side effects
У большинства пациентов нежелательные реакции преходящие. Лечение дазатинибом было прекращено из‑за развития нежелательных реакций у 12% пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, а также у 15% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16% - в фазе акселерации хронического миелолейкоза, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза, а также у 8% пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%; «часто» - >1% и <10%, «нечасто» - >0,1% и <1%, «редко» - >0,01% и <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» (связь с приемом дазатиниба не доказана).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом); частота неизвестна - реактивация вируса гепатита в.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница, депрессия, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия (извращение вкуса).
Нечасто. Кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. «легочное сердце», миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Частота неизвестна. Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура).
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит.
Редко. «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония.
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Частота неизвестна. Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, везикулярная сыпь на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Частота неизвестна. Синдром Стивенса‑Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно‑мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.
Редко. Нарушения функции почек.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма‑глютамилтранспептидазы.
Редко. Нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна. Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), повышение концентрации билирубина и/или креатинина в плазме крови.
Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, повышенная утомляемость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).
Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%; «часто» - >1% и <10%, «нечасто» - >0,1% и <1%, «редко» - >0,01% и <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» (связь с приемом дазатиниба не доказана).
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто. Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые).
Часто. Пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто - с летальным исходом); частота неизвестна - реактивация вируса гепатита в.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению).
Часто. Фебрильная нейтропения.
Нечасто. Лимфаденопатия, лимфопения.
Редко. Эритробластопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Гипотиреоз.
Редко. Гипертиреоз, тиреоидит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия.
Нечасто. Гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия.
Редко. Сахарный диабет.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница, депрессия, сонливость.
Нечасто. Беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Головная боль.
Часто. Нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия (извращение вкуса).
Нечасто. Кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия.
Редко: судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния.
Нечасто. Конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Шум в ушах.
Нечасто. Вертиго, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина.
Редко. «легочное сердце», миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит.
Частота неизвестна. Фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.
Нарушения со стороны сосудов.
Очень часто. Кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура).
Часто. «приливы», повышение артериального давления.
Нечасто. Снижение артериального давления, тромбофлебит.
Редко. «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто. Плевральный выпот, одышка.
Часто. Легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия, кашель.
Нечасто. Бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония.
Редко. Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия.
Частота неизвестна. Интерстициальные заболевания легких, пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Часто. Воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, везикулярная сыпь на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит).
Нечасто. Дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редко. Желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто. Холестаз, холецистит, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь).
Часто. Зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему).
Нечасто. Кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз.
Редко. Лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи.
Частота неизвестна. Синдром Стивенса‑Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто. Костно-мышечная боль.
Часто. Артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно‑мышечная скованность, мышечные спазмы.
Нечасто. Рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия.
Редко. Нарушения функции почек.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения.
Редко. Самопроизвольный аборт.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто. Периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела.
Часто. Генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания.
Нечасто. Недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма‑глютамилтранспептидазы.
Редко. Нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна. Тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), повышение концентрации билирубина и/или креатинина в плазме крови.
Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба - задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, повышенная утомляемость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).
Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Interaction
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Ингибиторы изофермента сYP3A4.
Дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4.
Индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)), вместо этих лекарственных средств следует назначать лекарственные средства, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (лекарственные средства, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид).
Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы.
Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих лекарственных средств и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные средства.
Субстраты изофермента сYP3A4.
Дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Ингибиторы изофермента сYP3A4.
Дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Индукторы изофермента сYP3A4.
Индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)), вместо этих лекарственных средств следует назначать лекарственные средства, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
Антациды (лекарственные средства, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид).
Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
Блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы.
Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2‑гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих лекарственных средств и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).
Влияние дазатиниба на другие лекарственные средства.
Субстраты изофермента сYP3A4.
Дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.
Overdose
Случаи передозировки дазатиниба были зарегистрированы у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг дазатиниба в сутки, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки препарата Дазатиниб‑натив требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.
Special instructions
При лечении препаратом Дазатиниб‑натив могут возникать тяжелые (3 и 4 степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС)) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они проявляются у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза.
Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно в первые 2 месяца лечения препаратом Дазатиниб‑натив, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба. У пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом миелосупрессия отмечалась реже, чем у пациентов в хронической фазе миелолейкоза при резистентности к иматинибу или его непереносимости.
При приеме дазатиниба имеются сведения о тяжелых кровоизлияниях в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу или ее непереносимостью, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 4% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью; они обычно требовали временной отмены дазатиниба и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Большинство случаев кровотечений были связаны с тяжелой тромбоцитопенией.
При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 3% пациентов. У пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 8%, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости чаще возникает у пациентов, принимающих дазатиниб два раза в сутки.
Такие нежелательные реакции как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует назначать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинить QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Дазатиниб‑натив следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии для предотвращения удлинения интервала QT.
У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди нежелательных реакций чаще, чем у других групп пациентов, обнаруживаются нарушения со стороны сердечно‑сосудистой системы (перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом). В виду этого у данной группы пациентов во время терапии препаратом Дазатиниб‑натив необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении активности трансаминаз или концентрации билирубина следует уменьшить дозу препарата Дазатиниб‑натив или приостановить его прием.
При применении дазатиниба описаны случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), подтвержденные при помощи катетеризации правых отделов сердца. ЛАГ отмечалась как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания. Часто в случаях развития ЛАГ при лечении дазатинибом у пациентов были сопутствующие заболевания или во время лечения они принимали одновременно дазатиниб и другие лекарственные средства. До начала лечения препаратом Дазатиниб‑натив следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Дазатиниб‑натив у пациента отмечаются одышка или повышенная утомляемость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических нежелательных реакций: при развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Дазатиниб‑натив необходимо прекратить без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены дазатиниба у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.
При приеме дазатиниба отмечались индивидуальные случаи возникновения тяжелых нежелательных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, в том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких нежелательных реакций в виду приема дазатиниба, лечение препаратом Дазатиниб‑натив необходимо прекратить.
Ингибиторы тирозинкиназы вCR‑ABL связывают с реактивацией вируса гепатита в (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR‑ABL приводило к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Дазатиниб‑натив должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR‑ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения препарата Дазатиниб‑натив показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
Содержание лактозы.
Препарат Дазатиниб‑натив содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Исследований по влиянию дазатиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением препаратом Дазатиниб‑натив симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно в первые 2 месяца лечения препаратом Дазатиниб‑натив, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба. У пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом миелосупрессия отмечалась реже, чем у пациентов в хронической фазе миелолейкоза при резистентности к иматинибу или его непереносимости.
При приеме дазатиниба имеются сведения о тяжелых кровоизлияниях в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу или ее непереносимостью, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 4% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью; они обычно требовали временной отмены дазатиниба и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Большинство случаев кровотечений были связаны с тяжелой тромбоцитопенией.
При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 3% пациентов. У пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 8%, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости чаще возникает у пациентов, принимающих дазатиниб два раза в сутки.
Такие нежелательные реакции как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует назначать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинить QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Дазатиниб‑натив следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии для предотвращения удлинения интервала QT.
У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди нежелательных реакций чаще, чем у других групп пациентов, обнаруживаются нарушения со стороны сердечно‑сосудистой системы (перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом). В виду этого у данной группы пациентов во время терапии препаратом Дазатиниб‑натив необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.
При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении активности трансаминаз или концентрации билирубина следует уменьшить дозу препарата Дазатиниб‑натив или приостановить его прием.
При применении дазатиниба описаны случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), подтвержденные при помощи катетеризации правых отделов сердца. ЛАГ отмечалась как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания. Часто в случаях развития ЛАГ при лечении дазатинибом у пациентов были сопутствующие заболевания или во время лечения они принимали одновременно дазатиниб и другие лекарственные средства. До начала лечения препаратом Дазатиниб‑натив следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Дазатиниб‑натив у пациента отмечаются одышка или повышенная утомляемость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических нежелательных реакций: при развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Дазатиниб‑натив необходимо прекратить без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены дазатиниба у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.
При приеме дазатиниба отмечались индивидуальные случаи возникновения тяжелых нежелательных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, в том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких нежелательных реакций в виду приема дазатиниба, лечение препаратом Дазатиниб‑натив необходимо прекратить.
Ингибиторы тирозинкиназы вCR‑ABL связывают с реактивацией вируса гепатита в (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR‑ABL приводило к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Дазатиниб‑натив должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR‑ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения препарата Дазатиниб‑натив показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
Содержание лактозы.
Препарат Дазатиниб‑натив содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Исследований по влиянию дазатиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением препаратом Дазатиниб‑натив симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускают по рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Dasatinib.
Отсутствуют.Side effects of the components
Побочные эффекты Dasatinib.
Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;
- события, связанные с кровотечением;
- задержка жидкости;
- сердечно-сосудистая токсичность;
- легочная АГ;
- удлинение интервала QT;
- тяжелые дерматологические реакции;
- синдром лизиса опухоли;
- влияние на рост и развитие детей;
- гепатотоксичность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Приведенные ниже данные отражают воздействие дазатиниба. Применяемого в качестве монотерапии во всех исследуемых в ходе клинических исследований дозах (n=2809). Включая 324 взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической или продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. А также 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Медиана продолжительности терапии в общей сложности у 2712 взрослых пациентов составляла 19,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес). В рандомизированном исследовании, проведенном среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, медиана продолжительности терапии составляла приблизительно 60 мес. Медиана продолжительности терапии у 1618 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе составляла 29 мес (диапазон: от 0 до 92,9 мес).
Медиана продолжительности терапии у 1094 взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом составляла 6,2 мес (диапазон: от 0 до 93,2 мес).
В двух нерандомизированных исследованиях с участием 97 детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (51 пациент с впервые диагностированным заболеванием и 46 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом) медиана продолжительности терапии составляла 51,1 мес (диапазон: от 1,9 до 99,6 мес).
В общей популяции. Включавшей 2712 взрослых пациентов. Побочные эффекты в какой-либо момент времени наблюдались у 88% пациентов. А побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 19% пациентов.
В рандомизированном исследовании. Проведенном среди взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Прекращение терапии дазатинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 16% пациентов при минимальном периоде последующего наблюдения в 60 мес. По окончании 60-месячного минимального периода последующего наблюдения общий показатель частоты прекращения терапии составлял 39%. Среди 1618 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 329 (20,3%) пациентов. Среди 1094 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом связанные с применением дазатиниба побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Наблюдались у 191 (17,5%) пациента.
Среди 97 детей связанные с применением дазатиниба побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 1 (1%) пациента.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 60 мес. Приведены в таблице 6.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим у ≥10% взрослых пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165). И другим представляющим интерес побочным эффектам. Наблюдавшимся в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 84 мес. Приведены в таблице 8.
Данные по побочным эффектам, возникавшим у ≥10% детей при медиане периода последующего наблюдения приблизительно в 51,1 мес, приведены в таблице 11.
В ходе рандомизированного исследования. Проведенного среди пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Связанные с применением дазатиниба серьезные побочные эффекты наблюдались у 16,7% взрослых пациентов. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (5%).
В ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом. Связанные с применением дазатиниба побочные эффекты наблюдались у 26,1% пациентов. Получавших лечение в рекомендуемой дозе 100 мг 1 раз/сут. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (10%).
О возникновении связанных с применением дазатиниба побочных эффектов сообщалось у 14,4% детей.
Хронический миелоидный лейкоз.
Побочные эффекты (за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей). О которых сообщалось по крайней мере у 10% взрослых пациентов. Перечислены в таблице 6 для пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. И в таблицах 8 и 10 для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
Таблица 6.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3/4 | ||
| Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 38 | 45 | 5 | 1 |
| Плевральный выпот | 28 | 1 | 3 | 0 |
| Поверхностно локализованный отек | 14 | 38 | 0 | <1 |
| Легочная АГ | 5 | <1 | 1 | 0 |
| Генерализованный отек | 4 | 7 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 4 | 1 | 1 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | 1 | <1 | <1 |
| Отек легких | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Диарея | 22 | 23 | 1 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 14 | 17 | 0 | <1 |
| Кожная сыпь2 | 14 | 18 | 0 | 2 |
| Головная боль | 14 | 11 | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 11 | 8 | 0 | 1 |
| Повышенная утомляемость | 11 | 12 | <1 | 0 |
| Тошнота | 10 | 25 | 0 | 0 |
| Миалгия | 7 | 12 | 0 | 0 |
| Артралгия | 7 | 10 | 0 | <1 |
| Кровотечение/кровоизлияние3 | 8 | 8 | 1 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 2 | 1 | 0 |
| Прочие кровотечения/кровоизлияния4 | 6 | 6 | 0 | <1 |
| Внутримозговое кровоизлияние | <1 | <1 | 0 | <1 |
| Рвота | 5 | 12 | 0 | 0 |
| Мышечные спазмы | 5 | 21 | 0 | <1 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
3 Побочный эффект, представляющий особый интерес, частота возникновения которого составляет <10%.
4 Термин включает кровоизлияние под конъюнктиву. Кровотечение из уха. Экхимоз. Носовое кровотечение. Кровоизлияние в глаз. Кровоточивость десен. Гематому. Гематурию. Кровохарканье. Забрюшинную гематому. Петехии. Субконъюнктивальное кровоизлияние. Маточное кровотечение и вагинальное кровотечение.
Результаты сравнения кумулятивных показателей частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдавшихся в ходе рандомизированного исследования у ≥10% пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. Получавших терапию дазатинибом. При минимальном периоде последующего наблюдения в 1 год и 5 лет. Приведены в таблице 7.
Таблица 7.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в группе терапии дазатинибом у ≥10% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (n=258).
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 1 год | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||
| Задержка жидкости | 19 | 1 | 38 | 5 |
| Плевральный выпот | 10 | 0 | 28 | 3 |
| Поверхностно локализованный отек | 9 | 0 | 14 | 0 |
| Легочная АГ | 1 | 0 | 5 | 1 |
| Генерализованный отек | 2 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 1 | <1 | 4 | 1 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 2 | <1 | 2 | <1 |
| Отек легких | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диарея | 17 | <1 | 22 | 1 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Кожная сыпь2 | 11 | 0 | 14 | 0 |
| Головная боль | 12 | 0 | 14 | 0 |
| Абдоминальная боль | 7 | 0 | 11 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 8 | <1 | 11 | <1 |
| Тошнота | 8 | 0 | 10 | 0 |
1 Термин включает острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и дисфункцию левого желудочка.
2 Термин включает эритему. Многоформную эритему. Кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Папулезную сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи и везикулезную сыпь.
В течение 60 мес произошло 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию дазатинибом (10,1%). И 26 случаев наступления смерти среди пациентов. Получавших терапию иматинибом (10,1%); 1 случай наступления смерти в каждой группе оценивался исследователем как связанный с проводимой терапией.
Таблица 8.
Побочные эффекты. Наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (минимальный период последующего наблюдения 84 мес).
| Побочный эффект | Дазатиниб, 100 мг 1 раз/сут | |
| Хроническая фаза, n=165 | ||
| Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||
| Задержка жидкости | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 2 | 1 |
| Головная боль | 33 | 1 |
| Диарея | 28 | 2 |
| Повышенная утомляемость | 26 | 4 |
| Одышка | 24 | 2 |
| Костно-мышечная боль | 22 | 2 |
| Тошнота | 18 | 1 |
| Кожная сыпь1 | 18 | 2 |
| Миалгия | 13 | 0 |
| Артралгия | 13 | 1 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 13 | 1 |
| Абдоминальная боль | 12 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 |
| Кожный зуд | 12 | 1 |
| Боль | 11 | 1 |
| Запор | 10 | 1 |
1 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Суммарные показатели частоты возникновения отдельных побочных эффектов. О которых сообщалось с течением времени у пациентов. Получавших терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут в ходе рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы. Проведенного среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Отдельные побочные эффекты. Наблюдавшиеся в ходе исследования по подбору оптимальной дозы у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом1.
| Побочный эффект | Минимальный период последующего наблюдения 2 года | Минимальный период последующего наблюдения 5 лет | Минимальный период последующего наблюдения 7 лет | |||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Диарея | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Задержка жидкости | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Плевральный выпот | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Генерализованный отек | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Легочная АГ | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
1 Результаты рандомизированного исследования по подбору оптимальной дозы приведены для выборки пациентов, получавших терапию в рекомендуемой начальной дозе 100 мг 1 раз/сут (n=165).
Таблица 10.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Побочный эффект | Дазатиниб, 140 мг 1 раз/сут | |||||
| Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | ||||
| Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
| % пациентов | ||||||
| Задержка жидкости | 35 | 8 | 34 | 7 | 21 | 6 |
| Поверхностно локализованный отек | 18 | 1 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Плевральный выпот | 21 | 7 | 20 | 7 | 21 | 6 |
| Генерализованный отек | 1 | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Выпот в полость перикарда | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Застойная сердечная недостаточность/нарушения функции сердца1 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| Отек легких | 1 | 0 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Головная боль | 27 | 1 | 18 | 1 | 15 | 3 |
| Диарея | 31 | 3 | 20 | 5 | 18 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 19 | 2 | 20 | 1 | 9 | 3 |
| Одышка | 20 | 3 | 15 | 3 | 3 | 3 |
| Костно-мышечная боль | 11 | 0 | 8 | 1 | 0 | 0 |
| Тошнота | 19 | 1 | 23 | 1 | 21 | 3 |
| Кожная сыпь2 | 15 | 0 | 16 | 1 | 21 | 0 |
| Артралгия | 10 | 0 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые и неуточненной этиологии) | 10 | 6 | 14 | 7 | 9 | 0 |
| Кровотечения/кровоизлияния | 26 | 8 | 19 | 9 | 24 | 9 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 8 | 6 | 9 | 7 | 9 | 3 |
| Внутримозговое кровоизлияние | 1 | 1 | 0 | 0 | 3 | 3 |
| Рвота | 11 | 1 | 12 | 0 | 15 | 0 |
| Пирексия | 11 | 2 | 18 | 3 | 6 | 0 |
| Фебрильная нейтропения | 4 | 4 | 12 | 12 | 12 | 12 |
1 Термин включает дисфункцию желудочков. Сердечную недостаточность. Застойную сердечную недостаточность. Кардиомиопатию. Застойную кардиомиопатию. Диастолическую дисфункцию. Снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность.
2 Термин включает лекарственный дерматит (медикаментозную сыпь). Эритему. Многоформную эритему. Эритродермию. Эксфолиативную сыпь. Генерализованную эритему. Генитальную сыпь. Тепловую сыпь (потницу). Милиумы. Кожную сыпь. Эритематозную сыпь. Фолликулярную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Пустулезную сыпь. Шелушение кожи. Раздражение кожи. Везикулезную крапивницу и везикулезную сыпь.
Таблица 11.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, получавших терапию дазатинибом (n=97).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Головная боль | 28 | 3 |
| Тошнота | 20 | 0 |
| Диарея | 21 | 0 |
| Кожная сыпь | 19 | 0 |
| Рвота | 13 | 0 |
| Боль в конечностях | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 16 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 10 | 0 |
| Артралгия | 10 | 1 |
Побочные эффекты, ассоциированные с ростом и развитием костей, наблюдались у 5 (5,2%) детей с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Во всех группах пациентов часто наблюдалась миелосупрессия. Частота развития нейтропении. Тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени была выше у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в продвинутой фазе по сравнению с таковой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе ( см таблицы 12 и 13). О развитии миелосупрессии сообщалось как у пациентов с нормальными лабораторными показателями на исходном уровне, так и у пациентов с предсуществующими отклонениями от нормы лабораторных показателей.
У пациентов с тяжелой миелосупрессией восстановление обычно наблюдалось после временного прекращения терапии или снижения дозы. Окончательное прекращение терапии произошло у 2% взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе и у 5% взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом ( см «Меры предосторожности»).
Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина 3-й или 4-й степени. А также гипокальциемия. Гипокалиемия и гипофосфатемия 3-й или 4-й степени наблюдались у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в любой фазе. Но с более высокой частотой у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза миелоидного или лимфоидного типа. Повышение активности трансаминаз или уровня билирубина обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением приема ЛС. У пациентов, у которых во время терапии дазатинибом развивалась гипокальциемия 3-й или 4-й степени, выздоровление часто наблюдалось при пероральном приеме препаратов кальция.
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе, приведены в таблице 12. В этой популяции пациентов не наблюдалось случаев прекращения терапии дазатинибом по причине изменения биохимических лабораторных показателей.
Таблица 12.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3/4-й степени в соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity сriteria. сTC). Наблюдавшиеся у взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (минимальный период последующего наблюдения 60 мес).
| Лабораторные показатели | Дазатиниб, n=258 | Иматиниб, n=258 |
| % пациентов | ||
| Гематологические показатели | ||
| Нейтропения | 29 | 24 |
| Тромбоцитопения | 22 | 14 |
| Анемия | 13 | 9 |
| Биохимические показатели | ||
| Гипофосфатемия | 7 | 31 |
| Гипокалиемия | 0 | 3 |
| Гипокальциемия | 4 | 3 |
| Повышенная активность АЛТ | <1 | 2 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 1 |
| Повышенный уровень билирубина | 1 | 0 |
| Повышенный уровень креатинина | 1 | 1 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей. Наблюдавшимся у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Которые получали терапию дазатинибом в рекомендуемой начальной дозе. Приведены в таблице 13 в зависимости от фазы заболевания.
Таблица 13.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTC. Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом.
| Лабораторные показатели | Хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, 100 мг 1 раз/сут | Хронический миелоидный лейкоз в продвинутой фазе, 140 мг 1 раз/сут | ||
| n=165 | Фаза акселерации, n=157 | Фаза бластного криза миелоидного типа, n=74 | Фаза бластного криза лимфоидного типа, n=33 | |
| % пациентов | ||||
| Гематологические показатели* | ||||
| Нейтропения | 36 | 58 | 77 | 79 |
| Тромбоцитопения | 24 | 63 | 78 | 85 |
| Анемия | 13 | 47 | 74 | 52 |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипофосфатемия | 10 | 13 | 12 | 18 |
| Гипокалиемия | 2 | 7 | 11 | 15 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 9 | 12 |
| Повышенная активность АЛТ | 0 | 2 | 5 | 3 |
| Повышенная активность АСТ | <1 | 0 | 4 | 3 |
| Повышенный уровень билирубина | <1 | 1 | 3 | 6 |
| Повышенный уровень креатинина | 0 | 2 | 8 | 0 |
Градация по сTC: нейтропения (3-я степень: ≥0,5-<1,0×109/л, 4-я степень: <0,5×109/л). Тромбоцитопения (3-я степень: ≥25-<50×109/л, 4-я степень: <25×109/л). Анемия (уровень Hb, 3-я степень: ≥65-<80 г/л, 4-я степень: <65 г/л). Повышенный уровень креатинина (3-я степень: >3-6×ВГН, 4-я степень: >6×ВГН). Повышенный уровень билирубина (3-я степень: >3-10×ВГН, 4-я степень: >10×ВГН). Повышенная активность АЛТ или АСТ (3-я степень: >5-20×ВГН, 4-я степень: >20×ВГН). Гипокальциемия (3-я степень: <7,0-6,0 мг/дл, 4-я степень: <6,0 мг/дл). Гипофосфатемия (3-я степень: <2,0-1,0 мг/дл, 4-я степень: <1,0 мг/дл). Гипокалиемия (3-я степень: <3,0-2,5 ммоль/л, 4-я степень: <2,5 ммоль/л).
* Гематологические показатели, полученные при применении дазатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут для лечения хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе, отражают минимальный период последующего наблюдения в 60 мес.
Среди взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом суммарные показатели развития цитопении 3-й или 4-й степени были сопоставимы через 2 года и 5 лет наблюдения. Включая нейтропению (36% по сравнению с 36%). Тромбоцитопению (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).
В ходе исследований хронического миелоидного лейкоза с участием детей частота отклонения от нормы лабораторных показателей соответствовала известному профилю лабораторных показателей у взрослых пациентов.
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов.
В общей сложности 135 взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом получали терапию дазатинибом в рамках клинических исследований. Медиана продолжительности терапии составляла 3 мес (диапазон: от 0,03 до 31 мес). Профиль безопасности у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом был сходен с таковым у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе бластного криза лимфоидного типа. Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали явления задержки жидкости. Такие как плевральный выпот (24%) и поверхностные отеки (19%). А также желудочно-кишечные расстройства. Такие как диарея (31%). Тошнота (24%) и рвота (16%). Также часто сообщалось о кровотечениях/кровоизлияниях (19%), пирексии (17%), кожной сыпи (16%) и одышке (16%). Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, включали плевральный выпот (11%), желудочно-кишечное кровотечение (7%), фебрильную нейтропению (6%) и инфекции (5%).
Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у детей.
Безопасность применения дазатиниба. Принимаемого непрерывно. В комбинации с многокомпонентным режимом химиотерапии. Была установлена в ходе мультикогортного исследования.Проведенного с участием 81 ребенка с впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом ( см Клинические исследования). Медиана продолжительности терапии составляла 24 мес (диапазон: от 2 до 27 мес).
Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3 (4%) пациентов; все случаи были вызваны развитием инфекций. У 8 (10%) пациентов наблюдались побочные эффекты. Возникновение которых привело к прекращению терапии. Включая грибковый сепсис. Гепатотоксичность в условиях болезни/реакции «трансплантат против хозяина». Тромбоцитопению. ЦМВ-инфекцию. Пневмонию. Тошноту. Энтерит и повышенную чувствительность к ЛС.
Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) были пирексия. Фебрильная нейтропения. Мукозит. Диарея. Сепсис. Артериальная гипотензия. Инфекции (бактериальные. Вирусные и грибковые). Гиперчувствительность. Рвота. Почечная недостаточность. Абдоминальная боль и костно-мышечная боль.
Данные по частоте возникновения (≥20%) побочных эффектов, часто наблюдавшихся в ходе исследования, приведены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥20% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Побочный эффект | Любая степень | Степень 3-4 |
| % пациентов | ||
| Мукозит | 93 | 60 |
| Фебрильная нейтропения | 86 | 86 |
| Пирексия | 85 | 17 |
| Диарея | 84 | 31 |
| Тошнота | 84 | 11 |
| Рвота | 83 | 17 |
| Костно-мышечная боль | 83 | 25 |
| Абдоминальная боль | 78 | 17 |
| Кашель | 78 | 1 |
| Головная боль | 77 | 15 |
| Кожная сыпь | 68 | 7 |
| Повышенная утомляемость | 59 | 3 |
| Запор | 57 | 1 |
| Аритмия | 47 | 12 |
| АГ | 47 | 10 |
| Отеки | 47 | 6 |
| Вирусная инфекция | 40 | 12 |
| Артериальная гипотензия | 40 | 26 |
| Снижение аппетита | 38 | 22 |
| Гиперчувствительность | 36 | 20 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 36 | 10 |
| Одышка | 35 | 10 |
| Носовое кровотечение | 31 | 6 |
| Периферическая нейропатия | 31 | 7 |
| Сепсис (исключая грибковый) | N/A | 31 |
| Измененный психический статус | 30 | 4 |
| Грибковая инфекция | 30 | 11 |
| Пневмония (исключая грибковую) | 28 | 25 |
| Кожный зуд | 28 | - |
| Клостридиальная инфекция (исключая сепсис) | 25 | 14 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 24 | 14 |
| Бактериемия (исключая грибковую) | 22 | 20 |
| Эритема | 22 | 6 |
| Озноб | 21 | - |
| Плевральный выпот | 21 | 9 |
| Синусит | 21 | 10 |
| Обезвоживание | 20 | 9 |
| Почечная недостаточность | 20 | 9 |
| Нарушения зрения | 20 | - |
N/A - не применимо.
Часто возникавшими побочными эффектами (частота возникновения ≥10%). По мнению исследователя связанными с применением дазатиниба. Наблюдавшимися у пациентов (N=81) в ходе исследования. Были (любая степень и 3-4-я степень соответственно) фебрильная нейтропения (23%, 23%). Тошнота (21%, 4%). Рвота (19%, 4%). Мукозит (17%, 6%). Костно-мышечная боль (17%, 2%). Абдоминальная боль (16%, 5%). Диарея (16%, 7%). Кожная сыпь (15%, 0%). Повышенная утомляемость (12%, 0%). Пирексия (12%, 6%) и головная боль (12%, 5%).
Данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Terminology сriteria for Adverse Events. сTCAE). Наблюдавшихся у детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией. Приведены в таблице 15.
Таблица 15.
Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-4-й степени в соответствии с сTCAE. Наблюдавшиеся у ≥10% детей с Ph+ острым лимфобластным лейкозом. Получавших терапию дазатинибом в комбинации с химиотерапией в рамках исследования сA180372 (N=81).
| Лабораторные показатели | % пациентов |
| Гематологические показатели | |
| Нейтропения | 96 |
| Тромбоцитопения | 88 |
| Анемия | 82 |
| Биохимические показатели | |
| Повышенная активность АЛТ | 47 |
| Гипокалиемия | 40 |
| Повышенная активность АСТ | 26 |
| Гипокальциемия | 19 |
| Гипонатриемия | 19 |
| Повышенный уровень билирубина | 11 |
| Гипофосфатемия | 11 |
Токсичность оценивалась в соответствии с сTCAE v.4.
Дополнительные объединенные данные клинических исследований.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались у взрослых пациентов и детей (n=2809) с хроническим миелоидным лейкозом в ходе клинических исследований дазатиниба и у взрослых пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом в ходе клинических исследований с частотой ≥10%, 1%-<10%, 0,1%-<1% или <0,1%. Данные побочные эффекты включены на основании клинической значимости.
Со стороны ЖКТ: 1%-<10% - воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит). Диспепсия. Вздутие живота. Запор. Гастрит. Колит (включая колит. Развившийся на фоне нейтропении). Повреждение мягких тканей полости рта; 0,1%-<1% - асцит. Дисфагия. Анальная трещина. Язвы верхних отделов ЖКТ. Эзофагит. Панкреатит. ГЭРБ; <0,1% - гастроэнтеропатия с потерей белка. Илеус. Острый панкреатит. Анальный свищ (свищ прямой кишки).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. ≥10% - периферические отеки. Отеки лица; 1%-<10% - астения. Боль в области грудной клетки. Озноб; 0,1%-<1% - чувство общего недомогания. Другие поверхностные отеки. Периферические отеки; <0,1% - нарушение походки.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 1%-<10% - алопеция. Акне. Сухость кожи. Гипергидроз. Крапивница. Дерматит (включая экзему); 0,1%-<1% - нарушение пигментации. Язвы кожи. Буллезные состояния. Фоточувствительность. Поражения ногтей. Нейтрофильный дерматоз. Панникулит. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Повреждение волос; <0,1% - лейкоцитокластический васкулит. Фиброз кожи.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: 1%-<10% - инфильтрация легких. Пневмонит. Кашель; 0,1%-<1% - астма. Бронхоспазм. Дисфония. Легочная АГ; <0,1% - острый респираторный дистресс-синдром. Легочная эмболия.
Со стороны нервной системы: 1%-<10% - невропатия (включая периферическую невропатию). Головокружение. Дисгевзия. Сонливость; 0,1%-<1% - амнезия. Тремор. Обмороки. Нарушение равновесия; <0,1% - судороги. Нарушение мозгового кровообращения. Транзиторная ишемическая атака. Неврит зрительного нерва. Паралич VII-го нерва. Деменция. Атаксия.
Со стороны крови и лимфатической системы: 0,1%-<1% - лимфаденопатия, лимфопения; <0,1% - истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1%-<10% - мышечная слабость. Костно-мышечная скованность; 0,1%-<1% - рабдомиолиз. Тендинит. Воспаление мышц (миозит). Остеонекроз. Артрит; <0,1% - замедленное окостенение эпифизов костей (наблюдалось с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях). Задержка роста (наблюдалась с частотой 1%-<10% в педиатрических исследованиях).
Лабораторные и инструментальные данные: 1%-<10% - увеличение массы тела, снижение массы тела; 0,1%-<1% - повышение активности КФК, повышение активности ГГТ.
Инфекционные и паразитарные заболевания: 1%-<10% - пневмония (включая бактериальную. Вирусную и грибковую). Инфекции/воспаление верхних дыхательных путей. Герпесвирусная инфекция. Инфекционный энтероколит. Сепсис (включая случаи с летальным исходом (0,2%).
Со стороны обмена веществ и питания: 1%-<10% - нарушения аппетита, гиперурикемия; 0,1%-<1% - гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; <0,1% - сахарный диабет.
Со стороны сердца: 1%-<10% - аритмия (включая тахикардию). Ощущение сердцебиения; 0,1%-<1% - стенокардия. Кардиомегалия. Перикардит. Желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию). Отклонения от нормы зубца T на ЭКГ. Повышение уровня тропонина; <0,1% - легочное сердце. Миокардит. Острый коронарный синдром. Остановка сердца. Удлинение интервала PR на ЭКГ. Коронарная болезнь сердца. Плевроперикардит.
Со стороны органа зрения: 1%-<10% - нарушения зрения (включая расстройства зрения. Затуманивание зрения и снижение остроты зрения). Сухость глаз; 0,1%-<1% - конъюнктивит. Ухудшение зрения. Повышенное слезотечение; <0,1% - светобоязнь.
Со стороны сосудов: 1%-<10% - гиперемия. АГ; 0,1%-<1% - артериальная гипотензия. Тромбофлебит. Тромбоз; <0,1% - сетчатый ливедо. ТГВ. Эмболия.
Со стороны психики: 1%-<10% - бессонница, депрессия; 0,1%-<1% - беспокойство, аффективная лабильность, спутанность сознания, снижение либидо.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния. <0,1% - выкидыш.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: 0,1%-<1% - гинекомастия, нарушение менструального цикла.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: 1%-<10% - ушиб/контузия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: 1%-<10% - шум в ушах; 0,1%-<1% - вертиго, потеря слуха.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: 0,1%-<1% - холестаз, холецистит, гепатит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: 0,1%-<1% - частое мочеиспускание, почечная недостаточность, протеинурия; <0,1% - нарушение функции почек.
Со стороны иммунной системы: 0,1%-<1% - гиперчувствительность (включая узловатую эритему).
Со стороны эндокринной системы: 0,1%-<1% - гипотиреоз; <0,1% - гипертиреоз, тиреоидит.
Данные пострегистрационного периода.
О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения дазатиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием дазатиниба.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Реактивация вирусного гепатита в.
Со стороны сердца. Фибрилляция/трепетание предсердий.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальная болезнь легких.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нефротический синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатотоксичность.