Active ingredients
- Adalimumab (40 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L04AB04 Адалимумаб.
Used in the treatment of
Composition
| Раствор для подкожного введения | 1 шприц |
| адалимумаб | 40 мг |
| вспомогательные вещества: маннитол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, динатрия гидрофосфата дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, полисорбат 80, вода д/и, натрия гидроксид |
В контурных ячейковых упаковках 1 шприц однодозовый стеклянный по 0,8 мл (в комплекте с салфеткой спиртовой); в пачке картонной 1 или 2 упаковки.
Description of the dosage form
Раствор для п/к введения - опалесцирующий, слегка окрашенный.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Иммунодепрессивное.
Иммунодепрессивное.
Pharmacodynamics
Селективный иммунодепрессант. Представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична lgG1 человека.
Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО. ФНО - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенные уровни ФНО обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний.
Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.
У больных ревматоидным артритом Хумира вызывает быстрое снижение уровней острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ6). Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.
Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО. ФНО - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенные уровни ФНО обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний.
Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.
У больных ревматоидным артритом Хумира вызывает быстрое снижение уровней острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ6). Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.
Pharmacokinetics
Всасывание. Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает maxCmax примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность препарата при однократном п/к введении 40 мг адалимумаба составляет 64%.
Распределение. сSS адалимумаба при п/к применении в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 нед и 1 раз в неделю п/к отмечено почти линейное увеличение его сывороточных концентраций в конце интервала дозирования.
Кажущийся объем распределения (dVd) при однократном в/в введении составляет от 4,7 до 6,0 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.
Выведение. Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ 1/2T1/2 составляет, в среднем, 2 нед и варьирует от 10 до 20 дней. Клиренс и 1/2T1/2 существенно не меняются при введении препарата в дозе 0,25-10 мг/кг, а 1/2T1/2 сходен при в/в и п/к введении препарата. При длительном применении (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменяется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к нему.
Возраст оказывает минимальное влияние на клиренс адалимумаба. У детей фармакокинетика адалимумаба не изучалась.
Различий показателей фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.
Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.
Распределение. сSS адалимумаба при п/к применении в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 нед и 1 раз в неделю п/к отмечено почти линейное увеличение его сывороточных концентраций в конце интервала дозирования.
Кажущийся объем распределения (dVd) при однократном в/в введении составляет от 4,7 до 6,0 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.
Выведение. Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ 1/2T1/2 составляет, в среднем, 2 нед и варьирует от 10 до 20 дней. Клиренс и 1/2T1/2 существенно не меняются при введении препарата в дозе 0,25-10 мг/кг, а 1/2T1/2 сходен при в/в и п/к введении препарата. При длительном применении (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменяется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к нему.
Возраст оказывает минимальное влияние на клиренс адалимумаба. У детей фармакокинетика адалимумаба не изучалась.
Различий показателей фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.
Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.
Indications for use
Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);
Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);
Активный анкилозирующий спондилит.
Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами);
Активный анкилозирующий спондилит.
Contraindications
Повышенная чувствительность к адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам;
Инфекционные заболевания, в тч туберкулез;
Беременность;
Период лактации (грудного вскармливания);
Детский и подростковый возраст до 16 лет.
С осторожностью следует назначать препарат при демиелинизирующих заболеваниях.
Инфекционные заболевания, в тч туберкулез;
Беременность;
Период лактации (грудного вскармливания);
Детский и подростковый возраст до 16 лет.
С осторожностью следует назначать препарат при демиелинизирующих заболеваниях.
Use during pregnancy and lactation
В экспериментальных исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков повреждающего действия адалимумаба на плод выявлено не было. Однако в адекватных контролируемых исследованиях у беременных женщин препарат не изучался. Опыты на животных не всегда позволяют предсказать влияние на человека, поэтому во время беременности Хумиру можно применять только в случае крайней необходимости.
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать зачатия во время лечения Хумирой.
Эффекты Хумиры на родовую деятельность и роды неизвестны.
Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет. Многие лекарственные вещества и иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери.
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать зачатия во время лечения Хумирой.
Эффекты Хумиры на родовую деятельность и роды неизвестны.
Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет. Многие лекарственные вещества и иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери.
Method of drug use and dosage
П/ в область живота или передней поверхности бедра. Перед введением следует осмотреть раствор на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.
Взрослым при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите Хумиру назначают в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. При назначении Хумиры терапия ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и другими базисными препаратами может быть продолжена.
У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения Хумиры до 40 мг 1 раз в неделю.
Правила подготовки и проведения инъекции препарата.
Хумира должна применяться под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике п/к инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе препарат.
Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Остатки раствора и использованные материалы следует уничтожить.
Перед проведением инъекции Хумиры следует достать из упаковки и положить на чистую поверхность один шприц с Хумирой и одну пропитанную спиртом салфетку. Убедиться, что срок хранения Хумиры, указанный на шприце, не истек.
Выбрать место для инъекции на животе или передней поверхности бедра. Места инъекций и стороны следует менять, каждое следующее место введения должно отступать от предыдущего как минимум на 2 см Нельзя вводить препарат в место, где наблюдается гиперемия, уплотнение или подкожная гематома. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Место инъекции необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.
Далее следует снять колпачок с иглы, одной рукой собрать в складку обработанную кожу, в другую руку взять шприц, держа его под углом в 45° к поверхности кожи, градуированной поверхностью вверх. Одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку. После введения иглы складку кожи отпустить. Ввести весь раствор в течение 2-5 с. Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи, под тем же углом. Кусочком марли слегка прижать область инъекции в течение 10 с, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.
Если очередная инъекция Хумиры была случайно пропущена, необходимо произвести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть произведена в соответствии с запланированным ранее графиком.
Взрослым при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите Хумиру назначают в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. При назначении Хумиры терапия ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и другими базисными препаратами может быть продолжена.
У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения Хумиры до 40 мг 1 раз в неделю.
Правила подготовки и проведения инъекции препарата.
Хумира должна применяться под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике п/к инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе препарат.
Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Остатки раствора и использованные материалы следует уничтожить.
Перед проведением инъекции Хумиры следует достать из упаковки и положить на чистую поверхность один шприц с Хумирой и одну пропитанную спиртом салфетку. Убедиться, что срок хранения Хумиры, указанный на шприце, не истек.
Выбрать место для инъекции на животе или передней поверхности бедра. Места инъекций и стороны следует менять, каждое следующее место введения должно отступать от предыдущего как минимум на 2 см Нельзя вводить препарат в место, где наблюдается гиперемия, уплотнение или подкожная гематома. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Место инъекции необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.
Далее следует снять колпачок с иглы, одной рукой собрать в складку обработанную кожу, в другую руку взять шприц, держа его под углом в 45° к поверхности кожи, градуированной поверхностью вверх. Одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку. После введения иглы складку кожи отпустить. Ввести весь раствор в течение 2-5 с. Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи, под тем же углом. Кусочком марли слегка прижать область инъекции в течение 10 с, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.
Если очередная инъекция Хумиры была случайно пропущена, необходимо произвести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть произведена в соответствии с запланированным ранее графиком.
Side effects
Ниже приведены данные по безопасности Хумиры, полученные в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
Клинические и лабораторные нежелательные явления, связь которых с адалимумабом была, по крайней мере, возможной, распределены по системам и частоте: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100.
Инфекции. Очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекция мочевыводящих путей, герпетическая инфекция (включая простой и опоясывающий герпес), грипп, поверхностная грибковая инфекция (включая поражения кожи и ногтей); нечасто - сепсис, суставная и раневая инфекции, абсцесс, инфекция кожи (включая импетиго), инфекция волосяного фолликула (включая фурункулы и карбункулы), паронихия, пустулезная сыпь, инфекция зубов и пародонта, инфекция уха, гастроэнтерит, кандидоз полости рта и глотки, вагинальные инфекции (включая грибковую), вирусная инфекция.
Новообразования. Нечасто - папиллома кожи.
Со стороны системы кроветворения. Часто - анемия, лимфопения; нечасто - лейкопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анорексия, снижение аппетита, гипергликемия, повышение или снижение массы тела.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - депрессия, тревожные расстройства (включая нервозность и ажитацию), бессонница, спутанность сознания, извращение вкуса, мигрень, сонливость, обморок, невралгия, тремор, невропатия.
Со стороны органов чувств. Нечасто - конъюнктивит, блефарит, боль, покраснение, сухость глаза, отек века, глаукома, боль, заложенность и звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - приливы, гематомы, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы. Часто - кашель, боль в горле, заложенность носа; нечасто - одышка, астма, дисфония, легочная крепитация, изъязвление слизистой оболочки носа, отек верхних дыхательных путей, покраснение зева.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, повышение активности печеночных ферментов (включая АЛТ и АСТ), ЩФ; нечасто - рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, гастрит, колит, геморрой, геморроидальное кровотечение, везикулезная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит (в тч афтозный).
Дерматологические реакции. Часто - сыпь (включая эритематозную и зудящую), кожный зуд, выпадение волос; нечасто - макулярная или папулезная сыпь, сухость кожи, потливость, ночные поты, экзема, дерматит, псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, акне, язвы на коже, ангионевротический отек, изменение ногтевой пластины, реакции фотосенсибилизации, шелушение кожи, ревматоидные узелки.
Со стороны костно-мышечной системы. Нечасто - артралгия, боль в конечностях, боль в спине и плечевом поясе, мышечные судороги, миалгия, отечность суставов, синовит, бурсит, тендинит.
Со стороны мочеполовой системы. Нечасто - гематурия, дизурия, никтурия, поллакиурия, боль в области почек, меноррагия.
Со стороны организма в целом. Часто - повышенная утомляемость (включая астению), гриппоподобный синдром; нечасто - повышение температуры тела, чувство жара, озноб, боль в грудной клетке, ухудшение заживления ран.
Местные реакции. Очень часто - боль, отек, гиперемия, зуд в месте инъекции.
Со стороны лабораторных показателей. Нечасто - повышение уровня триглицеридов, КФК, ЛДГ, мочевины и креатинина в крови, увеличение АЧТВ, снижение уровня калия в крови, образование аутоантител, появление белка в моче.
Клинические и лабораторные нежелательные явления, связь которых с адалимумабом была, по крайней мере, возможной, распределены по системам и частоте: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100.
Инфекции. Очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекция мочевыводящих путей, герпетическая инфекция (включая простой и опоясывающий герпес), грипп, поверхностная грибковая инфекция (включая поражения кожи и ногтей); нечасто - сепсис, суставная и раневая инфекции, абсцесс, инфекция кожи (включая импетиго), инфекция волосяного фолликула (включая фурункулы и карбункулы), паронихия, пустулезная сыпь, инфекция зубов и пародонта, инфекция уха, гастроэнтерит, кандидоз полости рта и глотки, вагинальные инфекции (включая грибковую), вирусная инфекция.
Новообразования. Нечасто - папиллома кожи.
Со стороны системы кроветворения. Часто - анемия, лимфопения; нечасто - лейкопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анорексия, снижение аппетита, гипергликемия, повышение или снижение массы тела.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - депрессия, тревожные расстройства (включая нервозность и ажитацию), бессонница, спутанность сознания, извращение вкуса, мигрень, сонливость, обморок, невралгия, тремор, невропатия.
Со стороны органов чувств. Нечасто - конъюнктивит, блефарит, боль, покраснение, сухость глаза, отек века, глаукома, боль, заложенность и звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - приливы, гематомы, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы. Часто - кашель, боль в горле, заложенность носа; нечасто - одышка, астма, дисфония, легочная крепитация, изъязвление слизистой оболочки носа, отек верхних дыхательных путей, покраснение зева.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, повышение активности печеночных ферментов (включая АЛТ и АСТ), ЩФ; нечасто - рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, гастрит, колит, геморрой, геморроидальное кровотечение, везикулезная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит (в тч афтозный).
Дерматологические реакции. Часто - сыпь (включая эритематозную и зудящую), кожный зуд, выпадение волос; нечасто - макулярная или папулезная сыпь, сухость кожи, потливость, ночные поты, экзема, дерматит, псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, акне, язвы на коже, ангионевротический отек, изменение ногтевой пластины, реакции фотосенсибилизации, шелушение кожи, ревматоидные узелки.
Со стороны костно-мышечной системы. Нечасто - артралгия, боль в конечностях, боль в спине и плечевом поясе, мышечные судороги, миалгия, отечность суставов, синовит, бурсит, тендинит.
Со стороны мочеполовой системы. Нечасто - гематурия, дизурия, никтурия, поллакиурия, боль в области почек, меноррагия.
Со стороны организма в целом. Часто - повышенная утомляемость (включая астению), гриппоподобный синдром; нечасто - повышение температуры тела, чувство жара, озноб, боль в грудной клетке, ухудшение заживления ран.
Местные реакции. Очень часто - боль, отек, гиперемия, зуд в месте инъекции.
Со стороны лабораторных показателей. Нечасто - повышение уровня триглицеридов, КФК, ЛДГ, мочевины и креатинина в крови, увеличение АЧТВ, снижение уровня калия в крови, образование аутоантител, появление белка в моче.
Interaction
Метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29 и 44% соответственно. Но у больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата.
Взаимодействие адалимумаба с другими препаратами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось.
В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с другими базисными средствами (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и парентеральные препараты золота), ГКС, салицилатами, НПВС и анальгетиками.
Взаимодействие адалимумаба с другими препаратами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось.
В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с другими базисными средствами (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и парентеральные препараты золота), ГКС, салицилатами, НПВС и анальгетиками.
Overdose
Максимальная переносимая доза адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы.
Лечение. В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.
Лечение. В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.
Special instructions
При лечении моноклональными антителами к ФНО, включая Хумиру, наблюдались серьезные инфекции, редкие случаи туберкулеза и оппортунистические инфекции, в тч с летальным исходом. Во многих случаях серьезные инфекционные процессы развивались у больных, получавших сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Ревматоидный артрит сам по себе предрасполагает к развитию инфекционных осложнений.
Хумиру не следует назначать больным с активными инфекциями, в тч хроническими или очаговыми. Лечение может быть начато только после того, как будет достигнут контроль инфекции.
Как и при лечении другими моноклональными антителами к ФНО, до, во время и после терапии Хумирой следует контролировать наличие признаков инфекций, включая туберкулез.
При развитии новой инфекции на фоне терапии Хумирой больные должны находиться под тщательным наблюдением. В серьезных случаях лечение Хумирой следует прекратить. Оно может быть возобновлено только после того, как будет достигнут контроль инфекции.
Необходимо соблюдать осторожность при обсуждении вопроса о назначении Хумиры больным с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекционных осложнений.
Применение моноклональных антител к ФНО может сопровождаться реактивацией вируса гепатита В (HBV) у инфицированных пациентов-носителей этого вируса. Описаны несколько случаев летального исхода вследствие реактивации вируса гепатита В при применении блокаторов ФНО. В большинстве случаев активизация HBV наблюдалась у пациентов, получающих помимо блокаторов ФНО, сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Пациенты, относящиеся к группе риска по гепатиту В, должны быть тщательно обследованы на предмет наличия у них HBV перед назначением моноклональных антител к ФНО. Вопрос о назначении носителям HBV терапии блокаторами ФНО должен решаться с учетом возможного риска для пациента. В случае назначения носителю HBV терапии моноклональными антителами к ФНО пациент должен находиться под тщательным наблюдением на протяжении всего курса терапии и несколько месяцев после его завершения. Если на фоне применения Хумиры произошла реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить лечение Хумирой и начать эффективную противовирусную терапию.
Терапия моноклональными антителами к ФНО, включая Хумиру, в редких случаях сопровождалась появлением или обострением клинических и/или рентгенологических проявлений демиелинизирующих заболеваний. Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Хумиры больным с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.
В контролируемых исследованиях частота злокачественных опухолей, включая лимфому у больных, получавших моноклональные антитела к ФНО, была выше, чем у пациентов контрольных групп. Общая численность пациентов, получавших плацебо, и длительность наблюдения за ними были меньше численности и срока наблюдения за пациентами, получавшими блокаторы ФНО. Кроме того, риск развития лимфомы повышен у больных ревматоидным артритом, сопровождающимся хроническим высокоактивным воспалением, что затрудняет оценку ее риска на фоне лечения. В длительных клинических исследованиях Хумиры частота развития злокачественных новообразований соответствовала данному показателю у пациентов такого же возраста, пола и расы в общей популяции. Однако имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы исключить возможный риск развития лимфомы или других злокачественных опухолей на фоне терапии моноклональными антителами к ФНО.
В клинические исследования не включали больных со злокачественными опухолями в анамнезе, а в случае развития опухоли терапию Хумирой прекращали. Соответственно необходимо соблюдать особую осторожность при решении вопроса о лечении Хумирой у таких пациентов.
В клинических исследованиях серьезные аллергические реакции на фоне применения Хумиры встречались редко. В клинической практике зарегистрированы очень редкие случаи серьезных аллергических реакций (в тч анафилактических) после введения Хумиры. Если развивается анафилаксия или другая тяжелая аллергическая реакция, то следует немедленно прекратить терапию Хумирой и назначить соответствующее лечение.
Колпачок иглы шприца, которым вводится препарат, содержит латекс, который может вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов с гиперчувствительностью к латексу.
В клинических исследованиях Хумиры и других подобных препаратов зарегистрированы случаи развития туберкулеза. Они наблюдались при применении препарата в любых дозах, однако частота реактивации туберкулеза повышалась преимущественно при назначении Хумиры в дозах, превышавших рекомендуемые. У пациентов, принимающих Хумиру, были описаны случаи развития грибковой и других видов оппортунистической инфекции. Некоторые из этих инфекций, включая туберкулез, имели летальный исход.
Перед началом лечения Хумирой всех больных необходимо обследовать для исключения активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо собрать подробный медицинский анамнез, в тч выяснить наличие контактов с больными активным туберкулезом и уточнить, проводилась ли и/или проводится ли иммуносупрессивная терапия. Следует провести скрининговые исследования (например рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу). Необходимо принимать во внимание возможность ложноотрицательных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов в состоянии иммунодефицита.
Если диагностирован активный туберкулез, начинать лечение Хумирой не следует.
При латентном туберкулезе перед началом лечения Хумирой следует провести противотуберкулезное превентивное лечение.
Пациентов следует информировать о необходимости обращения к врачу при появлении признаков туберкулезной инфекции (стойкий кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная лихорадка).
При лечении блокаторами ФНО описаны редкие случаи панцитопении, включая апластическую анемию. При назначении Хумиры нежелательные явления со стороны системы кроветворения, включая клинически значимые цитопении (тромбоцитопению, лейкопению), регистрировали нечасто. Связь их с Хумирой остается неясной. Больные должны немедленно обращаться к врачу при появлении на фоне лечения Хумирой симптомов нарушения состава крови (например стойкой лихорадки, синяков, кровоточивости, бледности). У больных с серьезными изменениями состава крови следует рассмотреть вопрос об отмене Хумиры.
В клинических исследованиях при одновременном применении анакинры и блокатора ФНО этанерцепта было отмечено развитие серьезных инфекций при отсутствии дополнительного клинического эффекта по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер нежелательных явлений, развивавшихся при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, сходных эффектов можно ожидать при лечении анакинрой в сочетании с другими блокаторами ФНО. В связи с этим комбинированная терапия адалимумабом и анакинрой не рекомендуется.
В исследовании у 64 больных получавших Хумиру, не было выявлено признаков угнетения реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или изменений числа эффекторных Т-клеток, В-клеток и NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов.
Пациентам, получающим Хумиру, может проводиться вакцинация (исключение составляют живые вакцины). Сведений о возможности инфицирования при вакцинации живыми вакцинами на фоне лечения Хумирой нет.
Хумира специально не изучалась у больных хронической сердечной недостаточностью, однако в клинических исследованиях другого антагониста ФНО было отмечено увеличение частоты прогрессирования хронической сердечной недостаточности и развития новых ее случаев. Случаи нарастания сердечной недостаточности описаны также у больных, получавших Хумиру. С осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением следует назначать Хумиру пациентам с сердечной недостаточностью.
Терапия Хумирой может сопровождаться образованием аутоантител. Влияние длительного применения Хумиры на развитие аутоимунных заболеваний не известно. Хумиру необходимо отменить, если у пациента в процессе лечения развиваются признаки волчаночноподобного синдрома.
Сведений о влиянии Хумиры на результаты лабораторных тестов нет.
Безопасность и эффективность у пожилых и более молодых пациентов в целом не отличаются. Тем не менее, нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.
Использование в педиатрии. Безопасность и эффективность применения Хумиры у детей не изучались.
Хумиру не следует назначать больным с активными инфекциями, в тч хроническими или очаговыми. Лечение может быть начато только после того, как будет достигнут контроль инфекции.
Как и при лечении другими моноклональными антителами к ФНО, до, во время и после терапии Хумирой следует контролировать наличие признаков инфекций, включая туберкулез.
При развитии новой инфекции на фоне терапии Хумирой больные должны находиться под тщательным наблюдением. В серьезных случаях лечение Хумирой следует прекратить. Оно может быть возобновлено только после того, как будет достигнут контроль инфекции.
Необходимо соблюдать осторожность при обсуждении вопроса о назначении Хумиры больным с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекционных осложнений.
Применение моноклональных антител к ФНО может сопровождаться реактивацией вируса гепатита В (HBV) у инфицированных пациентов-носителей этого вируса. Описаны несколько случаев летального исхода вследствие реактивации вируса гепатита В при применении блокаторов ФНО. В большинстве случаев активизация HBV наблюдалась у пациентов, получающих помимо блокаторов ФНО, сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Пациенты, относящиеся к группе риска по гепатиту В, должны быть тщательно обследованы на предмет наличия у них HBV перед назначением моноклональных антител к ФНО. Вопрос о назначении носителям HBV терапии блокаторами ФНО должен решаться с учетом возможного риска для пациента. В случае назначения носителю HBV терапии моноклональными антителами к ФНО пациент должен находиться под тщательным наблюдением на протяжении всего курса терапии и несколько месяцев после его завершения. Если на фоне применения Хумиры произошла реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить лечение Хумирой и начать эффективную противовирусную терапию.
Терапия моноклональными антителами к ФНО, включая Хумиру, в редких случаях сопровождалась появлением или обострением клинических и/или рентгенологических проявлений демиелинизирующих заболеваний. Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Хумиры больным с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.
В контролируемых исследованиях частота злокачественных опухолей, включая лимфому у больных, получавших моноклональные антитела к ФНО, была выше, чем у пациентов контрольных групп. Общая численность пациентов, получавших плацебо, и длительность наблюдения за ними были меньше численности и срока наблюдения за пациентами, получавшими блокаторы ФНО. Кроме того, риск развития лимфомы повышен у больных ревматоидным артритом, сопровождающимся хроническим высокоактивным воспалением, что затрудняет оценку ее риска на фоне лечения. В длительных клинических исследованиях Хумиры частота развития злокачественных новообразований соответствовала данному показателю у пациентов такого же возраста, пола и расы в общей популяции. Однако имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы исключить возможный риск развития лимфомы или других злокачественных опухолей на фоне терапии моноклональными антителами к ФНО.
В клинические исследования не включали больных со злокачественными опухолями в анамнезе, а в случае развития опухоли терапию Хумирой прекращали. Соответственно необходимо соблюдать особую осторожность при решении вопроса о лечении Хумирой у таких пациентов.
В клинических исследованиях серьезные аллергические реакции на фоне применения Хумиры встречались редко. В клинической практике зарегистрированы очень редкие случаи серьезных аллергических реакций (в тч анафилактических) после введения Хумиры. Если развивается анафилаксия или другая тяжелая аллергическая реакция, то следует немедленно прекратить терапию Хумирой и назначить соответствующее лечение.
Колпачок иглы шприца, которым вводится препарат, содержит латекс, который может вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов с гиперчувствительностью к латексу.
В клинических исследованиях Хумиры и других подобных препаратов зарегистрированы случаи развития туберкулеза. Они наблюдались при применении препарата в любых дозах, однако частота реактивации туберкулеза повышалась преимущественно при назначении Хумиры в дозах, превышавших рекомендуемые. У пациентов, принимающих Хумиру, были описаны случаи развития грибковой и других видов оппортунистической инфекции. Некоторые из этих инфекций, включая туберкулез, имели летальный исход.
Перед началом лечения Хумирой всех больных необходимо обследовать для исключения активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо собрать подробный медицинский анамнез, в тч выяснить наличие контактов с больными активным туберкулезом и уточнить, проводилась ли и/или проводится ли иммуносупрессивная терапия. Следует провести скрининговые исследования (например рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу). Необходимо принимать во внимание возможность ложноотрицательных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов в состоянии иммунодефицита.
Если диагностирован активный туберкулез, начинать лечение Хумирой не следует.
При латентном туберкулезе перед началом лечения Хумирой следует провести противотуберкулезное превентивное лечение.
Пациентов следует информировать о необходимости обращения к врачу при появлении признаков туберкулезной инфекции (стойкий кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная лихорадка).
При лечении блокаторами ФНО описаны редкие случаи панцитопении, включая апластическую анемию. При назначении Хумиры нежелательные явления со стороны системы кроветворения, включая клинически значимые цитопении (тромбоцитопению, лейкопению), регистрировали нечасто. Связь их с Хумирой остается неясной. Больные должны немедленно обращаться к врачу при появлении на фоне лечения Хумирой симптомов нарушения состава крови (например стойкой лихорадки, синяков, кровоточивости, бледности). У больных с серьезными изменениями состава крови следует рассмотреть вопрос об отмене Хумиры.
В клинических исследованиях при одновременном применении анакинры и блокатора ФНО этанерцепта было отмечено развитие серьезных инфекций при отсутствии дополнительного клинического эффекта по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер нежелательных явлений, развивавшихся при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, сходных эффектов можно ожидать при лечении анакинрой в сочетании с другими блокаторами ФНО. В связи с этим комбинированная терапия адалимумабом и анакинрой не рекомендуется.
В исследовании у 64 больных получавших Хумиру, не было выявлено признаков угнетения реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или изменений числа эффекторных Т-клеток, В-клеток и NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов.
Пациентам, получающим Хумиру, может проводиться вакцинация (исключение составляют живые вакцины). Сведений о возможности инфицирования при вакцинации живыми вакцинами на фоне лечения Хумирой нет.
Хумира специально не изучалась у больных хронической сердечной недостаточностью, однако в клинических исследованиях другого антагониста ФНО было отмечено увеличение частоты прогрессирования хронической сердечной недостаточности и развития новых ее случаев. Случаи нарастания сердечной недостаточности описаны также у больных, получавших Хумиру. С осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением следует назначать Хумиру пациентам с сердечной недостаточностью.
Терапия Хумирой может сопровождаться образованием аутоантител. Влияние длительного применения Хумиры на развитие аутоимунных заболеваний не известно. Хумиру необходимо отменить, если у пациента в процессе лечения развиваются признаки волчаночноподобного синдрома.
Сведений о влиянии Хумиры на результаты лабораторных тестов нет.
Безопасность и эффективность у пожилых и более молодых пациентов в целом не отличаются. Тем не менее, нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.
Использование в педиатрии. Безопасность и эффективность применения Хумиры у детей не изучались.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Adalimumab.
Отсутствуют.Side effects of the components
Побочные эффекты Adalimumab.
Следующие клинически значимые нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:- серьезные инфекции;
- злокачественные новообразования;
- реакции гиперчувствительности;
- реактивация вируса гепатита в;
- неврологические нарушения;
- гематологические нарушения;
- сердечная недостаточность;
- аутоиммунные реакции.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. частота нежелательных явлений. наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС. не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым при применении адалимумаба, были реакции в месте введения. В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте введения (эритема и/или зуд. кровоизлияние. боль или отек) развивались у 20% пациентов. получавших адалимумаб. по сравнению с 14% пациентов. получавших плацебо. Большинство реакций в месте введения были описаны как легкие и, как правило, не требовали отмены терапии адалимумабом.
Доля пациентов, прекративших лечение по причине возникновения нежелательных явлений в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода в клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом ( в исследованиях RA-I. RA-II. RA-III и RA-IV). составила 7% для пациентов. получавших адалимумаб. и 4% - для пациентов. получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями. приводившими к прекращению применения адалимумаба в этих исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом. были обострение клинических проявлений (0,7%). кожная сыпь (0,3%) и пневмония (0,3%).
Инфекции.
В течение контролируемого периода в ходе 39 клинических исследований адалимумаба. проводимых по всему миру. у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. псориатическим артритом. анкилозирующим спондилитом. болезнью Крона. язвенным колитом. бляшечным псориазом. гнойным гидраденитом и увеитом частота серьезных инфекций составила 4,3 на 100 пациенто-лет у 7973 пациентов. получавших адалимумаб. по сравнению с частотой 2,9 на 100 пациенто-лет у 4848 пациентов из контрольной группы. Наблюдавшиеся серьезные инфекции включали пневмонию. септический артрит. протезные и послеоперационные инфекции. рожистое воспаление. целлюлит. дивертикулит и пиелонефрит [ см Меры предосторожности].
Туберкулез и оппортунистические инфекции.
В ходе 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом. псориатическим артритом. анкилозирующим спондилитом. болезнью Крона. язвенным колитом. бляшечным псориазом. гнойным гидраденитом и увеитом. проводимых по всему миру. включавших 24605 пациентов. получавших адалимумаб. частота зарегистрированных случаев активной формы туберкулеза составила 0,20 на 100 пациенто-лет. а частота положительной реакции туберкулиновой пробы (впервые положительной реакции на пробу Манту) (positive PPD conversion (Purified Protein Derivative - очищенный белковый дериват (туберкулин) - 0,09 на 100 пациенто-лет. В подгруппе из 10113 пациентов. проживающих на территории США и Канады. получавших адалимумаб. частота зарегистрированных случаев активной формы туберкулеза составила 0,05 на 100 пациенто-лет. а частота положительной реакции туберкулиновой пробы (впервые положительной реакции на пробу Манту) - 0,07 на 100 пациенто-лет. Данные исследования включали сообщения о милиарном туберкулезе, туберкулезе лимфатических узлов, абдоминальном туберкулезе и туберкулезе легких. Большинство случаев туберкулеза наблюдались в течение первых 8 мес после начала терапии и могли отражать рецидив бессимптомного заболевания. В данных клинических исследованиях также сообщалось о случаях развития серьезных оппортунистических инфекций с общей частотой 0,05 на 100 пациенто-лет. Некоторые случаи серьезных оппортунистических инфекций и туберкулеза приводили к летальному исходу [ см Меры предосторожности].
Аутоантитела.
В контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом у 12% пациентов. получавших адалимумаб. и 7% пациентов. получавших плацебо. у которых исходные титры (Anti-Nuclear Antibody - ANA) антинуклеарные антитела (АНА) были отрицательными. на 24-й нед развились положительные титры. У 2 пациентов из 3046, получавших лечение адалимумабом, развились клинические признаки, указывающие на впервые возникшиий эпизод волчаночноподобного синдрома. После прекращения терапии состояние пациентов улучшилось. Ни у одного пациента не развился волчаночный нефрит или возникли симптомы со стороны ЦНС.
Влияние долговременной терапии адалимумабом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.
Повышение уровня печеночных ферментов.
Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны печени, включая острую печеночную недостаточность у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (в дозе 40 мг. п/к введение 1 раз в 2 нед) у пациентов с ревматоидным артритом. псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 4 до 104 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 3,5% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,5% пациентов из контрольной группы. Поскольку многие из пациентов в этих исследованиях также получали ЛС. вызывающие повышение уровня печеночных ферментов (например. НПВП. метотрексат). взаимосвязь между применением адалимумаба и повышением уровня печеночных ферментов неясна.
В контролируемом исследовании фазы 3 адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 4,4% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,5% пациентов из контрольной группы (повышение уровня АЛТ наблюдалось чаще. чем АСТ). повышение печеночных ферментов чаще наблюдалось у пациентов. получавших комбинированное лечение адалимумабом и метотрексатом. по сравнению с пациентами. получавшими адалимумаб в режиме монотерапии. В целом, данные повышения не приводили к прекращению терапии адалимумабом.
В открытом исследовании адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет повышения уровня АЛТ ≥3 (ВГН) не наблюдалось.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальные дозы 160 и 80 мг или 80 и 40 мг в 1-й и 15-й дни соответственно. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у взрослых пациентов с болезнью Крона с диапазоном продолжительности контрольного периода от 4 до 52 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 0,9% пациентов. получавших адалимумаб. и 0,9% пациентов из контрольной группы.
В исследовании фазы 3 адалимумаба у детей с болезнью Крона. которое оценивало эффективность и безопасность двух режимов дозирования пересчитанной на массу тела поддерживающей дозы. после пересчитанной на массу тела индукционной терапии продолжительностью до 52 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 2,6% (5/192) пациентов. из которых 4 пациента получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами на начальном этапе. ни один из этих пациентов не прекратил лечение вследствие отклонения от нормы показателей уровня АЛТ.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальные дозы 160 мг и 80 мг в 1-й и 15-й день соответственно. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у взрослых пациентов с язвенным колитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 1 до 52 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,5% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,0% пациентов из контрольной группы.
В контролируемом исследовании фазы 3 адалимумаба у детей с язвенным колитом (n=93). в котором оценивалась эффективность и безопасность поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед (n=31) и поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед (n=32) после индукционных доз 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й нед и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед (n=63). или индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й нед. плацебо на 1-й нед и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед (n=30). повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,1% (1/93) пациентов.
В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальная доза 80 мг. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у пациентов с бляшечным псориазом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 12 до 24 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,8% пациентов. получавших адалимумаб. и у 1,8% пациентов их контрольной группы.
В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальные дозы 160 мг на 0-й нед и 80 мг на 2-й нед. затем по 40 мг 1 раз/нед. начиная с 4-й нед) у пациентов с гнойным гидраденитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 12 до 16 нед. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 0,3% пациентов. получавших адалимумаб. и 0,6% пациентов из контрольной группы.
В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальная доза 80 мг на 0-й нед. затем по 40 мг 1 раз в 2 нед. начиная с 1-й нед) у взрослых пациентов с увеитом с экспозицией 165,4 пациенто-лет и 119,8 пациенто-лет соответственно у пациентов. получавших адалимумаб. и пациентов в контрольной группе. повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 2,4% пациентов. получавших адалимумаб. и 2,4% пациентов из контрольной группы.
Другие нежелательные явления.
Клинические исследования у пациентов с ревматоидным артритом.
Приведенные ниже данные отражают степень воздействие адалимумаба у 2468 пациентов. в том числе у 2073 пациентов. получавших лечение в течение 6 мес. у 1497 пациентов. получавших лечение более 1 года. и у 1380 пациентов. участвовавших в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях (исследования RA-I. RA-II. RA-III и RA-IV). Применение адалимумаба изучалось, в основном, в плацебо-контролируемых исследованиях и в последующих долгосрочных исследованиях продолжительностью до 36 мес. В исследованиях принимали участие пациенты с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, средний возраст пациентов составлял 54 года, 77% - пациенты женского пола, 91% - представители европеоидной расы.Большинство пациентов получали адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед ( см Фармакология - Клинические исследования).
В таблице 21 приведены нежелательные явления. которые возникали у пациентов. получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. с частотой не менее 5% по сравнению с пациентами. получавшими плацебо. и с более высокой частотой. чем у пациентов. получавших плацебо. В исследовании RA-III типы и частота нежелательных явлений в течение 2-го года дополнительного открытого периода лечения были аналогичны таковым, наблюдаемым в течение 1-го года двойного слепого периода лечения.
Таблица 21.
Нежелательные явления, которые наблюдались у ≥5% пациентов, получавших адалимумаб в течение плацебо-контролируемого периода лечения в объединенных исследованиях ревматоидного артрита (исследования RA-I, RA-II, RA-III и RA-IV).
| Нежелательные явления | Адалимумаб 40 мг 1 раз в 2 нед, п/к введение (n=705) | Плацебо (n=690) |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 17% | 13% |
| Синусит | 11% | 9% |
| Гриппоподобный синдром | 7% | 6% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 9% | 8% |
| Абдоминальная боль | 7% | 4% |
| Лабораторные и инструментальные показатели* | ||
| Отклонение от нормы показателей лабораторных тестов | 8% | 7% |
| Гиперхолестеринемия | 6% | 4% |
| Гиперлипидемия | 7% | 5% |
| Гематурия (наличие крови в моче) | 5% | 4% |
| Повышение уровня ЩФ | 5% | 3% |
| Прочие | ||
| Головная боль | 12% | 8% |
| Кожная сыпь | 12% | 6% |
| Случайные травмы | 10% | 8% |
| Реакции в месте введения ** | 8% | 1% |
| Боль в спине | 6% | 4% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 8% | 5% |
| Артериальная гипертензия | 5% | 3% |
*Отклонения от нормы показателей лабораторных тестов были зарегистрированы как нежелательные явления в исследованиях, проводимых на территории Европы.
**Не включают эритему, зуд, кровоизлияние, боль или отек в месте введения.
Менее распространенные нежелательные явления в клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом.
Другие серьезные нежелательные явления. не указанные в разделах Меры предосторожности или Побочные действия. которые нечасто наблюдались у пациентов. получавших адалимумаб в исследованиях у больных с ревматоидным артритом. и возникали с частотой менее 5%. были следующими:
- организм в целом: боль в конечностях, тазовая боль, хирургическое вмешательство, боль в грудной клетке;
- со стороны сCC : аритмия. фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). боль в груди. поражение коронарных артерий. остановка сердца. гипертоническая энцефалопатия. инфаркт миокарда. ощущение сердцебиения. перикардиальный выпот. перикардит. обморок. тахикардия;
- со стороны пищеварительной системы: холецистит. желчекаменная болезнь. эзофагит. гастроэнтерит. желудочно-кишечное кровотечение. некроз печени. рвота;
- со стороны эндокринной системы: нарушение функции паращитовидной железы;
- со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, полицитемия (эритроцитемия, гиперцитемия);
- со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, нарушение заживления, кетоз, парапротеинемия, периферические отеки;
- со стороны скелетно-мышечной системы: артрит. поражение костей. перелом костей (не спонтанный). некроз костей. поражение суставов. мышечные судороги. миастения. гнойный артрит. синовит. поражение сухожилий (тендинопатия);
- неоплазия (возникновение и развитие новообразований): аденома;
- со стороны нервной системы: спутанность сознания, парестезия, субдуральная гематома, тремор;
- со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма, бронхоспазм, одышка, снижение функции легких, плевральный выпот;
- со стороны органов чувств: катаракта;
- тромбообразование: тромбоз сосудов нижних конечностей;
- со стороны мочеполовой системы: цистит, камни в почках, нарушение менструального цикла.
Клинические исследования у больных с ювенильным идиопатическим артритом.
В целом. нежелательные явления. наблюдавшиеся у пациентов. получавших адалимумаб при лечении полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (JIA) (исследования JIA-I и JIA-II) [ см раздел Фармакология - Клинические исследования). были сходны по типу и частоте с таковыми у взрослых пациентов ( см Меры предосторожности). Важные результаты и отличия от взрослых пациентов приведены в нижеследующих параграфах.
В исследовании JIA-I применение адалимумаба изучалось у 171 пациента в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Сильно выраженные нежелательные явления. о которых сообщалось в ходе исследования. включали нейтропению. стрептококковый фарингит. повышение уровня аминотрансфераз. опоясывающий герпес (herpes zoster). миозит. метроррагию и аппендицит. Серьезные инфекции наблюдались у 4% пациентов в течение приблизительно 2 лет после начала терапии адалимумабом и включали случаи простого герпеса (herpes simplex). пневмонии. инфекции мочевыводящих путей. фарингита и опоясывающего герпеса (herpes zoster).
В исследовании JIA-I у 45% пациентов развилась инфекция во время применения адалимумаба с сопутствующей терапией метотрексатом или без нее в течение первых 16 нед лечения. Типы инфекций. о которых сообщалось у пациентов. получавших адалимумаб. были в целом сходны с таковыми. которые обычно наблюдаются у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. не получающих лечение ингибиторами ФНО. После начала лечения наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб, были боль в месте введения и реакция в месте введения (19 и 16% соответственно). Менее частым нежелательным явлением у пациентов, получавших адалимумаб, была кольцевидная гранулема, которая не приводила к прекращению терапии адалимумабом.
В течение первых 48 нед лечения в исследовании JIA-I несерьезные реакции гиперчувствительности наблюдались приблизительно у 6% пациентов и включали в основном местные аллергические реакции гиперчувствительности и аллергическую сыпь.
В исследовании JIA-I у 10% пациентов с отрицательными исходными титрами антител к двухцепочечной ДНК (anti-dsDNA), получавших адалимумаб, после 48 нед лечения развились положительные титры. В ходе клинического исследования ни у одного пациента не наблюдалось клинических признаков аутоиммунной реакции.
В исследовании JIA-I приблизительно у 15% пациентов, получавших адалимумаб, наблюдалось повышение концентрации КФК легкой или средней степени тяжести. Повышение, превышающее ВГН в 5 раз, наблюдалось у нескольких пациентов. У всех пациентов концентрация КФК снизилась или вернулась к норме. Большинство пациентов смогли продолжить терапию адалимумабом без перерыва.
В исследовании JIA-II применение адалимумаба изучалось у 32 пациентов в возрасте от 2 до <4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Профиль безопасности для данной популяции пациентов был аналогичен таковому у пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
В исследовании JIA-II у 78% пациентов развились инфекции во время терапии адалимумабом. включая назофарингит. бронхит. инфекции верхних дыхательных путей. средний отит. в основном инфекции были легкой или средней степени тяжести. Серьезные инфекции наблюдались у 9% пациентов, получавших адалимумаб, и включали кариес зубов, ротавирусный гастроэнтерит и ветряную оспу.
В исследовании JIA-II несерьезные аллергические реакции наблюдались у 6% пациентов и включали интермиттирующую (перемежающуюся, эпизодическую) крапивницу и кожную сыпь, которые были легкой степени тяжести.
Клинические исследования у больных псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом.
Применение адалимумаба изучалось в двух плацебо-контролируемых исследованиях и открытом исследовании у 395 пациентов с псориатическим артритом.и в двух плацебо-контролируемых исследованиях у 393 пациентов с анкилозирующим спондилитом ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом лечившихся адалимумабом (исследование RA-I-IV).
Клинические исследования у пациентов с болезнью Крона.
Взрослые. Профиль безопасности адалимумаба в четырех плацебо-контролируемых и двух открытых дополнительных исследованиях у 1478 взрослых пациентов с болезнью Крона ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.
Дети от 6 до 17 лет. Профиль безопасности адалимумаба в одном двойном слепом исследовании (исследование PCD-I) и одном открытом дополнительном исследовании с участием 192 детей ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у взрослых пациентов с болезнью Крона. В течение 4-недельного открытого периода индукционной терапии в исследовании PCD-I наиболее частыми нежелательными явлениями. возникавшими в педиатрической популяции. получавшей терапию адалимумабом. были боль в месте введения и реакция в месте введения (6 и 5% соответственно).
В общей сложности у 67% детей развились инфекции в период применения адалимумаба в исследовании PCD-I, включая инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит.
В общей сложности у 5% детей развились серьезные инфекции в период применения адалимумаба в исследовании PCD-I. включая вирусную инфекцию. катетер-ассоциированный сепсис. гастроэнтерит. грипп типа H1N1 и диссеминированный гистоплазмоз.
В исследовании PCD-I аллергические реакции наблюдались у 5% детей, все они были несерьезными и являлись, преимущественно, местными реакциями.
Клинические исследования у больных язвенным колитом.
Взрослые. Профиль безопасности адалимумаба в двух плацебо-контролируемых исследованиях и одном открытом дополнительном исследовании у 1010 взрослых пациентов с язвенным колитом ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.
Дети от 5 до 17 лет. Профиль безопасности адалимумаба в одном двойном слепом исследовании и одном открытом дополнительном исследовании с участием 93 детей с язвенным колитом ( см Фармакология - Клинические исследования) был аналогичен таковому у взрослых пациентов с язвенным колитом.
Клинические исследования у больных бляшечным псориазом.
Применение адалимумаба изучалось в плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследованиях у 1696 пациентов с бляшечным псориазом ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с бляшечным псориазом, получавших адалимумаб, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом, со следующими исключениями. В плацебо-контролируемые периоды клинических исследований у пациентов с бляшечным псориазом. среди пациентов. получавших адалимумаб. наблюдалась более высокая частота артралгии по сравнению пациентами из контрольной группы (3% по сравнению с 1%).
Клинические исследования у больных гнойным гидраденитом.
Применение адалимумаба изучалось в трех плацебо-контролируемых исследованиях и одном открытом дополнительном исследовании у 727 пациентов с гнойным гидраденитом ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с гнойным гидраденитом, получавших адалимумаб 1 раз/нед, соответствовал известному профилю безопасности адалимумаба.
Обострение гнойного гидраденита. определяемое как увеличение на ≥25% по сравнению с исходным уровнем количества абсцессов и воспаленных узелков. а также наличие по крайней мере 2 дополнительных очагов поражения. наблюдалось у 22 (22%) из 100 пациентов. которым была отменена терапия адалимумабом после первичной временной точки эффективности в двух исследованиях.
Клинические исследования у больных увеитом.
Применение адалимумаба изучалось в плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследованиях с участием 464 взрослых пациентов с увеитом и 90 детей с увеитом (исследование PUV-I) ( см Фармакология - Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с увеитом, получавших адалимумаб, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.
Иммуногенность.
Как и в случае со всеми терапевтическими белками, существует вероятность иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того. на наблюдаемую частоту возникновения положительных антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе могут влиять несколько факторов. включая методологию анализа. обработку образцов (обращение с образцами). время забора образцов. сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим адалимумаб, может ввести в заблуждение.
Образование антител к адалимумабу можно определить при проведении двух анализов: с помощью анализа ELISA (ИФА - иммуноферментного анализа) (ELISA - enzyme-linked immunoelectrodiffusion assay - метод иммуноферментного анализа на основе использования энзим-связанного иммуносорбента). котолрый позволяет определять антитела к адалимумабу только при концентрации адалимумаба в сыворотке крови <2 мкг/мл. и с помощью ECL-иммуноанализа (ECL - electrochemiluminescent - электрохемилюминесцентный иммуноанализ). который позволяет определять титры антител к адалимумабу независимо от концентрации адалимумаба в образцах сыворотки крови. Частота образования антител к адалимумабу у пациентов, получавших терапию адалимумабом, представлена в таблице 22.
Таблица 22.
Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью анализа ELISA (ИФА) и ECL-иммуноанализа у пациентов, получавших терапию адалимумабом.
| Показания | Продолжительность исследования | Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью анализа ELISA (n/N) | Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью ECL-иммуноанализа (n/N) | ||
| У всех пациентов, получавших адалимумаб | У пациентов с концентрацией адалимумаба в сыворотке крови <2 мкг/мл | ||||
| Ревматоидный артритa | от 6 до 12 мес | 5% (58/1062) | NR | NA | |
| Ювенильный идиопатический артрит | дети в возрастеbот 4 до 17 лет | 48 нед | 16% (27/171) | NR | NA |
| дети в возрасте от 2 до 4 лет или ?4 лет и с массой тела <15 кг | 24 нед | 7% (1/15)c | NR | NA | |
| Псориатический артритd | 48 недe | 13% (24/178) | NR | NA | |
| Анкилозирующий спондилит | 24 нед | 9% (16/185) | NR | NA | |
| Болезнь Крона (взрослые) | 56 нед | 3% (7/269) | 8% (7/86) | NA | |
| Болезнь Крона (дети) | 52 нед | 3% (6/182) | 10% (6/58) | NA | |
| Язвенный колит (взрослые) | 52 нед | 5% (19/360) | 21% (19/92) | NA | |
| Язвенный колит (дети) | 52 нед | 3% (3/100) | 13% (3/23) | 33% (33/100)i | |
| Бляшечный псориазf | до 52 недg | 8% (77/920) | 21% (77/372) | NA | |
| Гнойный гидраденит | 36 нед | 7% (30/461) | 28% (58/207)h | 61% (272/445)j | |
| Неинфекционный увеит | 52 нед | 5% (12/249) | 21% (12/57) | 40% (99/249)k | |
N = количество пациентов с антителами к адалимумабу.
NR = нет сведений.
NA = не определяли.
a У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител к адалимумабу составила 1% по сравнению с 12% при применении адалимумаба в режиме монотерапии.
b У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител к адалимумабу составила 6% по сравнению с 26% при применении адалимумаба в режиме монотерапии.
c Этот пациент получал сопутствующую терапию метотрексатом.
d У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител составила 7% по сравнению с 1% при ревматоидном артрите.
e Пациенты, включенные после завершения 2 предыдущих исследований с продолжительностью лечения 24 или 12 нед.
f У пациентов с бляшечным псориазом. получавших адалимумаб в режиме монотерапии и впоследствии прекративших лечение. частота образования антител к адалимумабу после повторного лечения была аналогична таковой до прекращения лечения.
g Одно 12-недельное исследование фазы 2 и одно 52-недельное исследование фазы 3.
h Среди пациентов двух исследований фазы 3. которые прекратили лечение адалимумабом на срок до 24 нед и у которых концентрация адалимумаба в сыворотке крови впоследствии снизилась до <2 мкг/мл (приблизительно 22% от общего числа принимавших участие в исследовании пациентов).
i Очевидной связи между образованием антител и безопасностью не наблюдалось. Связь между образованием антител и эффективностью не оценивалась в связи с ограниченным количеством пациентов в каждой группе лечения, стратифицированных по титру антител к адалимумабу.
j Очевидной связи между образованием антител и безопасностью не наблюдалось.
k Корреляции образования антител с показателями безопасности или эффективности не наблюдалось.
Ревматоидный артрит и псориатический артрит.
В исследованиях РА-I, РА-II и РА-III пациентов в нескольких временных точках тестировали на наличие антител к адалимумабу с помощью анализа ELISA (ИФА) в период от 6 до 12 мес. Очевидной корреляции образования антител с возникновением нежелательных явлений не наблюдалось. В режиме монотерапии у пациентов, получающих адалимумаб по схеме 1 раз в 2 нед, антитела могут образовываться чаще по сравнению с пациентами, получающими адалимумаб по схеме 1 раз/нед. У пациентов. получавших адалимумаб в рекомендуемой дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии. ответ ACR20 (стандартный метод оценки ответа на противоревматическую терапию. разработанный Американской коллегией ревматологов (ACR)) был ниже среди пациентов с положительным титром антител по сравнению с пациентами с отрицательным титром антител. Долгосрочная иммуногенность адалимумаба неизвестна.
Данные пострегистрационного периода.
В ходе пострегистрационного периода применения адалимумаба сообщалось о следующих нежелательных явлениях. Поскольку информация о данных явлениях поступает из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции. нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием адалимумаба.
Со стороны ЖКТ. Дивертикулит. перфорации толстого кишечника. включая перфорации. связанные с дивертикулитом. и перфорации аппендикса. связанные с аппендицитом. панкреатит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Пирексия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны иммунной системы. Саркоидоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): клеточная карцинома Меркеля (нейроэндокринная карцинома кожи).
Со стороны нервной системы. Демиелинизирующие заболевания (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре (Guillain-Barre), нарушение мозгового кровообращения (цереброваскулярная катастрофа).
Со стороны дыхательной системы. Интерстициальное заболевание легких, включая фиброз легких, ТЭЛА.
Со стороны кожи. Синдром Стивенса-Джонсона. кожный васкулит. многоформная эритема. новые эпизоды или обострение псориаза (все подтипы. включая пустулезный и ладонно-подошвенный). алопеция. лихеноидная кожная реакция.