Active ingredients
- Zidovudine (100 мг)
Pharmacological Group
ATX code
J05AF01 Зидовудин.
Description of the dosage form
Капсулы.
Капсулы твердые, желатиновые, непрозрачные, корпус белого цвета, крышка желтого цвета; капсулы №0 (дозировка 200 мг), капсулы №3 (дозировка 100 мг).
Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, без запаха.
10 капсул по 100 мг пли 5 капсул по 200 мг в контурной ячейковой упаковке (блистер) из пленки ПВХ и фольги; 5 блистеров по 5 капсул (25 капсул по 200 мг), или 5 блистеров по 10 капсул (50 капсул по 100 мг), или 10 блистеров по 10 капсул (100 капсул по 100 мг) с инструкцией по применению в пачке картонной.
100 капсул по 100 мг или 50 капсул по 200 мг в банке полимерной. Банка с инструкцией по применению в пачке картонной.
Капсулы твердые, желатиновые, непрозрачные, корпус белого цвета, крышка желтого цвета; капсулы №0 (дозировка 200 мг), капсулы №3 (дозировка 100 мг).
Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, без запаха.
10 капсул по 100 мг пли 5 капсул по 200 мг в контурной ячейковой упаковке (блистер) из пленки ПВХ и фольги; 5 блистеров по 5 капсул (25 капсул по 200 мг), или 5 блистеров по 10 капсул (50 капсул по 100 мг), или 10 блистеров по 10 капсул (100 капсул по 100 мг) с инструкцией по применению в пачке картонной.
100 капсул по 100 мг или 50 капсул по 200 мг в банке полимерной. Банка с инструкцией по применению в пачке картонной.
Composition
| Активное вещество: | ||
| Зидовудин | - 100 мг | - 200 мг |
| Вспомогательные вещества: | ||
| Лактозы моногидрат | - 40 мг | - 80 мг |
| Целлюлоза микрокристаллическая | - 18 мг | - 36 мг |
| Крахмал картофельный | - 40 мг | - 80 мг |
| Магния стеарат | - 2 мг | - 4 мг |
Состав твердой желатиновой капсулы:
Титана диоксида (Е171) - 4%, железа оксида желтого (Е172) - 0,63%, желатина до 100%.
Pharmacokinetics
Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Сma x ) в крови достигается через 30-90 минут, биодоступность составляет 63%. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) в концентрации, составляющей 15-64% исходной дозы.
Хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. Обнаруживается в грудном молоке. Метаболизм происходит в печени с образованием глюкуронида, который выводится из организма почками с мочой.
У пациентов с нарушениями функции печени возможна кумуляция зидовудина за счет снижения глюкуронирования в печени.
Данные о фармакокинетике зидовудина у беременных женщин ограничены, также как и у пожилых пациентов.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические данные зидовудина сходны с таковыми у взрослых.
Связывание зидовудина с белками плазмы относительно низкое (34-38%). Биодоступность у новорожденных в возрасте до 14 дней - 89%, старше 14 дней - 61%. Прием с жирной пищей снижает скорость и степень всасывания.
При назначении препарата внутрь 200 мг 6 раз в сутки максимальная концентрация (Сma x ) - 1,5 мкг/мл плазмы, минимальная концентрация (Cmin) - 0,1 мкг/мл плазмы. Проникает через ГЭБ, концентрация в СМЖ - 24% от концентрации в плазме крови у детей. Проходит через плаценту (концентрация в тканях центральной нервной системы (ЦНС) у 13-недельного плода - 0,01 мкмоль/л, что ниже эффективных противовирусных концентраций). Объем распределения у взрослых и детей - 1,4-1,7 л/кг (42-52 л/м2). Накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выведение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем.
Средний период полувыведения (Т1/2) из клеток - 3,3 из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) - 1,4-2,9 при циррозе - варьирует в зависимости от степени выраженной печеночной недостаточности, в среднем, 2,4 у детей в возрасте 2 недели-13 лет - 1-1,8 до 14 дней - 3 у новорожденных, матери которых получали Тимазид - 13 Почечный клиренс - 27,1 мл/мин/кг, у детей - 30,9 мл/мин/кг, превышает КК.
В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной неактивный метаболит - 3 -азидо-3 -дезокси-5 -О-бета- D -глюкопирануронозилтимидин, Т1/2 при нормальной функции почек - 1ч, при почечной недостаточности - 8 при анурии - 29-94 при циррозе - варьирует от степени печеночной недостаточности, в среднем, около 2,4 выводится почками и не обладает противовирусной активностью.
В неизменном виде зидовудин выводится почками на 14-18%, у детей - 30%; в виде глюкуронидов - 60-74%, у детей - 45%. Не кумулирует; при хронической печеночной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.
Хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. Обнаруживается в грудном молоке. Метаболизм происходит в печени с образованием глюкуронида, который выводится из организма почками с мочой.
У пациентов с нарушениями функции печени возможна кумуляция зидовудина за счет снижения глюкуронирования в печени.
Данные о фармакокинетике зидовудина у беременных женщин ограничены, также как и у пожилых пациентов.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические данные зидовудина сходны с таковыми у взрослых.
Связывание зидовудина с белками плазмы относительно низкое (34-38%). Биодоступность у новорожденных в возрасте до 14 дней - 89%, старше 14 дней - 61%. Прием с жирной пищей снижает скорость и степень всасывания.
При назначении препарата внутрь 200 мг 6 раз в сутки максимальная концентрация (Сma x ) - 1,5 мкг/мл плазмы, минимальная концентрация (Cmin) - 0,1 мкг/мл плазмы. Проникает через ГЭБ, концентрация в СМЖ - 24% от концентрации в плазме крови у детей. Проходит через плаценту (концентрация в тканях центральной нервной системы (ЦНС) у 13-недельного плода - 0,01 мкмоль/л, что ниже эффективных противовирусных концентраций). Объем распределения у взрослых и детей - 1,4-1,7 л/кг (42-52 л/м2). Накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выведение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем.
Средний период полувыведения (Т1/2) из клеток - 3,3 из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) - 1,4-2,9 при циррозе - варьирует в зависимости от степени выраженной печеночной недостаточности, в среднем, 2,4 у детей в возрасте 2 недели-13 лет - 1-1,8 до 14 дней - 3 у новорожденных, матери которых получали Тимазид - 13 Почечный клиренс - 27,1 мл/мин/кг, у детей - 30,9 мл/мин/кг, превышает КК.
В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной неактивный метаболит - 3 -азидо-3 -дезокси-5 -О-бета- D -глюкопирануронозилтимидин, Т1/2 при нормальной функции почек - 1ч, при почечной недостаточности - 8 при анурии - 29-94 при циррозе - варьирует от степени печеночной недостаточности, в среднем, около 2,4 выводится почками и не обладает противовирусной активностью.
В неизменном виде зидовудин выводится почками на 14-18%, у детей - 30%; в виде глюкуронидов - 60-74%, у детей - 45%. Не кумулирует; при хронической печеночной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.
Pharmacodynamics
Зидовудин является аналогом тимидина и относится к группе нуклеозидных противовирусных препаратов. Обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В инфицированных вирусом клетках человека зидовудин фосфорилируется под действием тимидинкиназы до азидотимидинтрифосфата, который является субстратным ингибитором обратной транскриптазы ретровирусов: при внедрении азидотимидинтрифосфата в синтезируемую цепь ДНК вируса дальнейшее ее образование блокируется, воспроизведение вируса останавливается, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента. Конкурентная ингибирующая активность азидотимидинтрифосфата в отношении обратной транскриптазы ВИЧ примерно в 100 раз превосходит таковую для ДНК-полимеразы альфа-клеток человека, таким образом, зидовудин не оказывает влияния на нормальный метаболизм организма человека.
Обнаружено, что низкие концентрации зидовудина ингибируют также многие штаммы Enterobacteriaceae in vitro, включая штаммы разных видов Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter и сitrobacter, а также Escherichia coli, при этом у бактерий быстро развивается устойчивость к зидовудину. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa in vitro не установлена. В очень высоких концентрациях (1,9 мкг/мл (7 мкмоль/л)) подавляет Giardia lamblia, хотя в отношении других простейших активность отсутствует.
В инфицированных вирусом клетках человека зидовудин фосфорилируется под действием тимидинкиназы до азидотимидинтрифосфата, который является субстратным ингибитором обратной транскриптазы ретровирусов: при внедрении азидотимидинтрифосфата в синтезируемую цепь ДНК вируса дальнейшее ее образование блокируется, воспроизведение вируса останавливается, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента. Конкурентная ингибирующая активность азидотимидинтрифосфата в отношении обратной транскриптазы ВИЧ примерно в 100 раз превосходит таковую для ДНК-полимеразы альфа-клеток человека, таким образом, зидовудин не оказывает влияния на нормальный метаболизм организма человека.
Обнаружено, что низкие концентрации зидовудина ингибируют также многие штаммы Enterobacteriaceae in vitro, включая штаммы разных видов Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter и сitrobacter, а также Escherichia coli, при этом у бактерий быстро развивается устойчивость к зидовудину. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa in vitro не установлена. В очень высоких концентрациях (1,9 мкг/мл (7 мкмоль/л)) подавляет Giardia lamblia, хотя в отношении других простейших активность отсутствует.
Indications for use
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от инфицированной матери ребенку во время беременности и родов.
Профилактика заражения лиц , получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от инфицированной матери ребенку во время беременности и родов.
Профилактика заражения лиц , получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом.
Contraindications
• Повышенная чувствительность к зидовудину или любому компоненту препарата;
• Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75×109/л или 750 в мкл);
• Анемия (гемоглобин ( Hb ) - ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• Тромбоцитопения (тромбоциты менее 25 тыс. в мкл);
• Повышение аминотрансфераз и креатинина более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы;
• Дефицит лактазы;
• Непереносимость лактозы;
• Глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Дети младше 3-х лет с массой тела менее 30 кг.
С осторожностью.
При лечении Тимазидом следует тщательно наблюдать пациентов с угнетением костномозгового кроветворения. Дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. С избыточной массой тела. Печеночной недостаточностью. Гепатомегалией. Гепатитом или при любых известных факторах риска заболеваний печени. В пожилом возрасте.
• Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75×109/л или 750 в мкл);
• Анемия (гемоглобин ( Hb ) - ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• Тромбоцитопения (тромбоциты менее 25 тыс. в мкл);
• Повышение аминотрансфераз и креатинина более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы;
• Дефицит лактазы;
• Непереносимость лактозы;
• Глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Дети младше 3-х лет с массой тела менее 30 кг.
С осторожностью.
При лечении Тимазидом следует тщательно наблюдать пациентов с угнетением костномозгового кроветворения. Дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. С избыточной массой тела. Печеночной недостаточностью. Гепатомегалией. Гепатитом или при любых известных факторах риска заболеваний печени. В пожилом возрасте.
Use during pregnancy and lactation
Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в грудном молоке.
Препарат не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. Применять препарат до 14 недель беременности можно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Женщины, применяющие Тимазид, не должны кормить грудью.
Препарат не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. Применять препарат до 14 недель беременности можно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Женщины, применяющие Тимазид, не должны кормить грудью.
Method of drug use and dosage
Внутрь взрослым по 600-800 мг в сутки в 3-4 приема. При поражениях ЦНС ВИЧ суточную дозу удваивают.
Детям старше 3-х лет препарат назначают из расчета 10-20 мг/кг в сутки.
При выраженных побочных эффектах доза может быть снижена у взрослых до 300 мг в сутки и у детей из расчета до 5 мг/кг.
Курс лечения - длительный, практически неограниченный срок. Возможны перерывы в курсе лечения до 1 месяца.
Во время беременности женщинам, сохраняющим беременность, рекомендуется прием препарата по 100 мг 5 раз в день, начиная с 14 недели беременности и до родов.
Специальных данных об изменении дозировки у пожилых людей нет.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью следует назначать препарат в более низких дозах. Дальнейшие изменения в дозировке должны коррелировать с гематологическими параметрами и клинической реакцией на препарат.
При печеночной недостаточности может также потребоваться коррекция дозы: врачу следует обращать внимание на признаки непереносимости препарата и, при необходимости, увеличивать интервалы между введением доз.
Для профилактики заражения лиц , получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, а также в других случаях парентерального риска ВИЧ-инфицирования, рекомендуется принимать препарат как можно раньше, но не позднее, чем через 72 часа после возможного инфицирования по 200 мг 3 раза в день в течение 4 недель.
При снижении гемоглобина ( Hb ) на 25% от исходного и числа нейтрофилов на 50% от исходного - суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений. Лечение прекращают, если Hb ниже 7,5 г/дл или число нейтрофилов ниже 750/мкл. При развитии анемии (снижение Hb ниже 2 г/дл) или нейтропении, которые определяются в двух анализах с интервалом в 24 или уменьшении количества тромбоцитов до 50000/мкл, дозу снижают на 30%. Прекращение лечения у детей требуется: при снижении Hb ниже 8 г/дл; при снижении количества нейтрофилов до 750/мкл в двух последовательных анализах с интервалом в 24 при уменьшении количества тромбоцитов до 25000/мкл или при прогрессирующей хронической почечной недостаточности (ХПН). После стабилизации гематологических параметров лечение возобновляют в меньших дозах.
Детям старше 3-х лет препарат назначают из расчета 10-20 мг/кг в сутки.
При выраженных побочных эффектах доза может быть снижена у взрослых до 300 мг в сутки и у детей из расчета до 5 мг/кг.
Курс лечения - длительный, практически неограниченный срок. Возможны перерывы в курсе лечения до 1 месяца.
Во время беременности женщинам, сохраняющим беременность, рекомендуется прием препарата по 100 мг 5 раз в день, начиная с 14 недели беременности и до родов.
Специальных данных об изменении дозировки у пожилых людей нет.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью следует назначать препарат в более низких дозах. Дальнейшие изменения в дозировке должны коррелировать с гематологическими параметрами и клинической реакцией на препарат.
При печеночной недостаточности может также потребоваться коррекция дозы: врачу следует обращать внимание на признаки непереносимости препарата и, при необходимости, увеличивать интервалы между введением доз.
Для профилактики заражения лиц , получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, а также в других случаях парентерального риска ВИЧ-инфицирования, рекомендуется принимать препарат как можно раньше, но не позднее, чем через 72 часа после возможного инфицирования по 200 мг 3 раза в день в течение 4 недель.
При снижении гемоглобина ( Hb ) на 25% от исходного и числа нейтрофилов на 50% от исходного - суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений. Лечение прекращают, если Hb ниже 7,5 г/дл или число нейтрофилов ниже 750/мкл. При развитии анемии (снижение Hb ниже 2 г/дл) или нейтропении, которые определяются в двух анализах с интервалом в 24 или уменьшении количества тромбоцитов до 50000/мкл, дозу снижают на 30%. Прекращение лечения у детей требуется: при снижении Hb ниже 8 г/дл; при снижении количества нейтрофилов до 750/мкл в двух последовательных анализах с интервалом в 24 при уменьшении количества тромбоцитов до 25000/мкл или при прогрессирующей хронической почечной недостаточности (ХПН). После стабилизации гематологических параметров лечение возобновляют в меньших дозах.
Side effects
В первые дни приема препарата - головокружение, слабость, потеря аппетита, диарея. Обычно эти явления впоследствии исчезают. Нежелательные реакции, возникающие при лечении Тимазидом, сходные у детей и взрослых.
Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных ферментов», панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.
Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатинемия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактат-ацидоз, гинекомастия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
Со стороны кожных покровов: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.
Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, повышение активности сывороточной амилазы, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.
Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения, могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсичным действием препарата.
Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных ферментов», панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.
Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатинемия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактат-ацидоз, гинекомастия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
Со стороны кожных покровов: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.
Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, повышение активности сывороточной амилазы, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.
Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения, могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсичным действием препарата.
Interaction
Метаболизм зидовудина происходит в печени с образованием неактивного метаболита глюкуронида, который выводится из организма. Препараты, имеющие сходный с зидовудином путь выведения из организма, могут ингибировать метаболизм зидовудина.
Ниже приведен перечень препаратов, которые необходимо с осторожностью применять в сочетании с зидовудином, хотя его не следует считать исчерпывающим.
Фосфазид. Не следует применять зидовудин в комбинированных схемах лечения, совместно с фосфазидом и ставудином, так как эти лекарственные средства являются прямыми конкурентами по механизму действия, что может приводить к снижению активности в отношении ВИЧ.
Ламивудин. Наблюдается умеренное повышение Сma x (28%) зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается.
Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина.
Фенитоин. Снижает концентрацию фенитоина в плазме крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в плазме крови при одновременном его назначении с зидовудином.
Рибавирин. Аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом противовирусной активности зидовудина in vitro, поэтому следует избегать одновременного применения этих двух препаратов.
Рифампицин. Комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Пробенецид. Снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.
Атовахон. Зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин. Уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между дозированием должен составлять не менее 2 часов.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция. Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.
Парацетамол. Увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут повлиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронирования и прямого угнетения микросомальных ферментов в печени. Комбинация зидовудина с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами, такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин, повышает риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозу.
Ниже приведен перечень препаратов, которые необходимо с осторожностью применять в сочетании с зидовудином, хотя его не следует считать исчерпывающим.
Фосфазид. Не следует применять зидовудин в комбинированных схемах лечения, совместно с фосфазидом и ставудином, так как эти лекарственные средства являются прямыми конкурентами по механизму действия, что может приводить к снижению активности в отношении ВИЧ.
Ламивудин. Наблюдается умеренное повышение Сma x (28%) зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается.
Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина.
Фенитоин. Снижает концентрацию фенитоина в плазме крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в плазме крови при одновременном его назначении с зидовудином.
Рибавирин. Аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом противовирусной активности зидовудина in vitro, поэтому следует избегать одновременного применения этих двух препаратов.
Рифампицин. Комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Пробенецид. Снижает глюкуронизацию и повышает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.
Атовахон. Зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин. Уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между дозированием должен составлять не менее 2 часов.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция. Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.
Парацетамол. Увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут повлиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронирования и прямого угнетения микросомальных ферментов в печени. Комбинация зидовудина с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами, такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин, повышает риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозу.
Overdose
При передозировке возможны усталость, головная боль, рвота и очень редко изменения со стороны показателей крови. Максимально зарегистрированная концентрация зидовудина в крови пациента составила 49,4 мкг/мл (после внутривенного введения препарата в дозе 7,5 мг/кг каждые 4 часа в течение 2 недель). После подобной передозировки какие-либо специфические симптомы отмечены не были.
Для лечения используется симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.
Для лечения используется симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.
Special instructions
Во избежание осложнений препарат применяют под контролем врача.
Пациентов необходимо предупредить, что им не следует самостоятельно применять другие препараты, в том числе препараты безрецептурного отпуска, одновременно с препаратом Тимазид, а также, что терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.
Во время лечения проводят контроль периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем - 1 раз в месяц.
Гематологические изменения появляются через 4-6 недель от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются при применении в высоких дозах - 1500 мг/сут. у больных со снижением содержания Т-хелперов (Т4), с нелеченой ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина В12). При снижении Hb более, чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов более, чем на 50% по сравнению с исходным - анализ крови проводят чаще.
У больных, получающих препарат, могут развиться оппортунистические инфекции осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.
Лучевая терапия увеличивает риск токсического действия зидовудина.
Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследования не проводились, однако, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем, механизмами, нужно иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций на Тимазид, такие как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Пациентов необходимо предупредить, что им не следует самостоятельно применять другие препараты, в том числе препараты безрецептурного отпуска, одновременно с препаратом Тимазид, а также, что терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.
Во время лечения проводят контроль периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем - 1 раз в месяц.
Гематологические изменения появляются через 4-6 недель от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются при применении в высоких дозах - 1500 мг/сут. у больных со снижением содержания Т-хелперов (Т4), с нелеченой ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина В12). При снижении Hb более, чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов более, чем на 50% по сравнению с исходным - анализ крови проводят чаще.
У больных, получающих препарат, могут развиться оппортунистические инфекции осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.
Лучевая терапия увеличивает риск токсического действия зидовудина.
Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Исследования не проводились, однако, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем, механизмами, нужно иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций на Тимазид, такие как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Conditions of vacation from pharmacies
Отпускается по рецепту. Применять по назначению врача.
Storage conditions
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Беречь от детей.
Expiration date
3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Used in the treatment of
Contraindications of the components
Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Side effects of the components
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.
Year of updating the information
Особые отметки: