Active ingredients
- Leflunomide (10 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L04AA13 Лефлуномид.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| лефлуномид | 10 мг |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 78 мг; крахмал кукурузный - 50 мг; повидон К25 (поливидон К25) - 3,5 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,5 мг; магния стеарат - 0,5 мг; кросповидон - 7,5 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa·s) - 2,521 мг; макрогол 8000 - 0,16 мг; титана диоксид (Е171) - 0,63 мг; тальк - 0,189 мг |
| 20 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 72 мг; крахмал кукурузный - 46 мг; повидон К25 (поливидон К25) - 3,5 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,5 мг; магния стеарат - 0,5 мг; кросповидон - 7,5 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa·s) - 2,516 мг; макрогол 8000 - 0,16 мг; титана диоксид (Е171) - 0,629 мг; железа оксид желтый (Е172) - 0,006 мг; тальк - 0,189 мг |
| 100 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 138,42 мг; крахмал кукурузный - 86,3 мг; повидон К25 (поливидон К25) - 7,38 мг; тальк - 15,5 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,11 мг; магния стеарат - 1,84 мг; кросповидон - 18,45 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa·s) - 5,443 мг; макрогол 8000 - 0,288 мг; титана диоксид (Е171) - 1,361 мг; тальк - 0,408 мг |
Description of the dosage form
Таблетки 10 мг. Круглые, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с маркировкой «ZBN» на одной стороне.
Таблетки 20 мг. Треугольные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета с маркировкой «ZBО» на одной стороне.
Таблетки 100 мг. Круглые, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с маркировкой «ZBР» на одной стороне.
Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мг и 100 мг.
Для дозировок 10 и 20 мг. По 30 табл. в ПЭ флаконе с навинчивающейся крышкой. Крышка снабжена контейнером с влагопоглощающим веществом. По 1 фл. помещают в картонную пачку.
Для дозировки 100 мг. По 3 табл в блистере, состоящем из ламинированной алюминиевой фольги. По 1 блистеру помещают в картонную пачку.
Таблетки 20 мг. Треугольные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета с маркировкой «ZBО» на одной стороне.
Таблетки 100 мг. Круглые, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с маркировкой «ZBР» на одной стороне.
Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мг и 100 мг.
Для дозировок 10 и 20 мг. По 30 табл. в ПЭ флаконе с навинчивающейся крышкой. Крышка снабжена контейнером с влагопоглощающим веществом. По 1 фл. помещают в картонную пачку.
Для дозировки 100 мг. По 3 табл в блистере, состоящем из ламинированной алюминиевой фольги. По 1 блистеру помещают в картонную пачку.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Иммуномодулирующее, иммунодепрессивное, антипролиферативное, противовоспалительное.
Иммуномодулирующее, иммунодепрессивное, антипролиферативное, противовоспалительное.
Pharmacodynamics
Арава принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro >in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита (РА).
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к ИЛ-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к ИЛ-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Pharmacokinetics
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.
При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. maxCmax в плазме А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного Т1/2 А771726 (около 2 нед) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.
В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo >in vivo сYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. Т1/2 составляет около 2 нед. Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный Т1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, одновременно увеличивается объем распределения.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. maxCmax в плазме А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного Т1/2 А771726 (около 2 нед) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.
В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo >in vivo сYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. Т1/2 составляет около 2 нед. Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный Т1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, одновременно увеличивается объем распределения.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Indications for use
Как базисное средство для лечения у взрослых таких заболеваний, как:
Ревматоидный артрит (активная форма - с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов);
Псориатический артрит (активная форма).
Ревматоидный артрит (активная форма - с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов);
Псориатический артрит (активная форма).
Contraindications
Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата;
Нарушения функции печени;
Тяжелый иммунодефицит (например СПИД);
Значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного и псориатического артритов);
Тяжелые, неконтролируемые инфекции;
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду малого опыта клинического наблюдения);
Тяжелая гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме);
Мужчины. Получающие лечение лефлуномидом. Должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции;
Беременность или отсутствие надежной контрацепцией у женщин детородного возраста. В период лечения лефлуномидом и затем до тех пор. Пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Пациенты младше 18 лет (данные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют).
С осторожностью. Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких. См «Особые указания»). Пациенты с анемией. Лейкопенией. Тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе. Пациенты. Недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием. Пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль. См «Особые указания»). Возраст более 60 лет. Одновременное применение других нейротоксических препаратов. Сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии. См «Особые указания»). Почечная недостаточность легкой степени (Cl креатинина менее 80. Но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).
Нарушения функции печени;
Тяжелый иммунодефицит (например СПИД);
Значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного и псориатического артритов);
Тяжелые, неконтролируемые инфекции;
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду малого опыта клинического наблюдения);
Тяжелая гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме);
Мужчины. Получающие лечение лефлуномидом. Должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции;
Беременность или отсутствие надежной контрацепцией у женщин детородного возраста. В период лечения лефлуномидом и затем до тех пор. Пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;
Период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Пациенты младше 18 лет (данные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют).
С осторожностью. Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких. См «Особые указания»). Пациенты с анемией. Лейкопенией. Тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе. Пациенты. Недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием. Пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль. См «Особые указания»). Возраст более 60 лет. Одновременное применение других нейротоксических препаратов. Сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии. См «Особые указания»). Почечная недостаточность легкой степени (Cl креатинина менее 80. Но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).
Use during pregnancy and lactation
Клинические исследования по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводились. Однако А771726 обладает тератогенным действием на животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.
Лефлуномид нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания» - см ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.
Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
При приеме по неосторожности лефлуномида в I триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином ( см ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4% живых новорожденных в сравнении с 4,2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4,2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация - ниже 0,02 мг/л), по имеющимся данным, концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.
Период ожидания.
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении 2-летнего периода ожидания.
После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней.
Процедура «отмывания».
После прекращения лечения лефлуномидом: колестирамин в дозе 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы - 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.
Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.
Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.
И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид.
В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.
Лефлуномид нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания» - см ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.
Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
При приеме по неосторожности лефлуномида в I триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином ( см ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4% живых новорожденных в сравнении с 4,2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4,2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация - ниже 0,02 мг/л), по имеющимся данным, концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.
Период ожидания.
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении 2-летнего периода ожидания.
После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней.
Процедура «отмывания».
После прекращения лечения лефлуномидом: колестирамин в дозе 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы - 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.
Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.
Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.
И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид.
В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.
Method of drug use and dosage
Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.
Режим дозирования.
Лечение РА. Обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг в течение 3 дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения ( без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при РА не уменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 и 20 мг).
Лечение псориатического артрита (ПсА). Начинается также с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.
При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 нед и может нарастать в дальнейшем до 4-6 мес. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата см в разделе «Особые указания».
Пациенты с нарушением функции почек. Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет.
Режим дозирования.
Лечение РА. Обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг в течение 3 дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения ( без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при РА не уменьшалась. В случае плохой переносимости 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 и 20 мг).
Лечение псориатического артрита (ПсА). Начинается также с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.
При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 нед и может нарастать в дальнейшем до 4-6 мес. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата см в разделе «Особые указания».
Пациенты с нарушением функции почек. Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет.
Side effects
Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100; редко - ≥1/10000, но <1/1000; очень редко - <1/10000; частота неизвестна - на основании имеющихся данных частоту оценить нельзя.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе; нечасто - нарушение вкусовых ощущений; очень редко - панкреатит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Редко - интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - слабое повышение КФК, снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна - повышение уровня ЛДГ; гипоурикемия (за счет урикозурического эффекта).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - беспокойство; очень редко - периферическая нейропатия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна - тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена); частота неизвестна - кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.
Со стороны иммунной системы. Часто - легкие аллергические реакции, включая макулопапулярную сыпь и другие виды сыпи; нечасто - крапивница; очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в тч кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Редко - развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (лейкоциты >2000/мкл); нечасто - анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты <100000/ мкл) редко - панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже - ГГТП и ЩФ), гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - тяжелые поражения печени, такие, как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе; нечасто - нарушение вкусовых ощущений; очень редко - панкреатит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Редко - интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - слабое повышение КФК, снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна - повышение уровня ЛДГ; гипоурикемия (за счет урикозурического эффекта).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, головокружение, парестезии; нечасто - беспокойство; очень редко - периферическая нейропатия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна - тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена); частота неизвестна - кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.
Со стороны иммунной системы. Часто - легкие аллергические реакции, включая макулопапулярную сыпь и другие виды сыпи; нечасто - крапивница; очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в тч кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Редко - развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (лейкоциты >2000/мкл); нечасто - анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты <100000/ мкл) редко - панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже - ГГТП и ЩФ), гипербилирубинемия; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - тяжелые поражения печени, такие, как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения.
Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна - незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Interaction
Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» ( см «Особые указания»).
У больных РА не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Однако у некоторых ( у 5 из 30) пациентов с РА при одновременном приеме лефлуномида ( 10-20 мг/сут) и метотрексата ( 10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних - при продолжении приема обоих препаратов, а у других - после прекращения приема лефлуномида.
Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo >in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия.
После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), maxCmax А771726 в крови возросла примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Исследования in vitro >in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента СУР2С9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС, метаболизирующихся сYP2C9.
С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с фенитоином и толбутамидом, нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении ПВ при одновременном применении лефлуномида и варфарина.
В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон.
В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными ЛС (за исключением метотрексата - см выше).
Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.
Вакцинация. Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Следует учитывать длительный 1/2T1/2 препарата Арава при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.
У больных РА не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Однако у некоторых ( у 5 из 30) пациентов с РА при одновременном приеме лефлуномида ( 10-20 мг/сут) и метотрексата ( 10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних - при продолжении приема обоих препаратов, а у других - после прекращения приема лефлуномида.
Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo >in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия.
После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), maxCmax А771726 в крови возросла примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Исследования in vitro >in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента СУР2С9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС, метаболизирующихся сYP2C9.
С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с фенитоином и толбутамидом, нельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровне метаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении ПВ при одновременном применении лефлуномида и варфарина.
В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон.
В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными ЛС (за исключением метотрексата - см выше).
Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.
Вакцинация. Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Следует учитывать длительный 1/2T1/2 препарата Арава при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.
Overdose
Симптомы. Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5 раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдались: диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени.
Лечение. В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в день в течение 24 снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% - через 24 ч и на 49-65% - через 48 Показано. Что введение активированного угля (порошок. Превращенный в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% - через 24 ч и на 48% - через 48.
Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.
Лечение. В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в день в течение 24 снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% - через 24 ч и на 49-65% - через 48 Показано. Что введение активированного угля (порошок. Превращенный в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% - через 24 ч и на 48% - через 48.
Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.
Special instructions
Арава может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения РА, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями.
Общие предостережения.
Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или требуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью», и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.
Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например метотрексат) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».
Реакции печени. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов, имеющих заболевания печени применение лефлуномида не рекомендуется.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.
До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в первые 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 нед, следует проверять активность АЛТ в крови.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ. При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН АЛТ снижение дозы с 20 до 10 мг/сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.
Если 2-3-кратное превышение ВГН АЛТ сохраняется, или имеется неподтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения уровня А771726 следует начать прием колестирамина или активированного угля по схеме «отмывания» ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.
Гематологические и иммунные реакции. У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем - каждые 6-8 нед. Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелый иммунодефицит (например СПИД);
- выраженное нарушение функции костного мозга;
- тяжелые инфекции.
Совместное применение с другими видами лечения.
В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохин и гидроксихлорохин), вводимыми в/м или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичность), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексат) не желательны.
Переход на другие виды лечения.
Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например метотрексат) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематоксичными препаратами (например метотрексат) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.
Кожные реакции.
В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием препарата Арава и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
Инфекции.
Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают больных более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать их только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».
Необходимо тщательно следить за больными с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.
Реакции дыхательных путей.
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы, как кашель и одышка могут служить причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего обследования при необходимости.
Периферическая нейропатия.
Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего препарат Арава, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью».
АД.
Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД, во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
Взаимодействия.
Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента сYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.
Рекомендации для мужчин.
Отсутствуют подтверждения повышенного риска фетотоксичного действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Экспериментальные исследования на животных по оценке специфического риска его не проводили. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью».
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения РА, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями.
Общие предостережения.
Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или требуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью», и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.
Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например метотрексат) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».
Реакции печени. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов, имеющих заболевания печени применение лефлуномида не рекомендуется.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.
До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в первые 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 нед, следует проверять активность АЛТ в крови.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ. При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН АЛТ снижение дозы с 20 до 10 мг/сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.
Если 2-3-кратное превышение ВГН АЛТ сохраняется, или имеется неподтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения уровня А771726 следует начать прием колестирамина или активированного угля по схеме «отмывания» ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.
Гематологические и иммунные реакции. У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем - каждые 6-8 нед. Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелый иммунодефицит (например СПИД);
- выраженное нарушение функции костного мозга;
- тяжелые инфекции.
Совместное применение с другими видами лечения.
В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохин и гидроксихлорохин), вводимыми в/м или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичность), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексат) не желательны.
Переход на другие виды лечения.
Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например метотрексат) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематоксичными препаратами (например метотрексат) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.
Кожные реакции.
В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием препарата Арава и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
Инфекции.
Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают больных более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать их только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».
Необходимо тщательно следить за больными с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.
Реакции дыхательных путей.
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы, как кашель и одышка могут служить причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего обследования при необходимости.
Периферическая нейропатия.
Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и диабет могут повысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего препарат Арава, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью».
АД.
Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД, во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
Взаимодействия.
Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента сYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.
Рекомендации для мужчин.
Отсутствуют подтверждения повышенного риска фетотоксичного действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Экспериментальные исследования на животных по оценке специфического риска его не проводили. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью».
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Leflunomide.
Гиперчувствительность, беременность.Противопоказания Leucogen.
Гиперчувствительность, лимфогранулематоз, злокачественные заболевания органов кроветворения.Side effects of the components
Побочные эффекты Leflunomide.
Побочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ?3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).Таблица 4.
Побочные действия лефлуномида.
| Системы организма | Частота побочных реакций, % | ||||||
| Все исследования | Плацебо-контролируемые исследования | Плацебо-неконтролируемые исследования | |||||
| MN301 и US301 | MN 302 | ||||||
| Лефлуномид, n=13391 | Лефлуномид, n=315 | Плацебо, n=210 | Сульфасалазин, n=133 | Метотрексат, n=182 | Лефлуномид, n=501 | Метотрексат, n=498 | |
| Организм в целом | |||||||
| Аллергические реакции | 2 | 5 | 2 | 0 | 6 | 1 | 2 |
| Астения | 3 | 6 | 4 | 5 | 6 | 3 | 3 |
| Гриппозный синдром | 2 | 4 | 2 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Инфекции | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Случайная травма | 5 | 7 | 5 | 3 | 11 | 6 | 7 |
| Боль | 2 | 4 | 2 | 2 | 5 | 1 | <1 |
| Боль в животе | 6 | 5 | 4 | 4 | 8 | 6 | 4 |
| Боль в спине | 5 | 6 | 3 | 4 | 9 | 8 | 7 |
| Сердечно-сосудистая | |||||||
| Гипертензия2 | 10 | 9 | 4 | 4 | 3 | 10 | 4 |
| Боль в груди | 2 | 4 | 2 | 2 | 4 | 1 | 2 |
| Желудочно-кишечная | |||||||
| Анорексия | 3 | 3 | 2 | 5 | 2 | 3 | 3 |
| Диарея | 17 | 27 | 12 | 10 | 20 | 22 | 10 |
| Диспепсия | 5 | 10 | 10 | 9 | 13 | 6 | 7 |
| Гастроэнтерит | 3 | 1 | 1 | 0 | 6 | 3 | 3 |
| Увеличение печени | 5 | 10 | 2 | 4 | 10 | 6 | 17 |
| Тошнота | 9 | 13 | 11 | 19 | 18 | 13 | 18 |
| Гастроинтестинальная/абдоминальная боль | 5 | 6 | 4 | 7 | 8 | 8 | 8 |
| Язвы во рту | 3 | 5 | 4 | 3 | 10 | 3 | 6 |
| Рвота | 3 | 5 | 4 | 4 | 3 | 3 | 3 |
| Метаболизм | |||||||
| Гипокалиемия | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | <1 |
| Снижение веса | 4 | 2 | 1 | 2 | 0 | 2 | 2 |
| Скелетно-мышечная | |||||||
| Артралгия | 1 | 4 | 3 | 0 | 9 | <1 | 1 |
| Судороги ног | 1 | 4 | 2 | 2 | 6 | 0 | 0 |
| Заболевания суставов | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 | 6 |
| Синовит | 2 | <1 | 1 | 0 | 2 | 4 | 2 |
| Тендосиновит | 3 | 2 | 0 | 1 | 2 | 5 | 1 |
| Нервная | |||||||
| Головокружение | 4 | 5 | 3 | 6 | 5 | 7 | 6 |
| Головная боль | 7 | 13 | 11 | 12 | 21 | 10 | 8 |
| Парестезия | 2 | 3 | 1 | 1 | 2 | 4 | 3 |
| Респираторная | |||||||
| Бронхит | 7 | 5 | 2 | 4 | 7 | 8 | 7 |
| Усиление кашля | 3 | 4 | 5 | 3 | 6 | 5 | 7 |
| Респираторные инфекции | 15 | 21 | 21 | 20 | 32 | 27 | 25 |
| Фарингит | 3 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 3 |
| Пневмония | 2 | 3 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 |
| Ринит | 2 | 5 | 2 | 4 | 3 | 2 | 2 |
| Синусит | 2 | 5 | 5 | 0 | 10 | 1 | 1 |
| Кожа и придатки (кожи) | |||||||
| Облысение | 10 | 9 | 1 | 6 | 6 | 17 | 10 |
| Экзема | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 2 |
| Зуд | 4 | 5 | 2 | 3 | 2 | 6 | 2 |
| Сыпь | 10 | 12 | 7 | 11 | 9 | 11 | 10 |
| Сухость кожи | 2 | 3 | 2 | 2 | 0 | 3 | 1 |
| Урогенитальная | |||||||
| Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 5 | 7 | 4 | 2 | 5 | 6 |
Все пациенты группы US301 принимали фолиевую кислоту; в группе MN301 фолиевую кислоту не принимали; только 10% пациентов группы MN302 принимали фолиевую кислоту.
1 - включая все контролируемые и не контролируемые испытания с лефлуномидом.
2 - гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп.
В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до <3% .
Организм в целом. Абсцесс. киста. лихорадка. грыжа. недомогание. боль. боль в шее. тазовая боль.
Сердечно-сосудистая система. Стенокардия. мигрень. сердцебиение. тахикардия. варикоз вен. васкулит. вазодилатация.
Желудочно-кишечная система. Желчнокаменная болезнь. колит. запор. эзофагит. метеоризм. гастрит. гингивит. мелена. кандидоз слизистой оболочки полости рта. фарингит. увеличение слюнных желез. стоматит (или афтозный стоматит). заболевания зубов.
Эндокринная система. Сахарный диабет, гипертиреоз.
Кроветворная и лимфатическая системы. Анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.
Метаболизм. Повышение активности креатининфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.
Скелетно-мышечная система. Артроз. некроз кости. костная боль. бурсит. мышечные судороги. миалгия. разрыв сухожилия.
Нервная система. Тревога. депрессия. сухость во рту. инсомния. невралгия. неврит. нарушение сна. повышенная потливость. головокружение.
Респираторная система. Астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.
Кожа и придатки кожи. Угри. контактный дерматит. грибковый дерматит. изменение окраски волос и цвета кожи. гематома. простой герпес. опоясывающий герпес. папулезная сыпь. заболевания ногтей. кожные заболевания. кожные узелки. подкожные узелки. язвы кожи.
Органы чувств. Нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.
Мочеполовая система. Альбуминурия. цистит. дизурия. гематурия. менструальные расстройства. заболевания предстательной железы. учащение мочеиспускания. вагинальный кандидоз.
Еще более редкие побочные реакции. наблюдавшиеся в клинических испытаниях. включали следующие: 1 случай анафилактической реакции. произошедший в период исследований в Фазе II во время повторного начала испытания препарата после прерывания лечения из-за появления сыпи. крапивница. эозинофилия. транзиторная тромбоцитопения (редко). лейкопения <2000 клеток/мм3 (редко). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались отдельные случаи панцитопении, синдрома Стивенса - Джонсона, токсического эпидермального некролиза и многоформной эритемы.