Тофацитиниб

 Подобно всем лекарственным препаратам препарат Тофацитиниб может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
 Немедленно обратитесь к врачу, поскольку Вам может потребоваться экстренная медицинская помощь, если у Вас возникнут какие-либо из нижеперечисленных нежелательных реакций:
 - Повышение температуры тела, озноб, потливость, усталость, длительный кашель, одышка, появление мокроты или изменение количества или цвета мокроты, боль в мышцах, теплая на ощупь кожа или покраснение или болезненность кожи, или появление волдырей на теле, потеря веса, трудности или боль при глотании, диарея или боль в желудке, болезненное или учащенное мочеиспускание могут быть признаками серьезных инфекций (включая сепсис, оппортунистические инфекции, туберкулез). Туберкулез возникает нечасто и может развиться не более чем у 1 человека из 100. Сепсис и оппортунистические инфекции (такие как инвазивные грибковые инфекции (атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium), бактериальные инфекции (криптококковый менингит, воспаление легких (пневмония), вызванное Pneumocystis jiroveci, пневмококковая пневмония, бактериальная пневмония, наличие стафилококков в крови (стафилококковая бактериемия)) и вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция)) возникают редко и могут развиться не более чем у 1 человека из 1000.
 - Повышение температуры тела, боль в желудке или животе, кровь в стуле, изменения частоты и характера стула неизвестной этиологии могут быть признаками перфорации желудочно-кишечного тракта. Частота развития этой нежелательной реакции неизвестна.
 - Затрудненное дыхание или глотание, головокружение, отек лица, губ, языка и/или горла, сильный зуд кожи, появление сыпи или волдырей могут быть признаками аллергической реакции (гиперчувствительности). Эта нежелательная реакция возникает нечасто и может развиться не более чем у 1 человека из 100.
 - Внезапная одышка или затрудненное дыхание, боль в груди или боль в верхней части спины, отек ноги или руки, боль в ноге или болезненность при надавливании, покраснение или изменение цвета ноги или руки могут быть признаками венозной тромбоэмболии. Эта нежелательная реакция возникает нечасто и может развиться не более чем у 1 человека из 100.
 Вам следует сообщить лечащему врачу, если у Вас возникнут какие-либо из нижеперечисленных нежелательных реакций.
 Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
 - воспаление легких (пневмония);
 - опоясывающий герпес;
 - воспаление бронхов (бронхит);
 - грипп;
 - воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух (синусит);
 - инфекции мочевыводящих путей;
 - воспалительное заболевание носоглотки (назофарингит);
 - воспаление слизистой оболочки глотки (фарингит);
 - снижение уровня гемоглобина (анемия);
 - повышенный уровень липидов в крови (гиперлипидемия);
 - головная боль;
 - повышение артериального давления;
 - кашель;
 - боль в животе, рвота, диарея, тошнота;
 - воспаление слизистой оболочки желудка (гастрит);
 - нарушение пищеварения (диспепсия);
 - кожная сыпь;
 - боль в суставах (артралгия);
 - повышение температуры тела (лихорадка);
 - утомляемость;
 - периферические отеки;
 - повышение содержания фермента печени (гамма-глутамилтрансферазы) в крови;
 - повышение содержания мышечного фермента (креатинфосфокиназы) в крови;
 - повышение содержания холестерина в крови;
 - повышение массы тела.
 Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
 - воспалительное заболевание кишечника (дивертикулит);
 - инфекционное воспаление почечной лоханки (пиелонефрит);
 - воспаление подкожной жировой клетчатки;
 - вирусная инфекция;
 - простой герпес;
 - воспалительное заболевание желудка и кишечника, вызванное вирусом (вирусный гастроэнтерит);
 - рак кожи, не связанный с меланомой;
 - снижение количества лейкоцитов (лейкопения), нейтрофилов (нейтропения) и лимфоцитов (лимфопения);
 - нарушение липидного обмена в организме (дислипидемия);
 - обезвоживание (дегидратация);
 - нарушение сна (бессонница);
 - ощущения покалывания, жжения, «ползания мурашек» (парестезия);
 - затрудненное дыхание (одышка);
 - застойные явления в придаточных пазухах носа;
 - заболевание печени, при котором в клетках печени накапливается жир (жировой гепатоз);
 - кожный зуд, покраснение кожи (эритема);
 - боль в мышцах и костях;
 - воспаление сухожилий (тендинит);
 - отек суставов;
 - мышечное напряжение;
 - повышение активности ферментов печени;
 - повышение активности трансаминаз;
 - повышение показателя функции почек (креатинина) в крови;
 - нарушение функциональных проб печени;
 - повышение содержания липидов (липопротеидов низкой плотности) в крови;
 - растяжение связок, растяжение мышц.
 Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):
 - туберкулез с поражением головного и спинного мозга (туберкулез центральной нервной системы);
 - воспаление тканей головного мозга (энцефалит);
 - инфекция подкожных мягких тканей, которая может распространяться на глубокие фасции (некротизирующий фасциит);
 - диссеминированный туберкулез;
 - воспалительный процесс, возникающий в результате попадания в кровь патогенных бактерий из органов мочеполовой системы (уросепсис);
 - наличие бактерий в крови (бактериемия);
 - воспалительное заболевание суставов, обусловленное попаданием инфекции в полость сустава (бактериальный артрит).
 Сообщение о нежелательных реакциях.
 Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через национальную систему сообщений государств - членов Евразийского экономического союза.
 Российская Федерация.
 Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).
 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.
 Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30.
 Факс: +7 (495) 698-15-73.
 Эл. почта: info@roszdravnadzor.gov.ru.
 Https://roszdravnadzor.gov.ru/.
 Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности данного препарата.

Побочные эффекты Tofacitinib.

 Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом, были серьезные инфекции.
 Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов. получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей. головную боль. назофарингит и диарею.
 Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
 Частота нежелательных реакций. перечисленных ниже. представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%. часто - ≥1 и <10%. нечасто - ≥0,1 и <1%. редко - ≥0,01 и <0,1%. очень редко - <0,01%. нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных.
 В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
 Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит. часто - пневмония. опоясывающий герпес. бронхит. грипп. синусит. инфекции мочевого тракта. фарингит. нечасто - сепсис. бактериальная пневмония. пневмококковая пневмония. пиелонефрит. воспаление подкожной жировой клетчатки. вирусный гастроэнтерит. вирусная инфекция. простой герпес. редко - туберкулез ЦНС. энцефалит. некротизирующий фасциит. криптококковый менингит. диссеминированный туберкулез. уросепсис. пневмония. вызванная Pneumocystis jiroveci. стафилококковая бактериемия. туберкулез. бактериальный артрит. атипичная инфекция. вызванная микобактериями. инфекция. вызванная комплексом Mycobacterium avium. ЦМВ-инфекция. бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
 Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
 Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе. рвота. гастрит. диарея. тошнота. диспепсия.
 Со стороны обмена веществ. Часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
 Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - парестезия.
 Психические расстройства. Часто - бессонница.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения, лимфопения.
 Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
 Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
 Со стороны дыхательной системы. Часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
 Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей; нечасто. Жировой гепатоз.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
 Нарушения. выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: часто - повышение активности ферментов печени. КФК. повышение концентрации ЛПНП. холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными). повышение массы тела. нечасто - повышение активности трансаминаз. повышение концентрации креатинина в плазме крови. повышение концентрации ГГТ. нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.
 Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
 Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - растяжение связок; нечасто - растяжение мышц.
 RxList.com.
 Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов у большей популяции пациентов в клинической практике.
 Суммированы данные 7 протоколов двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых клинических испытаний: двух, выполненных во второй фазе клинических исследований, и пяти - в третьей. В этих испытаниях пациенты были рандомизированы по группам: две группы получали тофацитиниб в виде монотерапии в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (292 и 306 пациентов соответственно). две группы - тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день в комбинации с БПВП (включая метотрексат) (1044 и 1043 пациента соответственно) и одна группа - плацебо (809 пациентов).
 Наиболее частыми побочными реакциями были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»).
 В результате серьезных побочных реакций любого профиля в период первых 3 мес применения в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечение прекратили 4% пациентов. принимавших тофацитиниб. и 3% - принимавших плацебо.
 Инфекции в целом. В семи контролируемых испытаниях на протяжении первых 3 мес применения общая частота инфекций составила 20 и 22% для групп пациентов, получавших 5 или 10 мг тофацитиниба в день соответственно, и 18% для группы плацебо. Чаще всего при приеме тофацитиниба наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, назофарингиты и инфекции мочевых путей (4; 3 и 2% соответственно).
 Тяжелые инфекции. В семи испытаниях в течение первых 3 мес применения зарегистрирована тяжелая инфекция у одного пациента из группы плацебо (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 11 пациентов. получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (летальность 1,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и группой плацебо составила 1,1 (-0,4; 2,5) случая на 100 пациенто-лет.
 У пациентов. наблюдавшихся в течение 12 мес. тяжелые инфекции отмечались у 34 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день. и у 33 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших по 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила -0,1 (-1,3; 1,2) случая на 100 пациенто-лет.
 Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Меры предосторожности»).
 Туберкулез. В проведенных семи контролируемых испытаниях в течение первых 3 мес применения не было отмечено случаев туберкулеза у пациентов, принимавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. У пациентов. принимавших тофацитиниб 12 мес. в группе получавших 5 мг 2 раза в день случаев туберкулеза не отмечено. а у пациентов. получавших 10 мг 2 раза в день. отмечено 6 случаев (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) развития туберкулеза. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,5 (0,1; 0,9) случая на 100 пациенто-лет.
 Зарегистрированы также случаи развития диссеминированного туберкулеза. Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «туберкулез» составила 10 мес (колебание от 152 до 960 дней) ( см «Меры предосторожности»).
 Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез). Оппортунистические инфекции не отмечены у пациентов, получавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении первых 3 мес испытаний. У пациентов. принимавших тофацитиниб в течение 12 мес. оппортунистические инфекции зарегистрированы у 4 пациентов. получавших по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 4 пациентов. получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0 (-0,5; 0,5) случаев на 100 пациенто-лет.
 Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «оппортунистическая инфекция» составила 8 мес (колебание от 41 до 698 дней).
 Влияние на развитие злокачественных заболеваний. Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи. не связаного с меланомой) в проведенных контролируемых исследованиях не отмечались в период первых 3 мес у пациентов. получавших плацебо. и зарегистрированы у 2 пациентов (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). получавших тофацитиниб как в дозе 5 мг 2 раза в день. так и в дозе 10 мг 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов, получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день, и группой плацебо составила 0,3 (-0,1; 0,7) случая на 100 пациенто-лет.
 В период наблюдения в 12 мес злокачественные заболевания (за исключением рака кожи. не связаного с меланомой) зарегистрированы у 5 пациентов. принимавших тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,4 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). и у 7 пациентов. получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,6 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,2 (-0,4; 0,7) случая на 100 пациенто-лет. Одним из случаев проявления злокачественности было развитие лимфомы, возникшей при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день в период первых 12 мес.
 Наиболее частые проявления злокачественности. наблюдавшиеся в тч при длительном применении. включали рак легких и молочной железы. желудка. колоректальной области и почечноклеточный рак. рак предстательной железы. лимфому и злокачественную меланому ( см «Меры предосторожности»).
 Отклонения лабораторных показателей.
 Лимфопения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов <500 клеток/мм³ наблюдались в совокупности у 0,04% пациентов. получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Эти случаи ассоциировались с увеличением частоты случаев леченных и тяжелых инфекций ( см «Меры предосторожности»).
 Нейтропения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000 клеток/мм³ наблюдались у 0,07% пациентов. получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Не отмечалось подтвержденных случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мм³ в любой из групп, получавших лечение. Не существует точной взаимосвязи между нейтропенией и частотой возникновения тяжелых инфекций. В популяции длительной оценки безопасности характер и частота подтвержденных случаев уменьшения абсолютного числа нейтрофилов согласовывались с данными. получеными в ходе контролируемых клинических исследований ( см «Меры предосторожности»).
 Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, леченных тофацитинибом, наблюдались случаи подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов выше чем в 3 раза по сравнению с ВГН (>3 х ВГН). У таких пациентов модификация схемы лечения. такая как снижение дозы совместно применяющегося БПВП. перерыв в применении тофацитиниба или уменьшение его дозы. приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов.
 В контролируемых исследованиях с применением монотерапии тофацитинибом в первые 3 мес не отмечалось различий в частоте случаев повышения АЛТ или АСТ между группами плацебо и получавших 5 или 10 мг 2 раза в день. В исследованиях с комбинированным применением БПВП в первые 3 мес уровень АЛТ выше >3 х ВГН наблюдался у 1. 1,3 и 1,2% пациентов. получавших плацебо. 5 или 10 мг тофацитиниба соответственно. а повышение уровня АСТ выше >3 х ВГН - у 0,6. 0,5 и 0,4% пациентов тех же групп.
 Один случай индуцированного тофацитинибом повреждения печени наблюдался у пациента, получавшего 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении приблизительно 2,5 мес. У этого пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ выше, чем 3 х ВГН и уровня билирубина выше чем 2 х ВГН, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.
 Повышение уровня липидов. В контролируемых клинических исследованиях дозозависимое повышение уровня липидов (общий холестерин. холестерин ЛПНП. холестерин ЛПВП. триглицериды) наблюдалось в первый месяц лечения и оставалось стабильным после этого. Изменения в содержании липидов в первые 3 мес лечения в данных исследованиях суммированы ниже:
 - средний уровень холестерина ЛПНП увеличивался на 15 и 19% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
 - средний уровень холестерина ЛПВП увеличивался на 10 и 12% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
 - среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП существенно не изменялось у пациентов, леченных тофацитинибом.
 Уровнень холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижался до уровня, наблюдавшегося перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.
 В популяции длительной оценки безопасности повышение уровня липидов оставалось на уровне, наблюдаемом в ходе контролируемых клинических исследований.
 Повышение уровня сывороточного креатинина. В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось дозозависимое повышение уровня сывороточного креатинина при применении тофацитиниба. В период 12-месячного наблюдения среднее повышение уровня сывороточного креатинина составило <0,1 мг/дл. в то время как при длительном применении тофацитиниба до 2% пациентов прекратили лечение по причине увеличения уровня креатинина более чем на 50% от исходного показателя. Клиническая значимость такого явления неизвестна.
 Другие побочные реакции.
 Побочные реакции. возникавшие у ≥2% пациентов. принимавших 5 мг (n=1336) или 10 мг (n=1349) тофацитиниба 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с БПВП в первые 3 мес терапии и случавшиеся с частотой выше 1%. чем в группе плацебо (n=809). включали (данные в процентах. первая цифра - пациенты. принимавшие 5 мг тофацитиниба 2 раза в день. вторая - 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и третья - плацебо): диарея - 4%. 2,9% и 2,3%. назофарингиты - 3,8%. 2,8% и 2,8%. инфекция верхних дыхательных путей - 4,5%. 3,8% и 3,3%. головная боль - 4,3%. 3,4% и 2,1%. гипертензия - 1,6%. 2,3% и 1,1%.
 Другие побочные реакции, возникавшие в ходе длительных контролируемых и открытых испытаний приведены ниже.
 Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
 Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дегидратация.
 Психические нарушения: бессонница.
 Со стороны нервной системы: парестезия.
 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель, заложенность придаточных пазух носа.
 Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.
 Со стороны гепатобилиарной системы: гепатостеатоз.
 Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эритема, зуд.
 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: скелетно-мышечные боли, артралгия, тендинит, опухание суставов.
 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи, не относящийся к меланоме.
 Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, периферический отек.