|
|
Действующие вещества
ATX код
A04AD12 Апрепитант.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Fosaprepitant.
Гиперчувствительность к фосапрепитанту или апрепитанту. одновременное применение с пимозидом. терфенадином. астемизолом и цизапридом. тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). беременность. возраст до 18 лет.RxList.com (обновление 2021 г.
Фосапрепитант противопоказан пациентам:
- с гиперчувствительностью. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, приливы крови к лицу, эритему и одышку ( см «Побочные действия»);
- при приеме пимозида. Ингибирование сYP3A4 апрепитантом. активным метаболитом фосапрепитанта. может приводить к повышенным концентрациям в плазме пимозида. который является субстратом сYP3A4. потенциально вызывая серьезные или жизнеугрожающие реакции. такие как удлинение интервала QT - известная побочная реакция пимозида ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Fosaprepitant при кормлении грудью.
Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению фосапрепитанта у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Фосапрепитант следует использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие ЛС выделяются с грудным молоком, и в связи с риском побочных эффектов у грудного ребенка вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения ЛС следует решать с учетом необходимости фосапрепитанта для матери.
RxList.com (2015 г.
Категория действия на плод по FDA - в.
Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).
Апрепитант - активный метаболит фосапрепитанта - экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у женщин. При необходимости применения фосапрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Недостаточно данных об использовании фосапрепитанта для инъекций у беременных женщин, чтобы определить риск, связанный с его применением. В исследованиях репродукции на животных у крыс и кроликов, подвергшихся воздействию в течение периода органогенеза при системной экспозиции (AUC), примерно эквивалентной экспозиции при рекомендуемой дозе для человека 150 мг ( см Данные), не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные.
Данные у животных. В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов апрепитант вводили в период органогенеза в пероральных дозах до 1000 мг/кг 2 раза в сутки (крысы) и до максимально переносимой дозы 25 мг/кг/сут (кролики). Эмбриофетальной летальности или пороков развития ни у одного вида при любом уровне дозы не наблюдалось. Экспозиции (AUC) у беременных крыс при дозе 1000 мг/кг 2 раза в сутки и у беременных крольчих при дозе 125 мг/кг/сут были примерно эквивалентны экспозиции при рекомендуемой дозе для человека 150 мг. Апрепитант проникает через плаценту у крыс и кроликов.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Исследования при лактации для оценки присутствия апрепитанта в молоке женщин, влиянии на грудного ребенка или выработку молока не проводили. Апрепитант присутствует в молоке крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в применении фосапрепитанта для инъекций и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами фосапрепитанта для инъекций на состояние грудного ребенка или матери.
Репродуктивный потенциал.
Контрацепция. При введении фосапрепитанта для инъекций эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Следует рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом, применяющим гормональные контрацептивы, использовать эффективные альтернативные или резервные негормональные средства контрацепции (например, презервативы и спермициды) во время лечения фосапрепитантом для инъекций и в течение 1 мес после последней дозы ( см «Взаимодействие»).
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Fosaprepitant.
Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при назначении фосапрепитанта возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.Апрепитант для приема внутрь.
Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями. связанными с высокоэметогенной химиотерапией. у пациентов. получавших апрепитант в трехдневном режиме и наблюдаемыми с большей частотой. нежели при стандартной терапии. были икота (4,6%). повышение активности AЛT (2,8%). диспепсия (2,6%). запор (2,4%). головная боль (2%) и снижение аппетита (2%). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением. связанным с умеренноэметогенной химиотерапией. у пациентов. получавших апрепитант. и отмечаемым с большей частотой. нежели при стандартной терапии. была утомляемость (1,4%).
При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов. получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме. наблюдались следующие. связанные с приемом апрепитанта. нежелательные явления. причем с большей частотой. чем при стандартной терапии: часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.
Нарушения психики. Нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.
Со стороны органа зрения. Редко - конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редко - шум в ушах.
Со стороны сердца: нечасто - учащенное сердцебиение; редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.
Со стороны сосудов. Приступообразные ощущения жара (приливы).
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - икота. редко - боль в горле. чиханье. кашель. синдром постназального затекания. раздражение глотки.
Со стороны ЖКТ. Часто - диспепсия. нечасто - отрыжка. тошнота. гастроэзофагеальный рефлюкс. рвота. боль в животе. сухость во рту. метеоризм. редко - твердый стул. перфоративная язва двенадцатиперстной кишки. нейтропенический колит. стоматит. вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - сыпь. акне. редко - фотосенсибилизация. повышенная потливость. себорея. повышение жирности кожи. зудящая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.
Общие расстройства и нарушение в месте введения. Часто - утомляемость. нечасто - слабость. дискомфорт. редко - отеки. ощущение дискомфорта в области грудной клетки. нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности AЛТ. нечасто - повышение активности ACT. ЩФ. редко - увеличение диуреза. наличие эритроцитов в моче. гипонатриемия. уменьшение массы тела. глюкозурия. уменьшение числа нейтрофилов.
Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.
В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона.
Фосапрепитант для в/в введения.
В ходе контролируемого клинического исследования у пациентов. получавших высокоэметогенную химиотерапию. профили безопасности фосапрепитанта. назначаемого в 1-й день. были сопоставимы с таковыми. полученными в ходе исследований применения апрепитанта перорально в трехдневном режиме.
Далее представлены дополнительные. клинически значимые. связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг побочные явления. и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта внутрь (трехдневный режим).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Нечасто - эритема, зуд, боль в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение АД.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - эритема.
Со стороны сосудов. Нечасто - тромбофлебиты (преимущественно тромбофлебиты в месте введения).
Другие исследования.
Одноразовый прием 40 мг апрепитанта был изучен для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие побочные реакции. количество которых было больше. чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ. боль в верхней части живота. атипичный шум в кишечнике. дизартрия. диспноэ. гипестезия. бессонница. миоз. тошнота. нарушения чувствительности. дискомфорт в области кишечника. снижение остроты зрения. свистящее дыхание (хрип).
Были получены сообщения о 2 серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты - 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.
Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.
Данные пострегистрационных исследований.
В пострегистрационный период были получены сообщения о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с применением ЛС.
Со стороны кожи и кожных придатков. Зуд, сыпь, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. Были получены сообщения об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота возникновения неблагоприятных реакций. наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС. не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.
Ввиду того, что фосапрепитант при в/в введении быстро метаболизируется до апрепитанта, при назначении фосапрепитанта возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.
Безопасность фосапрепитанта оценивалась примерно у 1100 пациентов, а безопасность апрепитанта - примерно у 6500 пациентов.
Апрепитант для приема внутрь.
Высокоэметогенная химиотерапия.
В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов. получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию. 544 пациента принимали апрепитант в цикле 1 химиотерапии. и 413 из этих пациентов продолжали многократный курс химиотерапии до 6 циклов. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном.
В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 17% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 13% пациентов, получавших стандартную терапию. Прием апрепитанта был прекращен в связи с развитием побочных реакций в 0,6% случаев (при стандартной терапии - 0,4%).
Далее представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших апрепитант (n=544), с частотой ≥1% и превышающие по частоте таковые у пациентов при стандартной терапии (n= 550).
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме апрепитанта, в скобках - аналогичные данные у пациентов, получавших стандартную терапию.
Со стороны респираторной системы: икота 4,6% (2,9%).
Организм в целом: слабость/утомляемость 2,9% (1,6%).
Лабораторные показатели: повышение АЛТ 2,8% (1,5%), повышение АСТ 1,1% (0,9%).
Со стороны ЖКТ: запор 2,2% (2%), диспепсия 1,5% (0,7%), диарея 1,1% (0,9%).
Со стороны нервной системы: головная боль 2,2% (1,8%).
Со стороны обмена веществ: анорексия 2% (0,5%).
В дополнительном актив-контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов. получавших апрепитант при высокоэметогенной химиотерапии. профиль нежелательных эффектов был в целом похож на тот. что наблюдался в других исследованиях при высокоэметогенной химиотерапии с апрепитантом.
Умеренноэметогенная химиотерапия.
В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов. получавших умеренноэметогенную противоопухолевую терапию. 868 пациентов принимали апрепитант в цикле 1 химиотерапии. и 686 из этих пациентов продолжали курс химиотерапии до 4 циклов. В обоих исследованиях апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном.
В объединенном анализе данных цикла 1 этих двух исследований побочные эффекты были отмечены примерно у 14% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 15% пациентов, находившихся на стандартной терапии. Прием апрепитанта был прекращен в связи с развитием побочных реакций в 0,7% случаев (при стандартной терапии - 0,2%).
Далее представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших апрепитант (n=868), с частотой ≥1% и превышающие по частоте таковые у пациентов при стандартной терапии (n= 846).
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме апрепитанта, в скобках - аналогичные данные у пациентов, получающих стандартную терапию.
Со стороны ЖКТ: отрыжка 1% (0,1%).
Организм в целом: утомляемость 1,4% (0,9%).
Менее распространенные побочные реакции.
Побочные реакции, наблюдавшиеся при проведении высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант, с частотой <1% и большей, чем при стандартной терапии.
Инфекции и инвазии: кандидоз, стафилококковая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, полидипсия.
Нарушения психики: дезориентация, эйфория, тревога.
Со стороны нервной системы: головокружение, аномальные сновидения, когнитивные расстройства, заторможенность, сонливость.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: шум в ушах.
Со стороны ССС: брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения, учащенное сердцебиение.
Сосудистые нарушения: приступообразные ощущения жара, прилив крови к лицу.
Со стороны респираторной системы. органов грудной клетки и средостения: фарингит. чиханье. кашель. синдром постназального затекания. раздражение глотки.
Со стороны ЖКТ: тошнота. кислотный рефлюкс. извращение вкуса. дискомфорт в эпигастрии. запор. ГЭРБ. перфоративная язва двенадцатиперстной кишки. рвота. боль в животе. сухость во рту. вздутие живота. твердый стул. нейтропенический колит. метеоризм. стоматит.
Со стороны кожных покровов: сыпь. акне. фотосенсибилизация. повышенная потливость. повышение жирности кожи. зуд. поражение кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость.
Со стороны мочеполовой системы: полиурия, дизурия, поллакиурия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: отек. ощущение дискомфорта в области грудной клетки. недомогание. жажда. озноб. нарушение походки.
Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ. гипергликемия. микроскопическая гематурия. гипонатриемия. уменьшение массы тела. снижение числа нейтрофилов.
В другом исследовании при индуцированных химиотерапией тошноте и рвоте было сообщено о развитии синдрома Стивенса-Джонсона как серьезного неблагоприятного эффекта у пациента. принимающего апрепитант при химиотерапии рака.
Профили неблагоприятных эффектов при многократных курсах химиотерапии в испытаниях у пациентов, получавших высоко- или умеренноэметогенную терапию до 6 циклов, были похожи на что наблюдались в цикле 1.
Фосапрепитант для в/в введения.
В ходе актив-контролируемого клинического исследования у пациентов. получавших высокоэметогенную химиотерапию. безопасность была оценена у 1143 пациентов. получавших фосапрепитант для инъекций в 1-й день. в сравнении с 1169 пациентами. получавшими апрепитант перорально в течение 3 дней. Профиль безопасности фосапрепитанта, назначаемого в 1-й день, был сопоставим с таковым, полученным в ходе исследований применения апрепитанта перорально в трехдневном режиме.
Далее представлены дополнительные. связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг. побочные явления. с частотой >0,1% и не отмечавшиеся в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально (трехдневный режим).
Реакции в месте введения: эритема, зуд, уплотнение, боль в месте введения.
Со стороны ССС: повышение АД.
Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема.
Со стороны сосудов: тромбофлебит (преимущественно в месте введения).
Другие исследования постоперационной тошноты и рвоты.
В контролируемых клинических исследованиях у больных, получавших сбалансированную общую анестезию, 564 пациента получали 40 мг апрепитанта перорально, и 538 пациентам вводили 4 мг ондансетрона в/в.
Побочные реакции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших 40 мг апрепитанта, по сравнению с примерно 6% пациентов, получавших 4 мг ондансетрона в/в.
У пациентов, получавших апрепитант, увеличение АЛТ (1,1%) было отмечено с большей частотой, чем при введении ондансетрона (1%). Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших апрепитант, с частотой <1% и большей, чем при введении ондансетрона.
Со стороны нервной системы: инсомния, дизартрия, гипестезия, сенсорные нарушения.
Со стороны органа зрения: миоз, снижение остроты зрения.
Со стороны ССС: брадикардия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: затрудненное дыхание, одышка.
Со стороны ЖКТ: боль в верхней части живота, аномальные кишечные звуки, сухость во рту, тошнота, дискомфорт в желудке.
Кроме того. в клинических исследованиях послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов. получавших наивысшую дозу апрепитанта. было отмечено 2 случая серьезных побочных эффектов: в одном случае - запор. во втором - частичная кишечная непроходимость.
Другие исследования.
У пациентов. получавших апрепитант в исследовании. не связанном с тошнотой и рвотой. индуцированными химиотерапией или послеоперационной тошнотой и рвотой. были отмечены такие серьезные побочные эффекты. как ангиоэдема и крапивница.
Постмаркетинговые исследования.
В пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, наблюдавшихся при применении фосапрепитанта и апрепитанта. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с применением ЛС.
Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: были зафиксированы случаи ифосфамидиндуцированной нейротоксичности после сочетанного применения апрепитанта и ифосфамида.
RxList.com (обновление 2021 г.
Опыт клинических испытаний.
Общая безопасность фосапрепитанта для инъекций была оценена примерно у 1600 человек.
Побочные реакции при предотвращении тошноты и рвоты, ассоциированных с умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапией.
В актив-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов. получавших умеренноэметогенную противоопухолевую химиотерапию. безопасность была оценена у 504 пациентов. получавших однократную дозу фосапрепитанта для инъекций в сочетании с ондансетроном и дексаметазоном (режим фосапрепитанта). в сравнении с 497 пациентами. получавшими только ондансетрон и дексаметазон (стандартная терапия). Наиболее частые побочные реакции перечислены в таблице 1.
Таблица 1.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получающих умеренноэметогенную противоопухолевую химиотерапию1.
| Побочная реакция | Фосапрепитант для инъекций, ондансетрон и дексаметазон2 (n=504) | Ондансетрон и дексаметазон3 (n=497) |
| Утомляемость | 15% | 13% |
| Диарея | 13% | 11% |
| Нейтропения | 8% | 7% |
| Астения | 4% | 3% |
| Анемия | 3% | 2% |
| Периферическая нейропатия | 3% | 2% |
| Лейкопения | 2% | 1% |
| Диспепсия | 2% | 1% |
| Инфекция мочевыводящего тракта | 2% | 1% |
| Боль в конечности | 2% | 1% |
1 Сообщалось у ≥2% пациентов, получавших режим фосапрепитанта, и чаще, чем при стандартной терапии.
2 Режим фосапрепитанта.
3 Стандартная терапия.
О реакциях в месте инфузии сообщалось у 2,2% пациентов, получавших режим фосапрепитанта, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших стандартную терапию. Реакции в месте инфузии включали боль в месте инфузии (1,2%. 0,4%). раздражение в месте инъекции (0,2%. 0%). боль в месте прокола сосуда (0,2%. 0%) и тромбофлебит в месте инфузии ( 0,6%. 0%). о которых сообщалось при режиме фосапрепитанта. по сравнению со стандартной терапией соответственно.
Побочные реакции при предотвращении тошноты и рвоты, ассоциированных с высокоэметогенной противоопухолевой терапией.
В актив-контролируемом клиническом исследовании у пациентов. получающих высокоэметогенную противоопухолевую химиотерапию. безопасность была оценена у 1143 пациентов. получавших однократную дозу фосапрепитанта для инъекций. по сравнению с 1169 пациентами. получавшими 3-дневный режим перорально (апрепитант). Профиль безопасности в целом был сопоставим с профилем безопасности. полученным в ходе исследований применения фосапрепитанта при умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапии и предшествующих исследований применения апрепитанта при высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии. Однако реакции в месте инфузии чаще возникали у пациентов в группе фосапрепитанта (3%) по сравнению с таковыми в группе апрепитанта (0,5%). Следующие дополнительные реакции в месте инфузии наблюдались в исследовании при высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии и не были описаны в исследовании при умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапии. описанном выше: эритема в месте инфузии (0,5%. 0,1%). зуд в месте инфузии (0,3%. 0%) и уплотнение в месте инфузии (0,2%. 0,1%). о которых сообщалось в группе фосапрепитанта по сравнению с группой апрепитанта. соответственно.
Поскольку фосапрепитант превращается в апрепитант, можно ожидать, что побочные реакции, связанные с апрепитантом, также будут возникать при применении фосапрепитанта для инъекций.